MYC综述翻译.doc

MYC在癌细胞中的信号通路致癌基因MYC表达在人类多种癌症中，最近通过观察MCY基因表达和功能，将会发现一种新的治疗肿瘤的途径。MYC是由其布罗莫结构域激活的，然而这个结构域的激活可以被一些药物分子抑制，从而抑制体内肿瘤的生长。肿瘤也可以通过解偶联生物能量的途径抑制其生长，如MYC蛋白诱导的葡萄糖或者谷氨酰胺代谢产生的细胞内生物量的积累。以及抑制MYC-Max的二聚化或Myc诱导的microRNA表达来达到治疗肿瘤的目的。在这里，将丰富我们对于MYC的理解，从而使我们对于癌症的生物治疗提供新的观点。MYC 与MYCL（L-Myc的）和MYCN（N-myc基因）属于一类家族，（Brodeur等，1984; Kohl等人，1984;马里斯，2010;瑙等人，1985）。然而我们对于L-Myc的作用了解甚少，N-Myc是在特定组织中表达的。原癌基因Myc，是许多生长促进信号转录通路的交叉口，它是许多下游的配体 - 膜受体复合的一种立即早期反应基因。（Armelin等，1984; Kelly等人，1983）（图1A）。MYC的表达是高度调控的，其表达水平是通过涉及那些近端启动子区域中的多种转录调节模型机制控制（Brooks和赫尔利，2010; Hurley等，2006;利文斯，2010）。在早期关于致癌反转录病毒导致鸡肿瘤爆发的研究中发现了MYC通路，导致V形myc基因引起髓细胞增生（白血病和肉瘤）（迪斯贝格和福格特，1979的标识; Hu等人，1979。; Sheiness和主教，1979年）。V形myc基因从宿主细胞基因组原有的原致癌或c-myc基因被增选（Vennstrom等人，1982）。虽然比较的人类逆转录病毒未能概括在人类癌症的逆转录病毒的癌基因的范例中，在Burkitt淋巴瘤中人MYC作为一个真正的人类癌基因标记，通过均衡染色体易位始终改变（达拉-Favera。等，1982年; Taub等人，1982）。MYC在多发性骨髓瘤经常易位（寿等人，2000，），并且是许多不同的人类癌症中，用来检测致癌基因最重要的基因之一（Beroukhim等人，2010）。在人结肠癌Wnt -APC信号通路一个缺陷导致TCF的增强，从而转录激活MYC（He等，1998）。在T细胞白血病中发现MYC是失调的Notch信号传导的下游途径（2006帕洛梅罗等人; Sharma等人，2006; Weng等人，2006）。因此，在癌症中MYC途径的改变是常见的。除了在肿瘤中发生的作用，MYC也被确定为四个基因，包括Sox2的，Oct4的，和KLF41，能够共同地重新编程成纤维细胞为多能干细胞（劳伦蒂等人，2009; Singh和道尔顿，2009;高桥和山中，2006年）。鉴于作为细胞的生长，增殖，肿瘤发生和干细胞的作用，通过解决以下关键问题来了解有关MYC机制。什么是它的蛋白产物，Myc基因的分子功能？如何MYC导致肿瘤的发生？MYC原癌基因和在多种人类癌症中发现管制放松的形式之间的区别？MYC或Myc蛋白可以成为治疗癌症的靶点？MYC，检查站和肿瘤变换的早在MYC的体外研究表明它有可能在与其他癌基因共同作用正常胚胎成纤维细胞（Land等人，1983）。转基因小鼠的研究说明了了MYC的失调表达足以使转基因小鼠多种组织中发生肿瘤（Adams等人，1985; Chesi等人，2008;星彩等人， 1986年）。逆转录病毒插入诱变进一步确定c-Myc是鼠的主要原癌基因之一（赤城等人，2004）。然而每一个模型中，肿瘤的形成额外的突变事件是必需的，在肿瘤发病之前可预测的证明时间延迟（埃尔伍德-Yen等人，2003; Felsher和Bishop，1999年; Pelengaris等人，1999）。因此，MYC需要体内的其他的遗传基因改变，使它具有致瘤潜力。乳腺癌的触发需要转基因的Myc表达同时需要K-ras基因的突变。正常细胞MYC的急性过表达会触发包括ARF或p53基因等检查点（图1B），使得许多MYC转基因诱导的淋巴瘤缺乏Arf或p53的功能（Eischen等，1999; Zindy等人，1998）。从转基因小鼠的研究表明了MYC在小鼠癌症的作用，从而表明了MYC在人类癌症的致癌作用。有研究表明MYC肿瘤产生中发挥重要的作用;然而，MYC是否参与肿瘤的维持目前不清楚。在已知癌细胞系中敲除MYC，在体外移植似乎能均匀地降低细胞增殖和在某些情况下还能诱导癌细胞的凋亡（Cappellen等人，2007; Koh等人，2011A; Wang等人，2008）。