2016中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南.ppt

2016中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南 安徽医科大学第二附属医院血液科翟志敏 一 首先介绍一例复发难治B ALL患者 成人ALL是最常见的成人急性白血病之一 约占成人急性白血病的20 30 目前预后和疗效不甚满意 一例复发难治B ALL患者CAR T治疗缓解后再复发病因探索中的启发 患者34岁年轻女性 因持续发热7天 查血发现白细胞明显升高入院 经MICM系统检查确诊为 B ALL 高危 骨髓BC70 免疫分型 CD34 CD19 CD10 CyCD79a CD20 CD22 CD38 CD71 CD45dim 染色体和AL29种相关基因检测均为阴性 初诊 FSC A SSC A 2016 6 12免疫分型 骨髓穿刺 可测出一群异常细胞CD34 CD19 CD10 CyCD79a CD20 CD22 CD38 CD71 CD45 约为70 CD45 SSC A CD45 CD19 CD45 CD10 CD45 Cy79a CD22 CD45 CD20 CD45 CD45 CD38 CD34 SSC A CD45 CD71 2016 6 12骨髓免疫分型等 2016 6 21VDCLP方案化疗 2016 9 20骨穿提示复发 再诱导化疗无效 2016 10 11输CAR T治疗 2016 11 7骨穿 细胞学MRD提示缓解 3个月后2017 2 4骨穿提示复发 第二次 2017 2 24Flag VP 16方案化疗 2016 8 22骨穿提示细胞学缓解 但FCM MRD未CR MRD CD34 CD45 CD10 CD19 VDCLP化疗14天MRD BM CD34 CD45 CD10 CD19 结束后细胞学缓解MRD BM CD34 CD45dim27 2 CD10 CD19 CD45dim32 CD45 CD34 CD19 CD10 CD34 CD45dim9 CD10 CD19 CD45dim 8 4 CD34 CD45dim0 43 CD10 CD19 CD45dim0 44 首次化疗后MRD PB MRD CD45 CD34 CD19 CD10 第一次复发MRD BM CD34 CD45dim43 CD10 CD19 CD45dim 53 CD45 CD34 CD10 CD19 第一次复发MRD PB CD34 CD45dim3 52 CD10 CD19 CD45dim3 7 CAR T治疗后第二次缓解MRD BM CD34 CD45dim1 38 CD10 CD19 CD45dim0 CD45 CD34 CD19 CD10 MRD CD45 CD34 CD19 CD10 CAR T治疗后第二次缓解MRD PB CD34 CD45dim0 08 CD10 CD19 CD45dim0 CD45 CD34 CD19 第二次复发MRD BM CD34 CD45dim39 CD10 CD19 CD45dim50 5 第二次复发MRD PB CD34 CD45dim24 CD10 CD19 CD45dim26 CD10 CD10 CD19 CD45 CD34 MRD 2017 2 23MRD BM CD34 CD45dim76 CD10 CD19 CD45dim85 2017 2 21MRD PB CD34 CD45dim40 CD10 CD19 CD45dim41 胞内 PB CD19 胞内 BM CD19 SSC A SSC A CD34 CD34 CD45 CD45 CD19 CD19 CD10 CD10 提示该患者白血病细胞恶性度极高 预后极差 为什么 CD71 CD71抗体 转铁蛋白受体抗体 BCR ABL1LikeB ALL 二 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断 治疗的指南 2016版 ALL诊断分型和预后评估 1 诊断分型 采用MICM 形态 免疫学 细胞遗传学和分子学 诊断模式 诊断分型采用WHO2008标准 除外混合表型急性白血病 最低应进行细胞形态学 免疫表型检查 以保证急性淋巴细胞白血病 ALL 患者诊断的可靠性 免疫分型应采取多参数流式细胞术 1 骨髓中原始 幼稚淋巴细胞比例 20 才可以诊断ALL NCCN2012 2 最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组 EGIL 标准 2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤的分类关于前体淋巴细胞肿瘤的具体分型 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOS 不另做分类 伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 