多西他赛注射液说明书-多帕菲.doc

多西他赛注射液说明书【药品名称】 通用名称：多西他赛注射液 商品名称：多帕菲 英文名称：Docetaxel Injection汉语拼音：Duoxitasai Zhusheye 【成份】 本品主要成份为多西他赛,其化学名称为:2aR-2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b-(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基-羟基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并3,4苯并1,2-b氧杂丁环-9-基酯。 化学结构式： 分子式：C43H53NO14分子量：807.88Cas No：114977-28-5 分子量：807.88 辅料名称：柠檬酸，吐温-80，乙醇 【性状】 本品为黄色至棕黄色澄明油状液体。 【适应症】 1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。 【规格】20mg 【用法用量】 多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗前均必须口服糖皮质激素类药物，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注一小时,每三周一次。多西他赛注射液及溶剂使用说明：1.制备多西他赛预注射液 1）若从冰箱中取出所需数目的多西他赛，需在室温下放置5分钟。 2）用一装有针头的刻度注射器将与多西他赛注射液对应的溶剂吸出。 3）将装药液的瓶子倾斜,将注射器中全部溶剂注入对应的多西他赛注射液瓶中。 4）拔出针管及针头,手工反复倒置混合至少45秒,不能摇动。 5）将混合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液是否均匀澄明（由于处方中含吐温-80，放置5分钟后通常还会有泡沫）。此预注射液应于配制后立即使用。然而其理化性质表明不论是在2-8或室温保存，预注射液的稳定性为8小时。2.注射液的制备 1）病人所需剂量可能要超过一瓶预注射液的药量，根据计算所得病人所用药量的毫克数，用标有刻度带针头的注射器从已混合好的药瓶中（每毫升含多西他赛10mg）抽出所需药量，如120mg剂量多西他赛需抽取预注射液12ml。 2）将所抽取的预注射液注入装有5葡萄糖液或0.9生理盐水的注射袋或瓶中，如果要求剂量超过多西他赛200mg，则要选择容量大一些的注射容器，以使多西他赛的最终浓度不超过0.74mg/ml。 3）用手摇动注射袋或瓶以混合注射液。 4）配制好的多西他赛注射用溶液，应在室温及正常光线下，于4小时内使用，无菌静脉滴注1小时。 5）同其它注射用药一样，多西他赛预注射液及注射液要使用前都需目测，含有沉淀的注射液即废弃不用。3.弃置 所有被用于稀释、注射用的物品全部按标准操作程序弃置。【不良反应】 1.骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重(低于500个/mm3)。可逆转且不蓄积。据文献报道，有与中性粒细胞减少相关的发热及感染发生。贫血可见于多数病例，少数病例发生重度血小板减少。 2.过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红、伴有或不伴有搔痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒颤。 3.皮肤反应常表现为红斑,主要见于手、足,或发生在臂部、脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。皮疹通常可能在滴注多西他赛后一周内发生，但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。可能会发生指(趾)甲病变，以色素沉著或变淡为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。 4.体液潴留包括水肿，也有报道极少数病例发生胸腔积液、腹水、心包积液、毛细血管通透性增加以及体重增加。经过4周期治疗或累计剂量400mg/m2后，下肢发生体液潴留，并可能发展至全身水肿，同时体重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他赛治疗后，体液潴留逐渐消失。为了减少体液潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。 5.可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。 6.临床试验中曾有神经毒性的报道。 7.心血管不良反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生。 8.其它不良反应包括：脱发、无力、粘膜炎、关节痛和肌肉痛、低血压和注射部位反应。 9.肝功能正常者在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者，其与多西他赛的关系尚不明确。 【禁忌】 以下患者禁用： 1.对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人。 2.白细胞数目小于1500个/mm3的病人。 3.肝功能有严重损害的病人。 【注意事项】 1.多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。 2.在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达100mg/m2时，与治疗相关的死亡发生率会增加。 3.所有病人在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注前一天开始服用，每天16mg，服用至少3天。 4.中性粒细胞减少是最常见的不良反应，多西他赛治疗期间应经常对血细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至1500个/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗。多西他赛治疗期间如发生严重的中性粒细胞减少(500个/mm3并持续7天或7天以上），在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。 5.在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生的过敏反应的症状轻微，如脸红或局部皮肤反应，则不需终止治疗。如果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。 