Myc基因的分子功能所述MYC基因产生的Myc多肽包括一个在CUG上游控制AUG起始密码子的启动子，另一个在AUG内部的启动子（布莱克伍德等人，1994）。所述Myc的蛋白从受控制的AUG开始翻译包含N末端转录调节区域以及紧跟的一个核定位信号，并与一个C-末端区域同一个基本的DNA结合域形成螺旋 - 环 - 螺旋 - 亮氨酸拉链（HLH-Zip的）二聚化模式。Myc二聚化用来最大结合DNA并介导其许多功能（阿马蒂等人，1993;阿马蒂等人，1992;布莱克伍德和埃森曼，1991;格林贝格等人，2004; Kato等人，1992; Kretzner等人，1992）。一个在CUG上游启动的较长Myc多肽有着未知而又截然不同的功能（黑木等人，1994，;汉恩等人，1992），但是从内部的AUG启动中较小的一个出现在应激反应中发挥作用，并也许用作显性负Myc的蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998年）。但从内部的AUG启动较短的MYC出现在应激反应，并发挥重要作用作用， Myc很可能显负性蛋白（Spotts等人，1997; Xiao等，1998）。，细胞质裂解产物Myc基因（Myc-缺口）缺乏核定位信号和DNA结合结构域，这种形式可以通过招募GCN5促进的-微管蛋白乙酰化和以非转录方式促进细胞分化（Conacci - 索瑞尔等，2010），这一发现使MYC基因功能更加复杂化了。Myc基因似乎还招募DNA复制许可证因子催化DNA复制，在复制起点的转录功能是包含着DNA复制活动还是DNA复制一部分功能，目前尚不清楚（多明戈斯 - 索拉等人，2007年）。Myc基因也在刺激帽依赖性翻译中起着非转录重要的作用(Cole 和 Cowling, 2008; Cowling 和Cole, 2007)。最后，Myc基因似乎甚至在果蝇的PC12细胞中（没有功能性MAX的蛋白）发挥作用（Hopewell and Ziff，1995; Steiger的等，2008）。是否Myc的可能同低聚或杂低聚与其它螺旋 - 环 - 螺旋蛋白形式调控转录在没有MAX蛋白的细胞中仍然不明（Nair and Burley，2003）。所述Myc蛋白含有非结构化N末端转录调节区，其中包含保守的Myc BOXI和II，紧跟着是 Myc BOXIII、IV和核靶向序列（Cowling等人，2006;Dang and Lee，1988; Kato等人，1990年;。皮内达，卢塞纳和阿罗史密斯，2001年）。C-末端结构域包括一个基本HLH-Zip基本域，直到最大二聚化之前很大程度上是非结构化的（福利斯等，2009; Hu等人，2005; Mustata等人，2009;索韦等人，2007。）单体组装到DNA上形成异源二聚体并绑定到模式结合序列（5-CACGTG-3）使DNA弯曲的称为增强盒（Park等人，2004）。N-末端结构域已被证实，以复合物的形式与多种因子作用，这些因子包括TRRAP，GCN5，和TBP，这很可能诱发的N-末端结构化的折叠从而转录调节Myc（Fladvad等人，2005; Liu等人，2003;麦克尤恩等人，1996; McMahon等人，2000;。Nikiforov的等人，2002）。因此，可以设想，当与DNA结合，所述的Myc-Max的异二聚体将招募复合体修改染色质（图2）。虽然Myc的激活转录的研究已有眉目，包括组蛋白乙酰化酶的招募机制以及通过Myc的抑制基因表达的模式了解的还不是很多。而这些被抑制的基因大部分是由Myc作用的，一小这些基因部分被链接到MIZ-1激活（图2）（Schneider等人，1997）。TGF信号最好的说明了Myc -MIZ-1之间的相互作用。如果不存在TGF，Myc会抑制 CDKN2B（P15INK4B）通过结合MIZ-1和取代MIZ-1辅因子去沉默CDKN2B（Seoane的等人，2001）。在存在TGF的时候，MYC基因表达被抑制，所述的Smad转录因子转位，并与MIZ-1配合以招募NPM1作为MIZ-1辅因子刺激CDKN2B转录和诱导细胞周期的停滞（Wanzel等人，2008）。，在另一方面，Myc基因激活许多核糖体蛋白基因，包括RPL23，其结合NPM1并保留在核仁上，从而抑制MIZ-1活性。MYC本身是由NPM1作为Myc的共活化剂调节（Li等，2008）。对于Myc基因介导的基因抑制另一个临界模式是通过其激活mRNA（图3）的能力（Chang等，2008; ODonnell等人，2005）。