注射用阿替普酶使用说明书(德国进口).doc

注射用阿替普酶使用说明书(德国进口)中文名：注射用阿替普酶商品名：爱通立曾用名：艾通立英文名：Actilyse化学名称：Plasminogen activator (human tissue-type protein moiety)分 子 式: CHNOPS分 子 量: C2569H3894N746O781S40活性成份: 阿替普酶 Alteplase （重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂 (rt-PA)）性状:本品为白色至类白色冻干粉末，无嗅。除活性成分外，还含有以下辅料 ：精氨酸、磷酸、吐温80及注射用水。20毫克包装盒内有一个含20毫克活性成分（干粉总重933毫克）的小瓶及一个内装20毫升注射用水的注射用小瓶。50毫克包装盒内有一个含50毫克活性成分（干粉总重2333毫克）的小瓶及一个内装50毫升注射用水的注射用小瓶。作用机理: 本药的活性成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活跃状态，一旦与其纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。心肌梗死的研究 ：在一项入选了40000多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治疗组给予100毫克本品90分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30天死亡率为6.3% ；对照组予以150万单位链激酶60分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其30天死亡率为7.3%。同时本品治疗的患者溶栓后60分钟和90分钟的血管再通率高于链激酶治疗的患者。在180分钟及以后时间的血管再通率2组没有差异。本品治疗的患者比未经溶栓治疗的患者30天死亡率低。与未经溶栓疗法的患者相比，本品治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。一项安慰剂对照试验（LATE）表明，发病后6-12小时内给予治疗，经本品100 mg 3小时治疗的患者30天死亡率比对照组低。对于某些出现明显心肌梗死症状的病例，发病后24小时内的溶栓治疗也有益处。肺栓塞的研究 ：急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并降低肺动脉压。无死亡率的资料。急性缺血性脑卒中的研究 ：在2项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）的患者比例明显增高。在2个欧洲试验和另外1个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后3个试验中，大部分患者未能在脑卒中发作的3小时内接受治疗。随后的分析表明在脑卒中发作3小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。尽管严重的和致命性的颅内出血的风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为14.9%（95%可信区间为8.1-21.7%）。此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。然而总体来说，如果在卒中症状发作的3小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发作3小时内就给予本品治疗的患者相比，在症状发作3小时后（3-6小时）才接受本品治疗的患者疗效差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来0-3小时内可接受的值以外。由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100毫克的本品可能导致循环中纤维蛋白原在4小时内减少至60%左右，但一般24小时后可恢复到80%以上。4小时后纤溶酶原和-2-抗纤溶酶分别减少至20%和35%左右，24小时后可恢复到80%以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。毒理研究: 在大鼠和南美猴的亚急性毒理研究中，未发现其它预期之外的不良反应。致突变试验中未发现有致突变倾向。药代动力学: 本品可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率550-680毫升/分钟）。相对血浆半衰期（T1/2）是45分钟，这意味着20分钟后，血浆中本品的含量不到最初值的10%。周边室的残留量，其半衰期为40分钟。适应症： 急性心梗、血流不稳定的急性大面积肺栓塞、急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。急性心肌梗死 ：对于症状发生6小时以内的患者，采取90分钟加速给药法（参见用法用量） ；对于症状发生6-12小时以内的患者，采取3小时给药法（参见用法用量）。本品已被证实可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。血流不稳定的急性大面积肺栓塞 ：可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。