《GMP实验室系统》PPT课件.ppt

2020 2 29 1 实验室控制系统 2020 2 29 2 参考信息 ICHQ7AICHQ系列指南FDA cGMPUSP 2020 2 29 3 总论 人员要进行相应的培训并应具有一定的资质质量部门有独立于生产部门的充分的实验设施实验室配备有足够的工作人员 监督和操作人员 原料 中间体 APIs 标签 包装材料应有书面质量标准 2020 2 29 4 总论 物料的取样 检验 批准或拒绝以及这些行为及数据的记录和保存应有书面规程变更控制的书面规程分析方法验证 再验证对照品 一级对照品 工作对照品 的管理仪器应确认校验应有书面规程 时间频率 记录 2020 2 29 5 总论 计算机化处理试验结果和相关数据应进行验证并确保安全 应建立相应的系统以保证所有试验数据的完整性应有对不符合质量标准 不合格 结果的处理的SOP所有实验室控制规程应被遵循并记录杂质概况研究及分析方法稳定性试验及留样管理 2020 2 29 6 重点议题 人员的资质分析仪器的确认和校验分析方法的验证杂质研究取样及样品管理对照品的管理稳定性试验OOS结果的处理记录及COA微生物限度检查管理 2020 2 29 7 一 人员资质 实验室人员及管理人员应有足够的资质胜任其指定的工作任务 每人的工作任务应有书面规定 应接受过与其工作相关的专业技术教育 有一定的工作经验 接受过相关的培训 培训应包括专业技术培训和GMP培训 培训的效果应有书面文件证明 2020 2 29 8 二 分析仪器的确认和校验 仪器确认的内容和要求系统适应性试验变更控制校验 2020 2 29 9 分析仪器确认的内容和要求 DQ 明确用户需求 userrequirements 书面规定所需仪器的技术规格 技术参数及适用性指标 如 模块 组合仪器 工作站 数据表达 手动 自动进样 仪器的材质 价格 2020 2 29 10 分析仪器确认的内容和要求 DQ 续供应商的选择 根据用户需求选择 供应商有研发 生产和检测的质量系统 供应商可以提供充分的安装 维修服务和培训支持 供应商审计 样品检测 其他用户的信息 2020 2 29 11 分析仪器确认的内容和要求 IQ收集在用户现场安装所需要的所有信息 包括 系统描述 如 生产商 型号 序列号 软件版本等 必要时用图示 仪器的转运 保证仪器 软件 使用手册 备品备件 和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏 已有仪器应备有使用手册和验收文件 2020 2 29 12 分析仪器确认的内容和要求 IQ 续 公共设施 设备 环境 确认仪器安装位置满足生产商要求的环境 常识性的判断 网络和数据储存 确认网络连接和数据储存功能正常 组合安装 组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行 安装后进行初始的诊断和测试 测试的方法和标准由供应商提供 任何异常现象都应记录 2020 2 29 13 分析仪器确认的内容和要求 IQ 续 建立校验计划 建立预防性维保方案 确认有关操作的SOPs 确认IQ操作人员经过专业培训 2020 2 29 14 分析仪器确认的内容和要求 OQ 固定参数 检测仪器不会发生变化的固定参数 如 长 宽 高 重量等 如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意 可以省略 不需要再检测 固定参数的确认也可以在IQ中进行 安全数据处理 如 储存 备份和存档等 2020 2 29 15 分析仪器确认的内容和要求 OQ 续 仪器功能测试 对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行 重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择 其标准可以参考供应商提供的信息 有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行 仪器发生大修或改造需重做OQ 2020 2 29 16 分析仪器确认的内容和要求 OQ 续Casestudy HPLC泵流速梯度线性检测器波长准确度柱烘箱温度峰面积的准确度峰保留时间的准确度 2020 2 29 17 分析仪器确认的内容和要求 PQ 性能检查 建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的 结合用户实际使用方法的系统适用性进行 定期进行 周期根据仪器的状况和历史数据制定 日 周 月 年系统适用性可做为补充但不能替代 2020 2 29 18 分析仪器确认的内容和要求 PQ 续 预防性维保和维修 根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修 