具体而言，mRNA中的miR-17-92簇的活化介导的一些Myc的生物活性，包括E2F1活性的衰减。有趣的是，所述miR-17-92簇也靶向TGF信号通路的许多组件（阿骨打等人，2008;露水等人，2010; Mestdagh所等人，2010; ODonnell等人，2005）。这些观察表明，Myc抑制基因表达是通过不同的方式而被连接到调节循环。 Myc也抑制了多个mRNA导致基因在蛋白质水平表达的增加（图3）。它几乎可以肯定，在胚胎干细胞研究中Myc基因也将直接激活长的非编码RNA（lncRNAs）介导的基因抑制。转录：Myc的上游和下游不论是原癌基因MYC或者是它的mRNA和myc蛋白都受着严格的转绿调控。实际上，MYC基因不仅受多种转录因子调控，如CNBP，FBP，和TCF，即Wnt下游途径的调节，但它也受非B的DNA结构，包括单链泡，G quadruplexes（G四重显性基因）和Z-DNA（莱文，2010）所述FUSE（远上游元件），作用时通过FBP（FUSE结合蛋白），从而缓和对MYC正在进行的转录结合的DNA扭转应力（He等人，2000）。TCF是起着失调的MYC表达角色下游Wnt通路的，如与肿瘤抑制的APC，结果在TCF辅因子连环蛋白的组成型核定位的损失的转录因子。TCF是可以解除WNT下游通路抑制MYC基因表达的转录因子，比如缺乏了抑制肿瘤的APC导致TCF的辅因子-catenin形成组成型核定位蛋白。基因组范围内的关联研究发现MYC的附近有多种癌症相关的基因，进一步确定癌基因共同的多态性，（Ahmadiyeh等人，2010; Tuupanen等人，2009; Wasserman等的）。这样的SNP位于增强子上与TCF结合和DNA的循环有关，其中所述增强子连接到MYC近端启动子（波默朗茨等人，2009;索特洛等人，2010; Wright等人，2010）。近来，BET域含有转录调节子的BRD4，显示出结合到MYC启动子区和在MYC在人类癌细胞表达中起关键作用，使得BET域化学抑制剂类的药性可以在体内抑制肿瘤发生（Delmore等人，2011;默茨等，2011）。所述MYC的mRNA，它的存在时间很短暂，通过mRNA影响（let-7，miR-34和miR-145），得到直线调节（Cannell等人，2010;克里斯托弗等人，2010; Kim等人。，2009; Kress等人，2011; Sachdeva等人，2009）。所述Myc的蛋白本身是翻译后修饰，泛素化后降解，半衰期在15-20分钟（Gregory和汉恩，2000年;2003年Gregory等）。myc基因转录激活的调节是通过磷酸化的Ser-62，随后由苏氨酸58，和随后的蛋白酶体降解执行其功能（Salghetti等人，1999; Thomas和坦西，2010）。（Adhikary等人，2005;波波夫等人。，2010;波波夫等人，2007，）。Myc基因Thr-58和Ser62的突变残基，普遍存在Burkitt淋巴瘤中，与稳定的突变体的蛋白质，可以扰动转基因乳腺肿瘤的发生（有关Salghetti等人，1999; Thomas和坦西，2010; Wang等人，2011B。）。 Myc基因持续表达有助于肿瘤发生，这在某些情况下，可能不需要的Myc平均水平的总升高，而是取决于Myc蛋白在整个细胞周期表达的失调。那么Myc如何转录激活，导致肿瘤的发生？在人类基因组的序列中标准的Myc E盒5-CACGTG-3与DNA最常发生结合（Xie等人，2005）。，但是，可以通过不同的转录因子如ChREBP，SREBP，HIF-1，NRF1，USF，TFE3，Clock和Bmal（图4）的调控。按理说，在非增殖细胞中非-Myc的E盒转录因子调节基础代谢来维持细胞结构和功能的完整性。当细胞受到刺激增殖，Myc蛋白水平上升，允许它占据的E-box驱动基因，通常由其它转录因子结合并激活干物质积累以及增强细胞内的生物能。这样，在增殖细胞中许多E-boxes由Myc蛋白占领并执行在的靶向基因，调控其基因的转录和mRNA水平变化？Myc蛋白相关联的全基因组的染色质通过多种方法验证。 Myc的论证通过染色质免疫沉淀和定量PCR结合其基因的启动子（Fernandez等人，2003）。在果蝇全基因组研究记载dMyc结合的靶基因参与许多细胞功能，与在哺乳动物细胞中进行的研究结果一致（Orian等人，2005年）; Myc的靶点中，最引人注目的是CDK4这也是哺乳动物的一个关键靶点。Myc的结合位点也使用的启动子阵列包含4839启动子序列进行拼接（Li等人，2003）。