2 成人ALL的预后危险度分层 1 标危组 年龄 35岁 白细胞计数B ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 4周内达CR 2 高危组 年龄 35岁 白细胞计数 WBC B ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 免疫分型为pro B ALL 早期或成熟T ALL 伴t 9 22 BCR ABL或t 4 11 MLL1 AF4 达CR时间超过4周 3 几种特殊类型ALL特点 形态学 遗传学 免疫表型三项指标均不能作为Burkitt淋巴瘤 白血病的金标准 不能仅依据一项指标诊断 而应综合考虑多项指标确诊 Burkitt淋巴瘤 白血病的预后不良因素包括 年龄偏大体能状况差疾病晚期 III期以上 骨髓 尤其是外周血出现原始细胞 或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶 LDH 增高等 四 ALL的治疗 ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗 1 ALL的预治疗 2 Burkitt淋巴瘤 白血病的治疗 诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程 短间隔的治疗 治疗疗程应不少于6个 如MDACC的Hyper CVAD HD MTX HD Ara C方案 GMALL方案 A B方案 鉴于CD20单克隆抗体 美罗华 可以明显改善此类患者的预后 有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗 治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病 CNSL 预防和治疗 包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植 有合适供体者可以行异基因干细胞移植 Allo SCT 无供体者可以考虑自体干细胞移植 ABMT 3 Ph阴性ALL的治疗 4 Ph阳性ALL的治疗 Ph 诱导治疗 一 非老年 年龄 60岁 Ph ALL的治疗和一般Ph阴性ALL一样 建议予VCR或长春地辛 蒽环 蒽醌类药物 糖皮质激素为基础的方案 VDP 诱导治疗 鼓励进行临床研究 一旦融合基因或染色体核型 FISH证实为Ph BCR ABL阳性ALL则进入Ph ALL治疗序列 1 Ph BCR ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶 4 建议于诱导化疗结束时 约为治疗的第28 7天左右 复查骨髓和细胞遗传学 诊断时有异常者 BCR ABL融合基因 判断疗效 5 有干细胞移植条件者 行HLA配型 寻找供体 2 自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼等 伊马替尼用药剂量400mg 600mg 日 持续应用 若粒细胞缺乏 尤其是 0 2x109 L 持续时间较长 超过1周 出现感染发热等并发症时 可以临时停用伊马替尼 以减少患者的风险 3 血像恢复后 白细胞 1x109 L 血小板 50 x109 L 可以进行鞘内注射 缓解后治疗Ph BCR ABL阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL 但可以不再使用门冬酰胺酶 伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束 无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行 维持治疗可以改为干扰素为基础的方案 有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后 尽早行Allo SCT 伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植 Allo SCT后应定期监测BCR ABL融合基因表达 伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性 无供体 无条件或其他原因不能行Allo SCT治疗者 继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗 分子学阴性的患者可选择ABMT ABMT后的患者可予继续伊马替尼 无条件者用干扰素 维持治疗 无条件应用伊马替尼者按计划化疗 化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗 CNSL的预防治疗参考一般ALL患者 维持治疗可以应用伊马替尼治疗者 