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2010版GMP基础知识 郑鹏云 GMP共有几个部分 十四章共316条 五个附录 十四章 总则 质量管理 机构与人员 厂房与设施 设备 物料与产品 确认与验证 文件管理 生产管理 质量控制与质量保证 委托生产与委托检验 产品发运与召回 自检 术语 五个附录 无菌药品 原料药 生物制品 血液制品 中药制剂 总则 1 根据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 制定本规范 2 药品质量管理体系涵盖影响药品质量的所有因素 包括确保药品质量符合预定用途的有组织 有计划的全部活动 3 本规范旨在最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 4 企业应严格执行本规范 坚持诚实守信 禁止任何虚假 欺骗行为 第二章质量管理 第一节原则 第一节原则5 确保所生产的药品符合预定用途和注册要求 第二节质量保证 8 质量保证是质量管理体系的一部分 企业必须建立质量保证系统 同时建立完整的文件体系 以保证系统有效运行 9 质量保证系统应确保 药品的设计与研发 生产管理和质量控制活动符合GMP管理职责明确 采购和使用的原辅料和包装材料正确无误 中间产品得到有效控制 确认 验证的实施 严格按规程进行生产 检查 检验和复核 每批产品经质量受权人批准后方可放行 在贮存 发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施 按自检操作规程 定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性 10 药品生产质量管理的基本要求 制定生产工艺 重大变更均经过验证 配备具有适当的资质并经培训合格的人员 足够的厂房和空间 适用的设备和维修保障 正确的原辅料 包装材料和标签 经批准的工艺规程和操作规程 适当的贮运条件 制定操作规程并按操作规程正确操作 生产全过程应有记录 偏差均经过调查并记录 记录要并妥善保存 便于查阅 降低药品发运过程中的质量风险 建立药品召回系统 确保召回任何一批已发运销售的产品 调查导致药品投诉和质量缺陷的原因 并采取措施 防止类似质量缺陷再次发生 第三节质量控制11 质量控制包括相应的组织机构 文件系统以及取样 检验等 确保物料或产品在放行前完成必要的检验 确认其质量符合要求 12 质量控制的基本要求 应配备适当的设施 设备 仪器和经过培训的人员 应有批准的操作规程 经授权的人员按规定的方法取样 检验方法应经过验证或确认 取样 检查 检验应有记录 偏差应经过调查并记录 按照质量标准进行检查和检验 并有记录 物料和最终包装的成品应有足够的留样 第四节质量风险管理13 应对产品生命周期中质量风险进行评估 控制 把风险降至最低 第三章机构与人员 原则16 相适应的组织机构 独立的质量管理部门 17 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动 不得将职责委托给其他部门的人员 18 岗位职责不得遗漏 交叉的职责应有明确规定 19 职责通常不得委托给他人 确需委托的 其职责可委托给具有相当资质的指定人员 第二节关键人员20 为企业的全职人员 至少应包括企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人和质量受权人 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任 质量管理负责人和质量受权人可以兼任 21 企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人 22 生产管理负责人资质 本科学历 至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验 或中级专业技术职称或执业药师资格 一年药品生产管理经验 接受过相关的专业知识培训 主要职责 确保严格执行与生产操作相关的工艺规程 操作规程 确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门 确保厂房和设备的维护保养 以保持其良好的运行状态 确保完成各种必要的验证工作 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训 并根据实际需要调整培训内容 质量管理负责人 资质 至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验 中级专业技术职称或执业药师资格 其中至少一年的药品质量管理经验 接受过与所生产产品相关的专业知识培训 质量管理负责人主要职责 确保原辅料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准 确保在产品放行前完成对批记录的审核 确保完成所有必要的检验 批准质量标准 取样方法 检验方法和其他质量管理的操作规程 审核和批准所有与质量有关的变更 确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理 批准并监督委托检验 监督厂房和设备的维护 以保持其良好的运行状态 确保完成各种必要的确认或验证工作 审核和批准确认或验证方案和报告 确保完成自检 评估和批准物料供应商 确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查 