这项研究表明，Myc基因可以被认为是一般的转录因子，因为Myc蛋白广泛约束启动子（15）。在人染色体21和22的研究中ChIP-chip平铺阵列证实了这个关联，其中表明了Myc与染色质广泛的关联（考利等人，2004）。基因组范围内的Myc结合位点拼接在人B细胞用ChIP-PET免疫沉淀的DNA片段（泽勒等人，2006）。该研究估计，约6000基因被Myc的调节，并3000个基因被视为是Myc蛋白结合的靶基因，只有大约700个基因响应MYC的激活在其mRNA水平的改变。大多数的这些结合位点被发现在近端启动子与显著部发现intragenically和约10分布在基因间（从启动子100KB）的区域。随后的研究检测了了Myc在转录和RNA聚合酶II暂停复合物的修复作用（Rahl等，2010）。这项研究提供的证据表明，由Myc招募的pTEFb刺激处于暂停状态并释放部分被磷酸化的RNA聚合酶II。这种观点相对于以前的角度，认为转录因子如Myc基因组装共同的因子反过来招募TBP和RNA聚合酶II的转录起始。在这方面有趣地注意到，Myc蛋白结合位点有着显著比例发生在基因的第一个内含子。虽然Myc的结合位点和它们的解除转录暂停作用的位置并没有具体定论，此工作为Myc基因在转录延伸的作用提供了关键。Myc的结合位点的基因组范围的拼接和建立分析相关的基因表达，那Myc蛋白结合是不够明显诱导靶基因的mRNA水平变化。实际上，在人B细胞模型中许多Myc蛋白结合并诱导基因都与E2F的DNA基序结合，这表明Myc的靶点需要额外因子的表达有关（Li等，2003;。泽勒等人，2006） 。一个研究发现Myc基因中6其他因子，包括干细胞因子Sox2，Oct4，和KLF4和在小鼠胚胎干细胞中的结合位点发现的基因，那些多倍数转录因子的表达往往是将改变那些基因的表达与干细胞分化（Kim等人，2010）。因此，通过单一的转录因子的结合是一般不足以激活的靶基因，它必然结合多个转录因子。那么是什么Myc的靶基因以及它们在细胞做出怎样的生物贡献？Myc的靶基因，干细胞和路径癌症低通量的方法来识别和描述Myc的靶基因在很大程度上尽管是富有成果的，Myc基因功能的全局角度探讨最近才从Myc局限的靶点研究中应运而生。值得注意的是，早期的研究依赖于mRNA水平的变化，处于Myc的操纵水平以确定Myc的靶基因。近日，全细胞免疫和基因表达分析的组合提供了一种更好的方法来寻找Myc的靶点，特别是再加上全基因组核运行的分析（吉等人2011）通过使用可诱导Myc的系统配上ChIP-seq和基因表达的变化，一组300 Myc的依赖性血清应答（MDSR）的基因是在成纤维细胞识别（翡翠等人，2011年）。这组包含Myc蛋白结合6的靶点，其中包括22启动子。有趣的是，这些MDSR基因主要涉及在核苷酸代谢，核糖体合成，RNA加工和DNA的复制。(Felton-Edkins et al., 2003; Gomez-Roman et al., 2003; Grandori et al., 2005; Kenneth et al., 2007). 在这方面除了调节RNA聚合酶II的基因，Myc蛋白还调节RNA聚合酶I和III介导的转录。因此，该蛋白质生物合成机制是正常细胞生长所必需的固有的MYC转录活性和rRNA的合成，核糖体蛋白的生产，以及足够的生物能的可用性之间的平衡。许多直接Myc的靶基因编码核糖体蛋白，它们直接参与ARF和P53检查点，特别是当核糖体的合成受到干扰。Myc核心特征（MCS）是常见的50个基因， Myc的靶基因被确定在四个人致瘤性细胞系和胚胎干细胞之间，以及MCS的表达与MYC基因表达的间8129微阵列样品，包括312细胞和组织类型，证明其细胞类型独立性（Ji等人，2011年）。在MCS功能注释表明参与核糖体合成基因的富集，在生物量积累强调Myc的原始功能。这个概念是与减弱果蝇dMyc功能导致小细胞和身体大小，这phenocopies突变影响在一大组的突变体称为分钟的发现核糖体蛋白基因的观察结果一致（Johnston等，1999）。此外，Myc和核糖体的生物合成联系已被记录在特定的细胞类型（Challagundla等人，2011; Chan等人，2011; Greasley等人，2000; Kim等人，2000;施罗瑟等人，2005;施罗瑟等人，2003），并在体内的Myc驱动肿瘤发生（巴纳等人，2008;施图姆夫和鲁格罗德奥，2011年）。这是早就知道肿瘤细胞的特点是核仁特别肥大;因此，癌细胞的其中一个特性，现在可以机械地连接到Myc的功能（面包车Riggelen等人，2010年b）。