尚无证据显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。急性缺血性脑卒中 ：必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的3小时内进行治疗。用法用量：心梗发病6 hr内 ：采取90分钟加速给药法。静推15 mg，其后30分钟内静滴50 mg，剩余的35 mg在60分钟内静滴，直至最大剂量达100 mg。心梗发病6-12 hr ：采取3小时给药法。静推10 mg，其后1 hr内静滴50 mg，剩余的按10 mg/30分钟，至3小时末静滴完毕，直至最大剂量达100 mg。体重25）和/或影像学检查评定为严重脑卒中 ；脑卒中发作时伴随癫痫发作 ；CT扫描显示有颅内出血迹象 ；尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血 ；48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限 ；有脑卒中史并伴有糖尿病 ；近3个月内有脑卒中发作 ；血小板计数185毫米汞柱或舒张压110毫米汞柱，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压 ；血糖22.2 mmol/L（400 mg/dl）。儿童及老年患者用药 ：本品不能用于18岁以下及80岁以上的急性脑卒中患者治疗注意事项:必须有足够的监测手段才能进行溶栓/纤维蛋白溶解治疗。只有经过适当培训且有溶栓治疗经验的医生才能使用本品，并且需有适当的设备来监测使用情况。建议在备有标准复苏装置和药物的地点使用爱通立进行治疗。老年患者颅内出血的危险增加，因此，对老年患者应仔细权衡使用本品的风险及收益。到目前为此，本品用于儿童的经验还很有限。如同其他所有溶栓剂，应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于以下患者 ：较小的近期损伤，如活组织检查、主要血管的穿刺、肌肉注射及心外按压 ；在禁忌中未曾提及的出血倾向。避免使用硬质导管。治疗急性心肌梗死时的补充注意事项 ：本品的用量不应超过100毫克否则颅内出血的发生率可能增高。应确保本品的剂量遵从本说明书中用法用量的规定。本品重复用药的经验有限，使用本品一般不引起过敏反应。如发生过敏样反应，应停止滴注本品并给予相应的治疗。应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于收缩压高于160毫米汞柱的患者。治疗急性肺栓塞时的补充注意事项 ：同急性心肌梗死治疗。治疗缺血性脑卒中时的补充注意事项 ：特别注意，只有神经专科已经过培训的且有经验的医师才能进行相应治疗。特殊注意事项，收益/风险比可能下降 ：与治疗其他适应症相比，本品用于急性缺血性脑卒中治疗时颅内出血的风险明显增加，因为出血主要发生在梗塞部位。需特别注意以下情况 ：所有禁忌中包括的事项以及所有可能增加出血风险的情况 ；微小的尚无症状的脑动脉瘤 ；预先经阿司匹林治疗且症状发生后没有及时给予本品治疗的患者可能有更大的脑出血的风险。在这种情况下，本品的用量不得超过0.9毫克/公斤体重（最大剂量90毫克）。如果症状发生已超过3小时，则患者不得再用本品治疗（参见禁忌），因为不良的收益/风险比值主要基于以下情况 ：随着时间推移，预期的阳性治疗效果会下降 ；预先经阿司匹林治疗的患者其死亡率增加 ；症状性出血的风险增加。临床经验证明，应当在治疗过程中进行血压监测且需延长至24小时。如果收缩压超过180毫米汞柱或舒张压高于105毫米汞柱，建议进行静脉内抗高血压治疗。在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治疗的获益降低，但是这些患者仍然可以从治疗中受益。对于非常轻度的脑卒中患者，治疗风险超过收益（参见禁忌）。对于非常严重的脑卒中患者，其脑出血风险和死亡率均增高（参见禁忌），不得使用本品治疗。广泛性梗塞的患者其预后不良的风险很高，包括可能出现严重出血和死亡。对这些患者，应仔细权衡收益/风险比。随着患者年龄、脑卒中严重性和血糖水平的增高，其预后良好的可能性下降而发生严重功能缺陷、死亡或脑出血的可能性增加，与治疗本身无关。年龄80岁以上，严重脑卒中（经临床诊断或影像学诊断）及血糖基础值小于50 mg/dl或大于400 mg/dl的患者不得使用本品治疗（参见禁忌）。其它特殊注意事项 ：缺血部位的再灌注可诱发梗塞区域的脑水肿。由于可能导致出血风险增加，在本品溶栓后的24小时内不得使用血小板聚集抑制剂治疗。儿童用药:目前，儿童使用本品的经验还很有限。老年患者用药:参见注意事项。孕妇及哺乳期妇女用药:妊娠和哺乳妇女使用本品的经验非常有限。对于急性的危及生命的疾病，应权衡收益与潜在危险。静脉给予药理上的有效剂量对妊娠动物无致畸作用。每天按超过3毫克/公斤体重给药，可诱发家兔胚胎毒性反应（胚胎死亡、发育迟滞）。剂量超过每日10毫克/公斤体重，对大鼠围产期发育或生殖参数没有影响。目前尚不知晓爱通立是否能够泌入乳汁。不良反应:概述 ：使用本品后的最常见不良反应是出血，导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。与溶栓治疗相关的出血可分成2种类型 ：表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血 ；内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血。