用伊马替尼维持治疗 可以联合VCR 糖皮质激素 至CR后2年 不能坚持伊马替尼治疗者 采用干扰素 可以联合VCR 糖皮质激素 维持治疗 300万单位 次 1次 隔日 可以联合VCR 糖皮质激素 缓解后至少治疗2年 维持治疗期间应尽量保证3 6个月复查一次 血常规 骨髓象 染色体核型和 或融合基因 BCR ABL 老年Ph ALL 可以在确诊后采用伊马替尼 V D P为基础的治疗 伊马替尼连续应用 V D P方案间断应用 整个治疗周期至缓解后至少2年 5 微小残留病 MRD 的监测ALL整个治疗期间应强调MRD的监测 1 早期 诱导治疗期间 第14天 或结束时 第28天 2 缓解后定期监测 应保证缓解后第16 22周的残留病监测 残留病水平高的患者具有较高的复发危险 应进行较强的缓解后治疗 以改善长期疗效 MRD的监测一般采用多参数色流式术 表达特殊融合基因者 如BCR ABL 可以结合基因表达 6 中枢神经系统白血病 CNSL 的诊断 预防和治疗 诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准 1985年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出CNSL下列诊断标准 脑脊液白细胞计数 0 005 109 L 5个 l 离心标本证明细胞为原始细胞者 即可诊断CNSL CNSL的预防 治疗任何类型的成人ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防 预防措施可以包括 1 鞘内化疗 2 放射治疗 3 大剂量全身化疗 4 多种措施联合 鞘内化疗 诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞后即行腰穿 鞘注 白细胞 1 109 L 血小板 50 109 L 鞘内注射主要用药包括地塞米松 甲氨喋呤 MTX 阿糖胞苷 AraC 常用剂量为MTX10 15mg 次或MTX AraC 30 50mg 次 地塞米松三联 或两联 用药 巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病 CNSL 的预防 主要是腰穿 鞘注 鞘注次数一般应达6次以上 高危组患者可达12次以上 鞘注频率一般不超过2次 周 预防性头颅放疗 18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗 放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行 预防性照射部位为单纯头颅 总剂量 1800 2000cGy 分次完成 确诊CNSL的治疗确诊CNSL的患者 尤其是症状和体征较明显者 建议先行腰穿 鞘注 MTX 10 15mg 次 AraC 30 50mg 次 地塞米松三联 或两联 鞘注 2次 周 直至脑脊液正常 以后每周1次 4 6周 也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常 症状体征好转后再行放疗 头颅 脊髓放疗 头颅放疗剂量2000 2400cGy 脊髓放疗剂量1800 2000cGy 分次完成 进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗 7 ALL治疗反应的定义 参考NCCN2012 完全缓解 CR 1 外周血无原始细胞 无髓外白血病 2 三系造血恢复 骨髓原始细胞 5 3 中性粒细胞绝对计数 ANC 1 0 x109 L 4 血小板计数 100 x109 L 5 4周内无复发 CR伴血细胞不完全恢复 CRi 血小板计数 100 x109 L或ANC 1 0 x109 L 其他应满足CR的标准 难治性疾病 诱导治疗结束未能取得CR 疾病进展 PD 外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25 或出现髓外疾病 疾病复发 已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞 比例 5 或出现髓外疾病 需要再次提醒的几个问题 依照2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型的改变 应注意对几个特殊亚型或暂定亚型的识别 新分类将Burkitt淋巴瘤 白血病 BL 归入成熟B细胞肿瘤 但由于该疾病的高度侵袭性 多以骨髓 血液 或骨髓受累 起病 治疗较为特殊的特点 仍然将该疾病纳入本指南讨论 注意与 伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤 鉴别 一种新的建议分类 形态学类似BL 但无MYC基因重排 几个暂定的亚型 如BCR ABL1样ALL BCR ABL1 likeALL 伴21号染色体内部扩增的B ALL