Myc的作用出现在重新编程成纤维细胞多能性和在干细胞多项研究中。一项研究表明，Myc蛋白驱动的胚胎样干细胞的程序，但还没有界定这个程序的功能意义（Wong等，2008）。然而，Kim等人（2010年）的研究，通过ChIP分析解剖干细胞因子与Myc的作用（Sox2的，Oct4的）（Kim等人，2010）。在这种情况下，干细胞因子调节一个独特的的核心干细胞模块靶基因，而Myc驱动共同的胚胎干细胞和癌细胞，但不同于核心干细胞靶的程序。第三遗传模块包括核心蛋白复合体相关的基因，它参与细胞分化的调控。所述Myc的模块富含涉及核糖体合成的基因，这表明所述MCS的确标记Myc的核心功能（Kim等人，2010）。然而值得注意的是，其他研究涉及Myc基因在染色质结构的调控都是有关干细胞重新编程。Myc基因诱导的Bmi-1和EZH2，它们核心蛋白，也许那个的表达是调节长的非编码RNA（lncRNAs）参与核心蛋白介导的基因沉默（居内伊等人，2006; Koh等人，2011B ; Sander等人，2008）。也许，这些Myc的功能连接到myc对核心蛋白的调节，衰老的抑制，终端细胞分化，和多能性维持。Myc在组织干细胞的作用似乎依赖于组织类型，多项研究表明，相比与MYC的多能性中的作用，MYC是终末分化的必须因素。MYC在组织与多能干细胞的作用预计是不同;然而，更多的研究来提供更丰富的机械理解。 MYC需要生产定型造血祖细胞，使得损失MYC的小鼠导致的造血干细胞（HSC）数量的增多和造血祖细胞、全血细胞减少（劳伦蒂等，2008）另一方面，MYC的过表达引起在HSC库的降低。同样，皮肤干细胞和原B细胞需要Myc分化成熟角质细胞或B细胞（弗莱等人，2003;甘达里利亚斯和瓦特，1997;哈比卜等人，2007;艾丽泰尼等人，2002;瓦特等人，2008）。因此，在体内多种组织 Myc诱导细胞短暂的增殖是加上分化的。而MYC需要结肠上皮的翻滚，在缺失MYC的小鼠肝细胞不在抑制肝再生（巴埃纳等人，2005; Li等，2006;桑瑟姆）但是目前还不清楚， N-Myc的是否可以发挥在不存在c-Myc的肝脏中，这些研究共同表明Myc的起着组织干细胞朝向定向分化成熟起关键作用。（2007; Wilkins和桑瑟姆，2008）。Myc的核心区域的50基因（MCS）的研究还允许细胞类型特异性的Myc靶基因的分析（Ji等人，2011年）。在这方面，B细胞限制基因如BLMH表现为Myc一个直接靶向和LIN28表现，一个Myc靶向的人类胚胎干细胞抑制，而FBL基因是许多细胞类型共用MCS靶点（Chang等，2009;籍等，2011; Koh等人，2011A）。这些研究共同表明，Myc基因的主要功能是驱动生物量积累。生物质积累需要相应水平的生物能学和积累，但参与能量代谢的基因中未发现的MCS。这一观察表明，细胞的生物能可能取跟细胞类型有关。在正常细胞有显着不同的代谢图谱排列，从高度需氧（心脏，脑），到适应厌氧（骨骼肌）细胞。因此，这可能是因为在不同类型的细胞中有着多样的能量代谢通路，在msc的能量代谢中通过消除myc靶向基因来改变。尽管细胞类型严格限定了MCS的靶点，Myc真正的其他目标已经在多个系统中证实。事实上，Myc的直接参与调节细胞周期调控如CDK4，它被证实在哺乳动物和果蝇细胞作为Myc的靶基因（Hermeking等人，2000; Orian等人，2003）。此外，Myc蛋白通过其直接活化参与糖酵解，调节能量代谢，谷氨酰胺代谢和线粒体生物发生（Gao等人，2009; Li等，2005; Osthus等人，2000;希姆等人，1997 ; Wise等人2008年）。在这方面，似乎Myc主要调节广谱协调能量代谢的生物量积累的基因，用来准备DNA复制和细胞分裂。Myc基因与其他转录因子如E2F的合作是靶基因的序列的表达必要的，通过细胞周期（Li等人，2003; Pickering等人，2009;泽勒等人，2006）。缺氧条件下，正常的Myc可由缺氧诱导因子HIF-1抑制（戈尔丹等人，2007;戈尔丹等人2008，; Zhang等人，2007年）; 然而，失调的MYC表达似乎与HIF-1进行协作，以带动癌细胞增殖糖酵解基因表达（荡，2007; Kim等人，2007;青等人，2010）。Myc或N-Myc与HIF-1的合作能力可能是癌细胞的存活和肿瘤微环境中发现的中度低氧条件下增殖的能力高度相关的。这种观点认为，正常细胞增殖被很多是由Myc蛋白在癌细胞协调相同的基因控制的。