制定定期维保规程 PM 维修或维保后进行相应的PQ 制定操作 校验和维保SOP 建立仪器使用日志 记录所有维保和校验活动 用户现场进行 2020 2 29 19 分析仪器确认的内容和要求 PQ 续HPLC PQ关键参数进样体积精密度 1 RSD 进样体积的线性 有时 进样影响 使用空白 结合特定方法 流速精密度 0 5 RSD 柱烘箱温度 0 5 RSD 检测器响应线性 使用对照品 结合特定方法 信噪比 稀释对照品和空白 结合特定方法 2020 2 29 20 软件的验证 分类 固件 仪器控制 数据获取和处理软件 独立软件 2020 2 29 21 软件的验证 固件 计算机化的分析仪器含有的配有低水平软件的集成芯片 操作人员通过固件操作仪器 用户不能改变固件的设计和功能 仪器的一部分 与仪器的确认仪器完成 固件版本变更应遵循变更控制程序 2020 2 29 22 软件的验证 仪器控制 数据读取和处理软件 计算机化仪器中负责仪器控制 数据读取和处理的软件 生产商进行DQ 提供验证报告 用户现场进行IQ OQ PQ 2020 2 29 23 软件的验证 独立软件 操作系统应当使用众所周知的操作系统在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号新版操作系统在使用之前应进行评估 并且应考虑新系统 修订系统或删除系统后对应用的影响 在这种情况下应进行应用软件的再测试 特别是系统发生重要的升级之后 2020 2 29 24 软件的验证 应用软件生产商进行完整的验证不必验证软件包 验证应集中在应用上需要验证的内容系统需求和功能应用程序使用高级语言或宏指令编制数据的完整性 正确性和可靠性操作程序 2020 2 29 25 系统适用性SST 设备 软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统在分析样品前 分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性系统的精密度分离参数系统适用性应结合确认参数进行 2020 2 29 26 系统适用性SST HPLC SST实验项目取决于方法的种类和目的建议在样品分析前和分析过程中进行目标物质峰的分离度 2进样精密度RSDof 1 RRT 如果有分离度不必做 托尾因子 2理论塔板数对称因子 2020 2 29 27 变更控制 已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行根据变更的程度决定是否重新进行确认固件 仪器控制 数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认应遵循变更控制程序 2020 2 29 28 校验 ICHQ7A中的要求5 30用于保证中间体或原料药质量的控制 称量 测量 监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验5 31如果有的话 应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验5 32校验记录应当加以保存5 33应当知道并可证实关键设备的当前校验状态 2020 2 29 29 校验 ICHQ7A中的要求 续5 34不应当使用不符合校验标准的仪器5 35应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差 以便确定这些偏差对自上次成功校验以来 用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响 2020 2 29 30 校验 计量器具A类国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器 例如列入强制检定目录的计量器具B类对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具 可自行校准对计量数据有准确度要求的计量器具固定安装的 对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具 2020 2 29 31 校验 计量器具C类一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具 可自行校准固定安装 与设备配套不可拆卸的计量器具无准确度要求的指示性计量器具 2020 2 29 32 校验 计量器具的管理强制检定企业的最高计量标准器用于贸易结算 医疗卫生 安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具应登记造册上报技术监督部门执行强制检定的规定非强制检定制定检定规程进行管理 明确检定 校准 周期 2020 2 29 33 