withintrachromosomalamplificationofchromosome21 iAMP21 和ETP ALL EarlyT cellprecursorlymphoblasticleukemia 均是高危 预后不良的亚型 目前推荐更强烈的化疗和造血干细胞移植 SCT 治疗 特别是BCR ABL1样ALL 在成人ALL中比例高达20 30 应予重视 对于累及ABL激酶或JAK2 STAT信号异常的患者 可能联合TKI或JAK2抑制剂提高患者疗效 患者一经确诊后应尽快开始治疗 治疗应根据疾病分型采用合适的分层治疗方案 策略 危险度分层应联合年龄 初诊白细胞计数 免疫分型 细胞 分子遗传学和治疗反应等因素的综合系统 确诊Burkitt淋巴瘤 白血病的患者或ALL患者 若WBC 50 x109 L 或者肝脾 淋巴结肿大明显 或有发生肿瘤溶解特征的患者应注意进行预治疗 以防止肿瘤溶解综合征的发生 Burkitt淋巴瘤 白血病的治疗治疗方案优先建议采用短疗程 短间隔的治疗 如MDACC的Hyper CVAD MA A B方案 GMALL方案 A B方案 或NCI的CODOX M IVAC A B方案 不同于低危Burkitt淋巴瘤 治疗疗程一般不少于6个 不需要维持治疗 有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗 可进一步改善此类患者的预后 使长期生存 治愈率 提高到70 80 Ph阴性ALL的治疗诱导治疗一般以4周方案为基础 至少应予VDP诱导治疗 推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶 L ASP 组成的VDCLP方案 鼓励开展临床研究 也可以采用Hyper CVAD方案 整体治疗应包含诱导 缓解后巩固 强化和2 3年的维持治疗 CNSL的预防和治疗贯穿于治疗的全程 传统的方案分为BFM为基础 包括中国成人急性淋巴细胞白血病协作组 CALLG CALLG 2008治疗方案 CALGB8811方案 BFM强化方案和MRCUKALLXII ECOGE2993等 和MDACC Hyper CVAD MA两大类方案 多数研究超过90 的患者可获得完全缓解 CR 但长期生存仅30 40 采用儿童或儿童样方案治疗 长期生存提高到50 70 该类方案的特点包括非骨髓移植药物 如VCR 门冬酰胺酶 L ASP和糖皮质激素 的应用剂量更大 骨髓抑制性药物 如蒽环类 CTX Ara C 用量减少 对比2012年共识 2016年指南DNR和IDA的推荐剂量均有所降低 更早 更强CNS预防 治疗 维持治疗时间更长 巩固治疗一般应含有HD MTX方案 Ara C为基础的方案 继续应用含L ASP的方案 应用聚乙二醇L ASP更方便而耐受性良好 以及缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次 维持治疗的基础方案为6 巯基嘌呤 6 MP 联合甲氨蝶呤 MTX 60岁 尤其是微小残留病 MRD 高白细胞计数患者 伴预后不良细胞遗传学异常的B ALL T ALL患者 推荐选择异基因造血干细胞移植 Allo SCT 巩固 强化治疗 关于Allo SCT的作用和患者适应症选择 既往国际多中心 前瞻性研究的结果并非一致 如法国LALA94研究结果显示高危患者从Allo SCT治疗中获益 而MRCUKALLXII ECOG2993研究显示仅低危患者获益 高危患者因移植相关死亡率 TRM 高达36 而并未获益 近些年来由于移植体系的进步和支持治疗的进展 TRM明显减低 特别是我国半倍体移植的巨大进步和广泛应用 为高危ALL患者扩大了Allo SCT治疗的机会 Ph阳性ALL的治疗酪氨酸激酶抑制剂 TKI 的出现 显著改善了既往预后最差该亚型的疗效 年龄 60岁的患者 主张多药化疗 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 治疗 可以不再应用L ASP 若能够耐受 优先推荐TKIs持续应用 疗效优于序贯应用 有合适供体的患者仍然推荐选择Allo SCT 移植后继续TKI维持 MDACC的研究显示 新一代TKI Ponatinib联合Hyper CVAD 高达近80 的患者可获得长生存 明显优于联合伊马替尼 imatinib 或达沙替尼 dasatinib 者 因而仅推荐未达到分子学缓解 MR 的患者在CR1期选择Allo SCT 而我国Ponatinib并未上市 CR1期Allo SCT仍然是合适的选择 无合适供体 无其他细胞遗传学异常 BCR ABL融合基因转阴性者 尤其是3个月内转阴性者 可以考虑自体干细胞移植 移植后予TKI维持 TKI维持至少至CR后2年 60岁患者应用降低强度化疗或无化疗 以糖皮质激素为主的方案联合TKI 降低了治疗毒副作用 耐受性好 超过95 的患者能获得血液学缓解 36 58 的患者可获得3 5年的长期生存 谢谢各位