接下来的问题是，是否也有细胞增殖与那些与致癌（解除管制）MYC正常的MYC调控鲜明的特点。这种观点认为，正常细胞增殖很多是同癌细胞一样由Myc蛋白和协调基因控制的。接下来的问题是，正常的细胞增殖与那些与致癌细胞（解除管制），MYC的调控有什么鲜明的特点。代谢和myc基因成瘾与此相反，对正常细胞，其中，所述myc原癌基因受许多下游受体信号传导途径调节，包括WNT，Hedgehog, Notch，TGF，以及许多受体酪氨酸激酶的，癌细胞中MYC活化可导致一个途径组成性活化，如肿瘤中WNT和损失的APC或通过直接改变了MYC基因如扩增或染色体易位。此外，MYC扩增报道为抵御治疗PI3K抑制的手段，表明在肿瘤细胞中MYC是PI3K的下游（伊利奇等，2011; Muellner等，2011）。MYC在癌症的失调表达想必引起Myc蛋白表达的持续增加，也许是在整个细胞周期，而不是在限制的某个时期。在几个系统中，myc的病理表达阈值已经被证实，支持这一概念的还有myc蛋白表达的提高有助于肿瘤的发生。（Murphy等，2008; Shachaf等人，2008; Yustein等人，2011年）。这也是合理的假设，组成Myc的表达可能会导致Myc基因激活 E-box驱动的基因，调节其他的E-box转录因子。它可以设想，非增殖细胞表达一定的E-box基因保持稳态。例如，脂肪生成在非增殖肝或脂肪细胞是通过SREBP介导的（Krycer等人，2010）。在正常细胞中刺激线粒体生物合成可以通过NRF1，其结合的E-boxes和Myc的靶点（Scarpulla，2008）。某些E盒驱动代谢基因调节在昼夜节律由时钟/ Bmal，而糖酵解和血管生成的基因可以通过HIF-1响应于缺氧（灰粉和SCHIBLER，2011被激活;西门扎，2007;肖尔斯等人，。2006年）。当Myc的升高，它可以结合同一个目标将通过其它E-box转录因子的约束（Dang等，2008; Kim等人，2007）。因此，它是合理的，这是E-BOX基因从稳态转录到myc转录的一个调节开关，从而编排细胞的生长和增殖。在这方面，Myc蛋白增选其它E-box转录因子的功能将使Myc蛋白的能力，以协调生长程序沿着与血管生成（Baudino等人，2002;露水等人，2010;克尼斯-Bamforth等人，2004）。在这方面，Myc蛋白的功能是激活其它E-box转录因子的功能将使Myc以协调程序生长和血管生成（Baudino等人，2002;露水等人，2010;克尼斯-Bamforth等人，2004）。在生脂基因的情况下，他们的诱导Myc的脂质膜合是为了细胞的生长而不是脂肪储存。糖酵解和线粒体基因将由Myc来诱导驱动细胞增殖所需要的生物合成。代谢基因，NAMPT其参与NAD +合成，是时间节律基因响应于肝脏的Clock/ Bmal（拉姆齐等人，20在最近的正常初级激活小鼠T淋巴细胞轴承两侧装接loxP的Myc等位基因研究中，我们发现，细胞生长（细胞尺寸增加）的初始阶段是深刻依赖Myc的表达，驱动参与了葡萄糖和谷氨酰胺代谢靶基因09）。该NAMPT基因通过Myc蛋白显着结合并是Myc一个直接的靶基因（Menssen等人，2012）。总的来说，这些研究结果表明，失调的Myc的征用许多的E-box的基因，以使细胞生长和分裂，然后肿瘤中Myc蛋白也驱动的血管生成（图4）。正常细胞有反馈回路，当有营养物质被剥夺或生长因子存在情况下有负调节生长。从正常成纤维细胞剥夺的葡萄糖使得它们从细胞周期撤入细胞周期的G1期（华立和基尔南，1974）。也许，这部分是由于缺氧或低血糖的条件下Myc基因水平的减少（奥山等，2010）。因为葡萄糖是参与多种代谢途径，包括糖酵解（提供碳骨架为脂质合成），戊糖磷酸途径（核糖合成）和葡糖胺的合成，其消耗将影响正常细胞的增殖。与此相反，Myc基因过度表达细胞的葡萄糖的撤收会触发细胞凋亡（希姆等人的，1998年）。同样，Myc的过量表达的细胞谷氨酰胺撤收触发细胞凋亡（Yuneva等人，2007）。在最近的研究中正常初级激活小鼠T淋巴细胞两侧连接loxP的Myc等位基因，我们发现，细胞生长（细胞尺寸增加）的初始阶段是极度依赖Myc的表达，靶基因驱动参与了葡萄糖和谷氨酰胺的代谢。Myc基因的损失是与参与代谢的基因的和深刻地减弱表达不能为正常的初级T细胞生长和增殖（王等人，2011A）相关联。Myc基因的损失联系到的是参与代谢基因表达的下降，以及正常原代T细胞不能正常的生长和增殖。甚至还有实验证明用来调节无糖酵解的HF-1并不是细胞生长所必需的，但是是T细胞生长所必需的。