校验 不合格计量器具的处理不合格计量器具已损坏过载或误操作显示不正常功能出现可疑情况超过检定周期封签的完整性被破坏 2020 2 29 34 校验 处理方法立即停用并做好标记重新检定合格后才可继续使用重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序 2020 2 29 35 校验 周期校验的管理方法数量较少 精密度较高的仪器仪表 送国家计量部门检定数量多 较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验在线控制用仪表自行编制规程进行管理非关键部位的指示性仪表常规检查 运行正常即可 2020 2 29 36 试验仪器的分类 A组 通过肉眼观察其是否符合用户需求 不需独立的确认程序 光学显微镜 磁性搅拌器 研钵和研槌 氮气发生器 烘箱 涡流混合器等 2020 2 29 37 试验仪器的分类 B组 通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求 安装相对简单 错误产生的原因可以通过简单的观察发现 天平 培养器 熔点测定仪 马弗炉 pH计 移液管 冰箱 热电偶 粘度计 滴定仪 冰箱等 2020 2 29 38 试验仪器的分类 C组 用户需求的确认复杂专业与应用相结合 安装过程复杂需专业人员进行或协助 完整的确认DQ IQ OQ PQ 原子吸收仪 差示扫描量热计 二极管阵列检测器 电子显微镜 元素分析仪 GC HPLC MS 近红外分光光度计 紫外可见分光光度计 x光衍射分光光度计等 2020 2 29 39 总结 2020 2 29 40 总结 2020 2 29 41 三 分析方法的验证 药典或官方标准收载的方法 不需完整验证 需验证方法的适用性自研方法或对官方标准进行了大幅调整 需完整验证 2020 2 29 42 分析方法的验证 典型分析方法验证的项目 专属性specificity 精密度precision 准确度accuracy 检测限detectionlimit 定量限quantitationlimit 线性linearity 范围range 耐用性robustness 2020 2 29 43 分析方法的验证 专属性 定义 指一种方法在有可能的干扰物质 如杂质 降解产物和基质 存在时 能够准确无误地评估被分析物的能力鉴别 确保可以鉴别被分析物纯度检查 确保所有的分析过程能够为杂质的含量提供准确的数据 如相关物质检查 重金属限度检查 有机挥发性杂质检查等含量测定 提供准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误 2020 2 29 44 分析方法的验证 专属性 方法定性分析 鉴别 样品阳性结果 空白阴性结果 结构相似物质的阴性结果 杂质检查 对照品可得 将可能的杂质对照品加入样品中 杂质检查 对照品不可得 用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析 比较两种方法得到的杂质概况 2020 2 29 45 分析方法的验证 杂质检查 对照品不可得 使用其他技术对峰纯度进行检查 如二极管阵列检测器 MS等含量测定 被分析物与其他干扰峰完成分离 向样品中加入一定量的干扰物 含量测定的结果不受干扰 检查主峰的纯度 2020 2 29 46 分析方法的验证 精密度precision 定义 对均一样品重复取样检测每个检测结果间的接近程度 RSD CV 重复性repeatability 短时间内同一分析人员使用同一仪器 中间精密度intermediateprecision 在同一实验室内的变化 如不同分析时间 不同分析人员 不同分析仪器 重复性reproducibility 在不同实验室内重复 2020 2 29 47 分析方法的验证 精密度 方法 100 浓度 6次 3浓度 3次 2020 2 29 48 分析方法的验证 准确度 定义 方法的检测结果与真实值的接近程度 方法 原料药 分析已知含量的对照品 第二种确定的方法分析 结果比较 制剂 加样回收 第二种确定的方法分析 结果比较 应在方法的范围内 计算回收率 3浓度 3次 2020 2 29 49 分析方法的验证 检测限detectionlimit 定义 在声明的实验条件下所能检测到的被分析物的最小量 限度检查的指标 表示为在样品中的浓度 ppm 方法 检测已知浓度的样品 对照品 杂质的DL 0 05 信噪比2 1 3 1 2020 2 29 50 分析方法的验证 定量限quantitationlimit 定义 在声明的实验条件下被分析物可被定量分析并能满足合格的精密度和准确度的最小值 微量物质的定量分析 有关物质定量分析 有机挥发性物质的定量分析 ppm 方法 已知浓度样品 对照品 相关物质 0 05 证明精密度和准确度 信噪比10 1 