并得到及时 正确的处理 确保完成产品的持续稳定性考察计划 提供稳定性考察的数据 确保完成产品质量回顾分析 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训 并根据实际需要调整培训内容 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责 审核和批准产品的工艺规程 操作规程等文件 监督厂区卫生状况 确保关键设备经过确认 确保完成生产工艺验证 确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训 并根据实际需要调整培训内容 批准并监督委托生产 确定和监控物料和产品的贮存条件 保存记录 监督本规范执行状况 监控影响产品质量的因素 质量受权人 质量受权人承担产品放行的职责 参与质量管理活动 应制定操作规程确保质量受权人独立履行职责 不受企业负责人和其他人员的干扰 资质质量受权人应至少具有药学或相关专业本科学历 或中级专业技术职称或执业药师资格 具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验 从事过药品生产过程控制和质量检验工作 质量受权人应具有必要的专业理论知识 并经过与产品放行有关的培训 方能独立履行其职责 质量受权人主要职责 确保每批已放行产品的生产 检验均符合相关法规 药品注册要求和质量标准 在产品放行前 质量受权人必须按上述第1项的要求出具产品放行审核记录 并纳入批记录 培训 26 专人负责培训管理工作 生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准培训方案或计划 记录保存 27 与药品生产 质量有关的所有人员都应经过培训 培训法规 GMP 微生物无菌知识 岗位职责 技能的培训 并定期评估培训的实际效果 28 高风险操作区工作人员应接受专门的培训 第四节人员卫生29 所有人员都应接受卫生培训 30 人员卫生操作规程应包括与健康 卫生习惯及人员着装相关的内容 企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行 31 建立健康档案 直接接触药品的生产人员上岗前 每年至少进行一次健康检查 32 企业应采取适当措施 避免体表有伤口 患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产 33 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区 特殊情况确需进入的 应事先对个人卫生 更衣等事项进行指导 34 任何进入生产区的人员均应按规定更衣 工作服的选材 式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应 35 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物 36 生产区 仓储区应禁止吸烟和饮食 禁止存放食品 饮料 香烟和个人用药品等非生产用物品 37 操作人员应避免裸手直接接触药品 与药品直接接触的包装材料和设备表面 第四章厂房与设施 第一节原则38 厂房的选址 设计 布局 建造 改造和维护最大限度避免污染 交叉污染 混淆和差错 便于清洁 操作和维护 39 厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险 40 企业应有整洁的生产环境 厂区的地面 路面及运输等不应对药品的生产造成污染 生产 行政 生活和辅助区的总体布局应合理 不得互相妨碍 厂区和厂房内的人 物流走向应合理 厂房与设施 41 厂房维护 维修活动不影响药品的质量 定期清洁或 消毒 42 厂房应有适当的照明 温度 湿度和通风 43 厂房 设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入 避免使用的灭鼠药 杀虫剂 烟熏剂等 44 未经批准人员的不得进入 生产 贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道 45 应保存厂房 公用设施 固定管道建造或改造后的竣工图纸 厂房与设施 第二节生产区1 应综合考虑药品的特性 工艺和预定用途等因素 确定厂房 生产设施和设备多产品共用的可行性 并有相应评估报告 2 生产特殊性质的药品 如高致敏性药品 如青霉素类 或生物制品必须采用专用和独立的厂房 生产设施和设备 青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压 排至室外的废气应经净化处理并符合要求 排风口应远离其他空气净化系统的进风口 厂房与设施 3 生产 内酰胺结构类药品 性激素类避孕药品必须使用专用设施 如独立的空气净化系统 和设备 并与其他药品生产区严格分开 4 生产某些激素类 细胞毒性类 高活性化学药品应使用专用设施 如独立的空气净化系统 和设备 特殊情况下 如采取特别防护措施并经过必要的验证 上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备 用于上述第2 3 4项的空气净化系统 其排风应经净化处理 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品 厂房与设施 48 生产区有效通风 并有温度 湿度控制和空气净化过滤 保证药品的生产环境符合要求 洁净区与非洁净区之间 