mCRC维持治疗的方案探讨与思考.ppt

mCRC维持治疗的方案探讨与思考 mCRC维持治疗的背景与理论基础 mCRC姑息治疗的目标 不可治愈控制肿瘤发展 延长生命提高生活质量mCRC姑息治疗的现状 有效药物越来越多 生存时间逐渐延长细胞毒化疗药物的毒性不可避免骨髓抑制奥沙利铂的神经毒性伊立替康的腹泻氟尿嘧啶的手足综合症 维持治疗的优势 降低化疗药物的累积毒性降低治疗费用保存患者继续接受进一步治疗的能力提高生活质量 维持治疗 优化mCRC姑息治疗的重要理念 Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer amulticentrerandomisedtrial MaughanTS JamesRD KerrDJ LedermannJA SeymourMT TophamC McArdleC CainD StephensRJ MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup Lancet 2003Feb8 361 9356 457 64 Lancet 2003Feb8 361 9356 457 64 OS与PFS Lancet 2003Feb8 361 9356 457 64 结论 Lancet 2003Feb8 361 9356 457 64 1 Tournigand etal JCO20062 Maindrault Goebel etal ASCO2007 OPTIMOX 11 n 620 OPTIMOX 22 n 202 OPTIMOX 1和 2研究 OPTIMOX2研究结果 Maindrault Goebel etal ASCO2007 多少患者能拥有 3个月的无化疗间期 CFI CFI 无化疗间期 Perez StaubASCO2008 在 3个月无化疗间期前最佳的化疗持续时间是多久 无化疗间期前 最佳化疗持续时间 6个月 Perez StaubASCO2008 维持治疗 优化mCRC姑息治疗的重要策略 CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX试验的提示 维持治疗 预后差的高危患者 CFI 预后好的低危患者能拥有 3个月的CFI患者仅为22 而且基线无法预测患者群体维持治疗 可能是适合多数患者的一种治疗策略 越来越得到认可和接受合适用于维持治疗的药物 有效低毒方便使用 卡培他滨一线维持治疗 XelQuali研究 XELOX序贯卡培他滨单药治疗 SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症 XelQuali研究 疗效与生活质量评估 WaddellT GollinsS SoeW etal Phase studyofshort coursecapecitabineplusoxaliplatin XELOX followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer XelQualistudy J CancerChemotherapyandPharmacology 2010 5 67 1111 7 SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症 XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗无严重不良反应发生 卡培他滨单药序贯治疗阶段 不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性 消化道反应 血液学毒性进一步降低 WaddellT GollinsS SoeW etal Phase studyofshort coursecapecitabineplusoxaliplatin XELOX followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer XelQualistudy J CancerChemotherapyandPharmacology 2010 5 67 1111 7 SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症 贝伐珠单抗适合做维持治疗吗 在整个肿瘤生命周期中 VEGF均有表达 肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1即使当继发通路出现时 VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2 5 1 Inoue etal CancerCell2002 2 Kim etal Nature19933 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles5 Melnyk etal JUrol1999 贝伐珠单抗精准抑制VEGF A AdaptedfromHicklin Ellis JCO2005 晚期效应抑制肿瘤血管的生长 晚期作用抑制血管生长因血管收缩而减少血流破坏癌症干细胞小环境逆转因VEGF导致的免疫抑制 早期效应现存肿瘤血管系统的退化降低血管渗透性 早期效应现存肿瘤脉管系统的退缩降低血管渗透性肿瘤血管删除因血管收缩而减少血流对肿瘤细胞的直接作用 抗VEGF治疗 潜在的作用机制 贝伐珠单抗的关键作用 治疗持续时间 AdaptedfromEllis ASCO2010 抗血管生成治疗持续使用的证据 使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成 可维持肿瘤的长期控制 在人体CRC移植瘤模型中 相比于较短的治疗持续时间 较长的贝伐珠单抗 治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关 鼠的贝伐珠单抗替代 B20 4 1与B20 4 1 1 Bagri etal ClinCancerRes2010 持续抗血管生成抑制可预防血管再生 在临床前研究中 VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳 后者为血管重新生长提供了构架1 3 1 Mancuso etal JClinInvest2006 2 Baluk etal CurrOpinGenetDiv2005 3 Inai etal AmJPathol2004 NO16966 持续治疗 患者的临床获益 Bev FOLFOX4 XELOX 安慰剂 FOLFOX4 XELOX PFS估计值 1 00 80 60 40 20 预设次要分析 05101520 时间 月 总体 HR 0 83 PFS 9 4vs8 0个月 p 0 0023 持续治疗 HR 0 63 PFS 10 4vs7 9个月 p 0 0001 6个月 过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低 Saltz etal ASCO2007 Saltz etalJCO2008 MACRO 贝伐珠单抗 XELOX 贝伐珠单抗维持治疗的III期非劣效性研究 Tabernero etal ASCO2010ab3501 MACRO OS PFS ITT人群 Diaz RubioE etal TheOncologist2012 17 15 25 MACRO 治疗相关的3 4级不良事件 Diaz RubioE etal TheOncologist2012 17 15 25 STOPandGO III期 随机 多中心维持治疗研究 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 根据RECIST 安全性 YalcinS etal ASCO2012abstract3565 STOPandGO 研究结果 YalcinS etal ASCO2012abstract3565 OPTIMOX3 DREAM方案 TournigandC etal ASCO2012abstractLBA3500 DREAM主要研究终点 维持治疗阶段的PFS 自随机起 TournigandC etal ASCO2012abstractLBA3500 DREAM 生存小结 总生存期 所有患者 25 44个月 95 CI 22 96 28 19 TournigandC etal ASCO2012abstractLBA3500 DREAM 作者结论 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PFS贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好 但腹泻与皮肤毒性的发生率有所增加这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性 并为VEGF和EGFR的双重抑制提供了临床基础总生存与KRAS分析正在进行之中 正在进行的III期维持研究 AIO0207 ML21768 主要终点 维持及再次诱导治疗的至治疗失败时间次要终点 安全性 PFS OS ORR 切除率 http www clinicaltrials gov ct2 show NCT00973609 正在进行的III期维持研究 CAIRO 3 主要终点 PFS2次要终点 PFS1 ORR OS 安全性 http www clinicaltrials gov ct2 show NCT00442637 小结 贝伐珠单抗维持治疗可能的方案 总结 维持治疗是优化晚期结直肠癌姑息治疗的重要策略和手段维持治疗应选择 疗效好 低毒 使用方便的药物贝伐珠单抗 卡培他滨均是理想的可选择药物研究显示 贝伐珠单抗单药 或联合卡培他滨 厄洛替尼的方案是可行 有效的维持治疗手段 谢谢