2020 2 29 51 分析方法的验证 线性和范围linearityandrange 定义 线性 在给定的范围内使检测结果直接或通过数学转换后与被分析物在样品中的浓度成比例的能力 范围 在适当的精密度 准确度和线性基础上检测到的被分析物的最低水平到最高水平区间 2020 2 29 52 分析方法的验证 方法 一定范围内的不同浓度点进样 绘制响应值 y 与浓度 x 之间的回归线 计算回归方程 相关系数 r r2 主成分含量测定 80 120 检测浓度 杂质含量测定 定量限 50 120 标准 装量差异 70 130 检测值 溶出实验 20 规定范围 2020 2 29 53 分析方法的验证 耐用性robustness 定义 分析方法的某些参数发生微小变化时方法抗干扰的能力 表示在正常使用时的可靠性 方法 刻意改变参数 考察结果的变化流动相的pH值 流动相的组成 极性的变化 不同供应商柱子 柱温 流速等 2020 2 29 54 分析方法的验证 系统适用性systemsuitability 耐用性验证的结果 影响参数在方法中列出 在日常样品分析前 过程中进行考察 色谱方法中尤为重要 2020 2 29 55 分析方法的验证 USP对不同方法验证项目的要求 根据不同的方法特点也可能需要 需要 不需要 2020 2 29 56 分析方法的验证 I类方法 制剂中原料药或活性成分 包括防腐剂 的定量分析方法 II类方法 原料药中杂质或制剂中降解化合物的分析方法 包括定量方法和限度检查 III类方法 药物性能特征分析方法 溶出 药物释放IV类方法 鉴别实验 2020 2 29 57 四 杂质研究 Q7A原则 通常情况下 都应建立每一种在特定受控工艺条件下生产的API的杂质概况 以描述在典型批次中存在的已鉴别和未鉴别的杂质 杂质的概况应包括 鉴别或定性信息 如 保留时间 每个可观察到杂质的范围 每个已鉴别杂质的归类 有机 无机 溶剂等 杂质的概况通常取决于生产工艺和API的来源 通常不必要建立草药或动物组织来源的API的杂质概况 对生物技术产品的一些考虑在ICHQ6B指南中有明确规定 2020 2 29 58 杂质研究 杂质概况应在适当的时间间隔与已递交管理部门的杂质概况或与历史数据比较以考察由于原料 设备操作参数或工艺的变化对API的影响 2020 2 29 59 杂质研究 杂质的分类 有机杂质 与工艺和药物结构相关的 无机杂质 残留溶剂 2020 2 29 60 杂质研究 有机杂质的来源 起始物料 副产物 中间体 降解产物 试剂 配位体和催化剂 2020 2 29 61 杂质研究 无机杂质的来源 试剂 配位体和催化剂 重金属 无机盐 其他物质 如 助率剂 炭 2020 2 29 62 杂质研究 杂质的域值 2020 2 29 63 杂质研究 残留溶剂分类 I类溶剂 已知的致癌物质 高度可疑的致癌物质和对环境有危害的物质 四氯甲烷 苯 1 2 二氯乙烷 1 1 二氯乙烯 1 1 1 三氯乙烷 II类溶剂 无基因毒性的动物的致癌物质或其他可能导致不可逆毒性的物质如神经毒性或致畸性 其他怀疑有显著可逆毒性的溶剂 III类溶剂 对人体有潜在的低毒性 限度5000ppm 没有足够毒性数据的溶剂 2020 2 29 64 杂质研究 残留溶剂的使用原则 I类溶剂 避免使用 可以作为起始物料使用 应严格控制限度 其他溶剂中可能存在的I类溶剂也应控制 如 甲苯中的苯 环己烷中的苯等 使用定量方法 II类溶剂 遵循ICH的限度使用 在前期步骤中使用的 如果可以证明其在适当的中间体或成品中的含量不大于限度的10 可以不作为日常检验项 用在最后纯化步骤的 应作为成品的日常检验项 使用定量方法 III类溶剂 LOD 0 5 与II类溶剂同时使用 使用定量方法 没有足够毒性数据的溶剂 尽量避免使用 若使用提供毒理学数据论证限度 2020 2 29 65 杂质研究 API的质量标准中通常应包括以下对杂质的描述 有机杂质 每个已鉴别的特定杂质 每个未鉴别的特定杂质 任何 鉴别域值的非特定杂质 总杂质 残留溶剂 无机杂质 2020 2 29 66 五 取样及样品管理 取样是按一定方案从总体产品中抽取能代表总体产品的样品 通过检验样品而对总体产品的质量做出评价和判断 取样应能够代表总体产品的所有特性 避免在取样时污染待验品 或对样品质量有不利的影响根据书面的取样计划进行建立样品管理SOP 2020 2 29 67 取样及样品管理 取样 取样计划包括 取样人员 取样的地点 取样方法的详细描述 取样工具 取样量 分装说明 避免污染的措施 2020 2 29 68 取样及样品管理 取样 取样代表性的验证 取样样品的容器 取样样品的标签 所取样品的名称 批号 抽取的原包装数量 取样人签名 取样日期 取样记录 2020 2 29 69 取样及样品管理 样品管理 建立样品管理SOP 规定样品的接收 保护 储存 保留及使用后处理程序 防止样品在转运 