(Dang et al., 2011; Shi etal., 2011). 鉴于Myc导致生物质积累，Myc基因过表达的细胞对营养缺乏的敏感性，能够从它们放松管制的增长，而这种增长依赖和沉迷于生物能量的持续来源，如葡萄糖和谷氨酰胺的敏感性。Myc转化的细胞一个特征就是它是营养依赖性。它已被证实在转基因Myc诱导的肿瘤模型中也嗜Myc，在许多不同的肿瘤模型，异位的Myc表达条件的沉默导致肿瘤消退。肿瘤微环境和新血管的崩溃可能使致癌基因增加（Giuriato等，2006; Sodir等，2011）。在这些情况下，在所述的Myc诱导的遗传程序依赖于时间的变化，Myc关闭可能引起生物能量需求和燃料源之间的不同步。Myc基因的失活也能恢复正常的TGF调节电路，使得Myc基因的损失将重新激活mad MIZ-1，由TGF下游的Sp21介导的激活的，最终导致细胞周期阻滞和衰老（面包车Riggelen等人，2010年a）。最后，免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，并在这方面它们影响的Myc的调节血管生成和衰老的能力（Rakhra等人，2010）。从概念上讲，它出现在正常细胞中Myc的表达调节是协调生长信号的消褪的方式，接着将进行基因有序的表达衰退，使得正常细胞燃料需求和燃料供应和使用之间的平衡。在Myc的过量表达的转化细胞，失调的Myc想必会改变表达和靶基因之间的平衡，使得Myc的消褪之后是靶基因网的异步衰退，最终导致营养供应和需求之间的不平衡。在某些情况下，MYC基因简单的抑制足以逆转体内肿瘤发生（Jain等人，2002年），而不是在其他情况下（义和拳等人，2004; Jonkers和Berns的2004; Shachaf等人，2004年），Myc抑制的对肿瘤的影响，要么表明组织特异性，要么其它诱变的事件或其他遗传改变影响肿瘤发生的。抑制MYC的可能触发衰老或引起凋亡和抗凋亡基因的表达之间的不平衡也可能让细胞朝向死亡与Myc的抑制尺度有关（Felsher，2010; Wu等人，2007; Zhuang等人，2008）。这是合理的假设，在Myc的消褪将使能源需求和供应之间的不平衡，也可以发挥myc基因成瘤的作用。Myc蛋白引起的转移与基因组不稳定性癌细胞特征不只是在于倾向增殖而无视细胞外的线索，而且强调了增加基因组不稳定性，改变细胞的形态和功能，例如上皮 - 间质转化（EMT），并增加转移的能力。鉴于Myc基因可以抑制涉及细胞 - 细胞和细胞基质接触基因和这些进程将被减少，因为正常细胞分离来自相邻细胞进行有丝分裂，它不应该是令人惊奇的是过表达Myc基因也会引起这些表型（Dang等，2006）鉴于Myc基因可以抑制涉及细胞 - 细胞和细胞基质接触的基因表达，作为来自相邻细胞进行有丝分裂分离的正常细胞，这些进程将被减少，一点都不奇怪的是过表达Myc基因也会引起这些表型（Dang等，2006）。Myc基因连接到EMT和转移经由其微小RNA的miR-9调节，其靶向E-钙粘蛋白，以及其反激活Bmi-1能力从而链接到EMT。在体外Myc在许多细胞系统的过表达已与增加基因组的不稳定性相联系（Felsher和Bishop，1999年b; Karlsson等，2003;尼曼等人，2006; Proc hownik，2008; Ray等人，2006）。这里它可以设想，正常细胞与正常调节的Myc的将有适当的补偿机制来解毒氧自由基，而高活性的Myc将促使ROS持续损伤基因组，从而导致不稳定（Egler等人，2005;格雷夫斯等人，2009; Wonsey等人，2002）。是否ROS是MYC诱导基因组不稳定性的主要因素还不清楚，特别是因为Myc基因可以直接影响端粒功能，增加的基因组不稳定性（路易斯等人，2005）。有趣的是，在转基因淋巴瘤模型中具有可诱导的Myc，许多肿瘤显示着的染色体重排表明Myc的影响染色体稳定性，但分子细节仍然不明（Karlsson等人，2003）。然而，Myc已知规范的有丝分裂关卡的组成部分;无论这些组件的放松管制的表达有助于染色体不稳定还有待研究（Li和党，1999; Menssen）治疗前景MYC肯定是在许多重要的生物学的关键途径参与肿瘤细胞生长和增殖过程。MYC已经在许多癌症中被证实发挥作用，其中，估计其表达被上调或失调的人类癌症多达70。高水平MYC表达已连接到侵略性人前列腺癌和三阴性乳腺癌（居雷尔等人，2008; Palaskas等人，2011年）。