6.多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性反应。如果反应严重，则建议在下一疗程中减低剂量。 7.已观察到的皮肤反应有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。 8.肝功能有损害的病人：如果血清转氨酶(ALT和/或AST)超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症、胃肠道出血以及发热性中性粒细胞减少症、感染、血小板减少症、口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。 9.本品为细胞毒类药物，药物配制要注意安全防护。建议使用手套。如果多西他赛溶液、预注射液或注射液碰到了皮肤，立即彻底地用肥皂及水冲洗；若碰到了粘膜，则要立即彻底地用水冲洗。 10.本品每瓶多西他赛药液配有1瓶专用溶剂，使用前需先用溶剂稀释后，再与0.9生理盐水或5葡萄糖配伍稀释，稀释后立即使用。 11.为避免药物过量引起毒副反应，切勿用溶剂洗刷西林瓶及注射器！ 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无多西他赛用于妊娠妇女的资料，多西他赛在兔及鼠中显示有胚胎及胎儿毒性，及在鼠中降低其生育的能力。象其他细胞毒药物一样，当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此，多西他赛不能用于妊娠妇女。应告诫育龄期妇女在接受多西他赛治疗时应避免怀孕，一旦怀孕应立即通知治疗医生。 多西他赛为亲脂性物质,但尚未知是否能从人体乳汁中排出。 而且，由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反应，在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。【儿童用药】 多西他赛应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。 【老年用药】 根据人群的药代动力学数据结果，对老年人用药没有特殊说明。【药物相互作用】尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。 体外研究表明，多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代谢（从而可能竞争性抑制该酶）,如环孢素，特非那定，酮康唑，红霉素及醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。 多西他赛的蛋白结合率高（95）。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素，苯海拉明，普萘洛尔，普罗帕酮，苯妥英，水杨酸盐,磺胺甲噁唑及丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。 在阿霉素/多西他赛联合用药时，多西他赛清除率增加（见【药代动力学】）。一项单药无对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报导的单独应用卡铂的数据增高约50。【药物过量】 过量使用的已知症状及处理方法： 多西他赛过量时，尚无解毒药可用。一旦发生过量，应将病人移至特殊监护病房内并严密监测生命体征，可预料到的过量主要并发症包括骨髓抑制,外周神经毒性及粘膜炎。发现患者用药过量后应尽快进行G-CSF治疗。如有需要,应采取其他对症治疗。 【药理毒理】 药理作用 多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。 毒理研究 遗传毒性： 在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，多西他赛表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。 生殖毒性： 在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg(按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50),未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期(每21天给药1次，连续6个月)的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时(按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15)，可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。 怀孕时使用多西他赛可导致胎儿损伤。大鼠和家兔在器官形成期分别给予多西他赛0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床日推荐剂量的1/50和1/300)，可见胚胎毒性和胎仔毒性（表现为子宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟）。以上剂量亦可引起母体毒性。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应，母亲在使用本品前应停止哺乳。 【药代动力学】 文献报道，对癌症病人进行了剂量为20-115mg/m2的药代动力学研究。当剂量为75-115mg/m2，静脉滴注1-2小时时，其AUC呈剂量相关性。本品的药代特点符合三室药代动力学模型，、半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1小时。初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1小时内静脉滴注给予多西他赛100mg/m2，平均峰浓度为3.7g/ml，AUC为4.6g/mlh，总体清除率和稳态分布容积分别为21L/h/m2和113L。 多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%,仅有少部分以原型排出。体外研究表明，多西他赛的血浆蛋白结合率超过约94%,地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。体外研究表明，多西他赛被CYP3A4同功酶所代谢，这种代谢可以被CYP3A4抑制剂所抑制。 【贮藏】 密闭、遮光，28保存。【包装】 玻璃瓶包装,每小盒内装多西他赛注射液1支和专用溶剂1支。【有效期】 18个月