处理和储存过程中降解 损失或破坏的程序 必要时规定对环境的控制条件 明确样品的标识 足够留样的样品 2020 2 29 70 六 对照品的管理 一级对照品 primaryreferencestandard 官方对照品 USP EP CP 企业自制工作对照品 in house secondaryreferencestandard 2020 2 29 71 对照品的管理 Q7A原则 试剂和标准溶液应根据书面规程制备和标识 应适当规定使用期限 usedby API应有一级对照品 一级对照品的来源 供应商建议的储存条件和使用方法应记录 官方认可来源的对照品如果按照供应商建议的储存条件储存则通常不需要检测 2020 2 29 72 对照品的管理 如果官方一级对照品不可得 应建立企业内部的一级对照品 应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度 并保留这些检测的记录 工作对照品应适当制备 鉴别 检测 批准和储存 每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较以确定其适用性 每批工作对照品都应根据书面方案进行定期再确认 2020 2 29 73 对照品的管理 建立一级对照品的要求 制备方法 充分鉴别信息 结构确证 杂质概况 纯度检查 质量标准 定期检测 2020 2 29 74 对照品的管理 工作对照品的要求 制备方法 质量标准 使用前与一级对照品比较 2020 2 29 75 七 稳定性实验 ICHQ7A原则 应建立一个文件化的持续监测的规程以监控APIs的稳定性特征 其结果用于制定确定适当的贮存条件和复验期或有效期 稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法 稳定性试验的样品应模拟市售包装 2020 2 29 76 稳定性实验 通常情况下头三批销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定复验期或有效期 但是如果以前的研究数据显示API预期至少在两年内保持稳定 则试验用批次可少于3批 每年应将至少一批生产 除非当年没有生产 的API加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性 2020 2 29 77 稳定性实验 对于有较短有效期的APIs 应当增加检测的频繁 如 对有效期只有一年或更短的生物技术的或生物的及其他的APIs 稳定性样品应在前三个月每月检测一次 以后可每三个月检测一次 如果已有的数据证明API的稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔 如9个月 适当情况下 稳定性样品的储存条件应与ICH稳定性指南的条件一致 2020 2 29 78 稳定性实验 长期稳定性试验加速稳定性试验强力破坏试验 2020 2 29 79 稳定性实验 长期稳定性试验 试验条件 2020 2 29 80 稳定性实验 长期稳定性试验 试验批次 正常销售 中试批次3批 检测时间 0 3rd 6th 9th 12th 18th 24th 1次 年 检测项目 有关物质 稳定性指示性方法 含量及鉴别等 样品包装 与市售包装一致 试验设备 稳定性试验箱或独立房间 记录 连续记录 2020 2 29 81 稳定性实验 加速稳定性试验 试验条件 2020 2 29 82 稳定性实验 加速稳定性试验 试验批次 正常销售 中试批次3批 试验时间 6个月 检测时间 0 1st 3rd 6th 检测项目 有关物质 稳定性指示性方法 含量及鉴别等 样品包装 与市售包装一致 记录 连续记录 试验设备 稳定性试验箱 2020 2 29 83 稳定性实验 强力破坏试验 阐明药物的内在稳定性 鉴别可能的降解产物 帮助建立可能的降解途径 验证稳定性分析方法的稳定性指示性能力 一批样品 2020 2 29 84 稳定性实验 强力破坏试验 强力破坏试验的种类 2020 2 29 85 稳定性实验 强力破坏试验 酸 碱破坏试验 pH值范围 2 7 10 12 样品溶液浓度 一种浓度 0 1 1 0mg ml 温度范围 室温 试验时间 2周 降解5 15 取时间较短者 2020 2 29 86 稳定性实验 强力破坏试验 氧化 氧化剂 过氧化氢 浓度 0 1 2 一种 多种浓度 温度范围 室温 试验时间 1天 2020 2 29 87 稳定性实验 强力破坏试验 湿热破坏试验 方法 平铺一层于平皿上 厚度 3mm 敞口存放 温度 加速试验条件 10 递增 50 70 不易降解样品 70 湿度 多种湿度 50 75 时间 3个月 5 15 降解 取最短者 2020 2 29 88 稳定性实验 强力破坏试验 光 总可见光照度 1 2Mlux h 更大 总近紫外光计量 200watt