Myc蛋白介导的肿瘤实验模型表明，建立肿瘤依赖MYC和Myc的失调表达，最终导致不但是myc而且是营养物质的增加。现在有方法可以抑制Myc的表达，中断的Myc-Max的二聚化，抑制MycMax DNA结合，并干扰关键Myc的靶基因。虽然一直被显著参与G-quadruplex调控的序列作为myc启动子治疗的靶点。目前可用的化合物，锁定的Gquadruplex成“断开”模式中尚未证明是有效的，在临床前设置（Brown等人，2011; Dai等，2011）有趣的是，BET bromain域调节蛋白最近出现作为MYC表达强有力的监管机构在不同的肿瘤类型。特别是，抑制BET比与多发性骨髓瘤的药物样分子，一恶性浆细胞瘤，导致MYC表达和相关联的细胞死亡显着减少。在这方面，还值得注意的是用BET抑制剂，一些Burkitt淋巴瘤细胞系与MYC易位也容易受到生长抑制。因而，BET BRD4蛋白质的抑制，被证明是有效的在体内的临床前模型中，这表明靶向MYC表达在选定的癌症是可行的（Delmore等人，2011;默茨等人，2011）。中断Myc-Max二聚体的策略已被伪造的由几组（克劳森等人，2010;福利斯等人，2009;福利斯等人2008，; Hammoudeh等人，2009; Huang等人，2006。; Mustata等人，2009; Park等人，2004; Prochownik和福格特，2010）。而概念与抑制剂证明的已被记录在体外有效的微摩尔浓度范围内，证据用于体内效力仍然缺乏。虽然存在这种限制，迄今为止提供证明型的概念，表明该途径可能会有成效尤其是当新的化学性质，如点击化学反应的桥接两个适度抑制剂对靶相邻蛋白质结构域，形成更有效的抑制剂的应用。另一种方法是考虑非结构化转录调节区和DNA结合结构域（直至它与DNA接触），为潜在目标小分子将核多肽的折叠并锁定域在一个非功能性构象的。虽然存在这种限制，迄今为止提供证明型的概念，表明该途径可能会有成效尤其是当新的化学性质的应用，如点击化学反应的桥接两个适度抑制剂对靶相邻蛋白质结构域，形成更有效的抑制剂。尽管有此限制，所提供的最新证据 - - 概念表明，这一途径可能会有成效尤其是当新的化学性质，如点击化学反应的桥接两个适度抑制剂对靶相邻蛋白质结构域，形成更有效的抑制剂的应用。另一种方法是考虑非结构化转录调节区和DNA结合结构域（直至它与DNA接触），在一个非功能性构象的将核多肽折叠并锁定域为小分子潜在的目标。其他策略集中于靶向的Myc靶基因。例如中，Myc的压制miR-26a 在Myc诱导表达的肝癌模型的是利用通过携带动物与相关表达miR-26a的腺病毒治疗肿瘤（哥打等人，2009）。这一战略导致了在这肝癌模型一个显着的反应，提示与Myc基因调节的小分子RNA干扰的治疗是可行的（弗伦泽尔等，2010; Loven等，2010）。Myc的靶基因如鸟氨酸脱羧酶（ODC），乳酸脱氢酶A（LDHA），和谷氨酰胺酶（GLS）也被攻击的目标的shRNA或体内药物样小分子（图3）（方坦等人，2006;勒等，2010; Le等人，2012; Seltzer的等人，2010; Seth等人，2011; Wang等人，2010; Xie等人，2009）。这些方案依赖于这些靶基因的Myc基因的全部转化能力的必要性。可以预期，即使有前途的临床前响应靶向Myc蛋白或其靶基因，即肿瘤类型和上下文将添加到响应于任一策略的复杂性和非均质性。事实上，三阴性乳腺癌亚型为葡萄糖的亲合力通过PET扫描使用放射性标记18F脱氧葡萄糖确定已被链接到MYC基因表达签名，其中含有葡萄糖发酵或糖酵解（组分Palaskas等人，2011）。因此，针对代谢可以策略性地旨在三阴性乳腺癌，而不是对雌激素受体阳性的肿瘤。合成致死的Myc基因转化细胞最近的屏幕也可能会提供新的治疗机会，如针对死亡受体途径还是采用针对极光或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（DEN霍兰德等，2010; Yang等。2010）。最近合成剂量致死屏幕发现Myc蛋白SUMO化修饰作为肿瘤细胞生长的重要因素（Kessler等，2012）。此外，Myc蛋白诱导复制胁迫使转基因小鼠淋巴瘤到的Chk1抑制剂敏感（穆尔加等，2011）。虽然合成致死屏幕是无偏相对于该目标，其屏由肿瘤细胞类型的选择固有的限制。在这里，细胞和组织类型方面也可能会影响反应和综合致命目标的频谱。在这方面，靶向Myc的新型疗法，其靶基因或合成致死目标可最好地在未来与癌症临床分层和选择组合疗法的分子谱一起应用。