死亡和永久残疾的报告见于发生卒中（包括颅内出血）和其他严重出血事件的患者。以下不良反应（根据MedDRA系统脏器分类列表）是在与爱通立治疗可能有关的不良事件报告基础上获得。以下所列不良事件的发生频率得自于一项包含8299例患者的使用爱通立治疗心肌梗死的临床研究。胆固醇结晶栓塞形成的分类未见于临床试验人群，而基于自发性报告数据所得。临床试验中，因肺栓塞和脑卒中（治疗时间窗 ：发作后0-3小时）而入选接受治疗的患者数量远少于上述因心肌梗死而入选的患者数量。因此，与来自大样本的心肌梗死研究的数据相比，那些数据缺乏明显差异可能是因样本较小所致。除了治疗脑卒中时发生的颅内出血和治疗心肌梗死时发生的再灌注后心律失常，没有医学依据能够假设爱通立在治疗肺栓塞和急性缺血性脑卒中时的副作用与其治疗心肌梗死时所发生的副作用在数量和程度上有所不同。很常见 ：10% ；常见 ：1%但10% ；不常见 ：0.1%但1% ；罕见 ：0.01%但0.1% ；非常罕见 ：0.01%。心肌梗死适应症 ： 心血管系统异常 - 很常见再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常规抗心律失常治疗。心肌梗死和肺栓塞适应症 ：神经系统异常 - 不常见颅内出血。急性缺血性脑卒中适应症 ：神经系统异常 - 常见颅内出血，以症状性脑内出血为主（可多至10%的患者）。但并未显示整体致残率或死亡率因此上升。心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性脑卒中适应症 ：免疫系统异常 - 不常见过敏样反应，通常为轻度，但在个别病例可危及生命。其表现可以是皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克和其他与过敏反应有关的症状。一旦出现上述异常，应给予常规抗过敏治疗。在发生过敏样反应的患者中，有相对较大比例者同时服用血管紧张素转换酶抑制剂。目前尚不知晓确定的针对爱通立的过敏反应（IgE介导）。在极少数病例中曾观察到一过性、低滴度爱通立抗体形成，但无法确立与之相关的临床意义。血管异常 - 很常见出血 ；常见瘀斑 ；不常见血栓栓塞，可导致相关脏器发生相应后果 ；罕见实质脏器出血，胆固醇结晶栓塞，可导致相关器官发生相应后果 ；非常罕见眼出血。呼吸、胸部与纵隔异常 - 常见鼻出血。胃肠道异常 - 常见出血至胃肠道管腔内、恶心、呕吐。恶心和呕吐也是心肌梗死发作时的症状 ；不常见腹膜后出血，牙龈出血。肾脏与尿道异常 - 常见泌尿生殖道出血。全身和注射部位异常 - 很常见体表出血，通常发生于穿刺处或血管损伤部位。未分类的不良反应 - 很常见血压下降 ；常见体温升高。需要手术和其他医学处理 - 常见需要输血。关于某些严重或常见事件的其他信息 ：在临床试验中，当根据临床常规治疗患者，亦即不行急诊左心导管插入术，则患者偶需输血。如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。如在出血发生的4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。纤维蛋白原水平为1克/升时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。心肌梗死或肺栓塞患者可能会经历与疾病相关的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心绞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、瓣膜功能异常（如主动脉瓣破裂）和肺栓塞。在溶栓治疗中这些不良事件也曾有报导，可能有生命危险甚至导致死亡。具有同类药理学活性物质的不良反应 ：与其它溶栓剂相同，个别病例报导发生中枢神经系统事件（如惊厥），这些事件通常与发生的缺血性或出血性脑血管事件有关。药物相互作用:在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后24小时内使用香豆素类衍生物、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、普通肝素、低分子肝素和其它影响凝血的药物可增加出血危险（参见禁忌）。同时使用血管紧张素转换酶抑制剂可能增加过敏样反应的危险。在出现如此反应的患者中，有大部分患者正在同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的治疗。配伍禁忌 ：配制的溶液可用灭菌生理盐水（0.9%）按1:5稀释。但是不能继续使用注射用水或用碳水化合物注射液如葡萄糖对配制的溶液作进一步稀释。本品不能与其它药物混合，既不能用于同一输液瓶也不能应用同一输液管道（肝素亦不可以）。FDA妊娠分级:C级: 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。贮藏/有效期:保存于原始包装中。避光，低于25C贮存。溶液配制后，推荐立即使用。已经证实配制好的溶液能够在2-8C保持稳定24小时，勿冷冻。有效期:36个月MIMS药物分类: 抗凝血、抗血小板和纤维蛋白溶解剂 (Anticoagulants, Antiplatelets & Fibrinolytics (Thrombolytics)制造商: 勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim)代理/经销商: 国药集团药业股份有限公司 (CNCM Pharm)