h m2 方法 具有可见紫外输出的人造日光荧光灯 氙灯或金属卤化物灯照射 D65 ID65标准 同时暴露在日光灯和近紫外灯下 检测仪器 放射量测定器 光度计 样品 玻璃瓶或塑料碟 厚度 3mm 必要时加透明盖保护 2020 2 29 89 八 OOS结果 定义 Outofspecification OOS 结果 指所有不符合新药申请文件中制定的质量标准 官方标准或生产商制定的质量标准的可疑的检验结果 包括 原料 中间体 包装材料 成品 稳定性试验样品等所有实验室检测 2020 2 29 90 OOS结果调查OOS结果必须调查 批拒绝并不意味着可以取消调查调查的结果和采取的后续措施应书面记录调查应彻底 及时 无偏见 经科学论证 完整记录 2020 2 29 91 OOS结果处理 步骤 鉴别评估是实验失误导致的吗 否 是 调查结束 记录 失败调查 调查结论 记录 2020 2 29 92 OOS结果调查 鉴别评估 分析人员的职责 分析人员应意识到可能存在的问题分析人员需确保使用了经验证合格的仪器设备分析人员应在废弃实验样品前检查试验结果与标准是否符合分析人员如果发现不明原因的OOS结果应立即报告上级主管在分析过程中有明显错误发生应立即停止试验 并做好记录说明原因 2020 2 29 93 OOS结果调查 鉴别评估 主管人员职责 与分析人员讨论试验方法 确保分析人员正确实施试验检查原始分析结果包括色谱图和光谱图 鉴别反常的和值得怀疑的信息考察仪器是否正常运行考察是否使用了正确的符合标准的对照品 溶剂 试剂和其他溶剂评估检测方法确保该方法是根据已验证的标准运行评估证据和结果记录 2020 2 29 94 OOS结果调查 不合格调查 OOS评估结果非试验误差时进行全面不合格调查调查根据已制定的规程实施调查应由质量控制部门实施 其他所有相关部门参加包括 生产 工艺开发 维保和工程部门等 2020 2 29 95 OOS结果调查 不合格调查 不合格调查记录应反映以下内容 调查的原因已经明确可能导致问题的工艺步骤应加以总结对文件审核的结果应与实际或可能的原因同时提交应进行相应的回顾调查确定相同的问题以前是否发生过描述采取的纠错行动 2020 2 29 96 OOS结果调查 实验室调查常用方法 重新检测 retesting重新取样 resampling 2020 2 29 97 OOS结果调查 实验室调查常用方法 1 重新检测原始样品的一部分基于坚实的科学依据不同人员检测规定重新检验的次数 SOP 2020 2 29 98 OOS结果调查 实验室调查常用方法 2 重新取样样品没有代表性时进行相同批重新取样与原始样品相同方法检测取样方法错误 建立新的取样方法和规程 2020 2 29 99 OOS结果调查 结论 阐明调查结果 非质量原因 原检验结果作废 不能作为评估该批质量的依据 重新检验结果取代 质量原因 作为评估该批质量的依据 不符合质量标准 拒绝放行 进一步处理措施 原因不明 保留结果 综合考虑放行 拒绝 记录所有调查数据 2020 2 29 100 九 记录和COA 记录 完整数据获得样品的描述使用的检验方法 或参考的 使用的样品数量 数据或标准品的准备所有原始数据和曲线图 图表和谱图应保存所有的计算结果 单位 转换 等价因子 检验结果并与标准比较分析者签字和检验日期第二个复核人的签字和检验日期 2020 2 29 101 COA Q7A原则 应按照要求提供每批中间体或API的正本COA COA中应包括 生产商名称 产品名称 等级 批号 放行日期 复验期 有效期 生产日期等 COA中应列出所有检测项目和合格标准 结果数字化 COA中应有分析人员和审核人员签名 注明日期 原始生产商地址和电话 如果检验是由再包装或再加工商进行的 应注明再包装人和再加工商的地址和电话以及原始生产商的名称 如果是由再包装商 再加工商 代理商出具的新的COA 应注明施行检验的实验室名称 地址和电话 原始生产商的地址 提供原始生产商出具的COA的复印件 2020 2 29 102 微生物限度检查管理 检测室的管理限于该区域工作人员和经批准人员进入专用器具及衣物应按规定程序清洗及消毒灭菌进入操作室的器具应经传递窗并经紫外照射消毒30分钟以上实际检测前应开启空调系统或空气过滤系统 自净30分钟 同时开启紫外灯消毒30分钟以上 紫外灯应记录使用时间进出应执行严格的更衣程序实验完毕后 应及时清整实验用具 清洁操作台 地面 及时消毒 2020 2 29 103 微生物限度检查管理 菌种管理定点购买 一般为当地省市药检所严格验收冰箱 冷藏 存放 贮存建帐 定期检查 使用记录定期传代 一个月 保证活性规定程序 规定方法 监督销毁 如实记录 2020 2 29 104 微生物限度检查管理 培养基管理定点购买 一般为当地省市药检所严格验收规定存放 贮存建帐 定期检查 使用记录规定配制 规定使用 限期用完 2020 2 29 105 总结 数据完整性要求