不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡 必要时 相同洁净度级别的不同功能区域 操作间 之间也应保持适当的压差梯度 口服液体和固体制剂 腔道用药 含直肠用药 表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域 应参照 无菌药品 附录中D级洁净区的要求设置 企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施 厂房与设施 49 洁净区的内表面 墙壁 地面 天棚 应平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗粒物脱落 避免积尘 便于有效清洁 必要时应进行消毒 50 各种管道 照明设施 风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位 应尽可能在生产区外部对其进行维护 51 排水设施应大小适宜 并安装防止倒灌的装置 应尽可能避免明沟排水 不可避免时 明沟宜浅 以方便清洁和消毒 52 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行 53 产尘操作间 如干燥物料或产品的取样 称量 混合 包装等操作间 应保持相对负压或采取专门的措施 防止粉尘扩散 避免交叉污染并便于清洁 厂房与设施 54 厂房或区域应合理设计和布局 以避免混淆或交叉污染 如同一区域内有数条包装线 应有隔离措施 55 生产区应有适度的照明 应满足操作要求 56 生产区内可设中间控制区域 但中间控制操作不得给药品带来质量风险 厂房与设施 第三节仓储区57 仓储区应有足够的空间 确保有序存放待验 合格 不合格 退货或召回的原辅料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品等各类物料和产品 58 仓储区有良好的通风和照明安全贮存设施 温湿度 避光能达到要求 定期检查和监控 59 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域 厂房与设施 60 接收 发放和发运区域应能保护物料 产品免受外界天气 如雨 雪 的影响 接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁 61 如采用单独的隔离区域贮存待验物料 待验区应有醒目的标识 且只限于经批准的人员出入 不合格 退货或召回的物料或产品应隔离存放 应具有安全性 62 通常应有单独的物料取样区 取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致 如在其他区域或采用其他方式取样 应能防止污染或交叉污染 厂房与设施 第四节质量控制区63 质量控制实验室与生产区分开 生物检定 微生物和放射性同位素的实验室彼此分开 64 实验室的设计能够避免混淆和交叉污染 有足够的区域用于样品处置 留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存 65 必要时 应设置专门的仪器室 使灵敏度高的仪器免受静电 震动 潮湿或其他外界因素的干扰 66 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求 67 实验动物房应与其他区域严格分开 其设计 建造应符合国家有关规定 并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道 厂房与设施 第五节辅助区休息室的设置不应对生产区 仓储区和质量控制区造成不良影响 更衣室和盥洗室应方便人员进出 并与使用人数相适应 盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通 维修间应尽可能远离生产区 存放在洁净区内的维修用备件和工具 应放置在专门的房间或工具柜中 第五章设备 第一节原则71 设备的设计 选型 安装 改造和维护必须降低产生污染 交叉污染 混淆和差错的风险 便于操作 清洁 维护 消毒 灭菌 72 应建立设备使用 清洁 维护和维修的操作规程 并保存相应的操作记录 73 应建立并保存设备采购 安装 确认的文件和记录 第二节设计和安装74 与药品直接接触的生产设备表面应平整 光洁 易清洗或消毒 耐腐蚀 不得与药品发生化学反应 吸附药品或向药品中释放物质 75 应配备有适当量程和精度的衡器 量具 仪器和仪表 76 应选择适当的清洗 清洁设备 并防止这类设备成为污染源 77 设备所用的润滑剂 冷却剂等不得对药品或容器造成污染 应尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂 78 生产用模具的采购 验收 保管 维护 发放及报废应制定相应操作规程 设专人专柜保管 并有相应记录 维护和维修79 维护和维修不得影响产品质量 80 应制定计划 操作规程 应有记录 81 经改造或重大维修应进行再确认 符合要求后方可用于生产 第四节使用和清洁82 有明确的操作规程 83 在确认的参数范围内使用 84 应按操作规程清洁生产设备 85 已清洁设备在清洁 干燥的条件下存放 86 设备和仪器 应有使用日志 记录内容包括使用 清洁 维护和维修情况以及日期 时间 所生产及检验的药品名称 规格和批号等 87 应有明显的状态标识 标明设备编号和内容物 如名称 规格 批号 没有内容物的应标明清洁状态 88 不合格的设备应搬出生产和质量控制区 未搬出前 应有醒目的状态标识 89 主要固定管道应标明内容物名称和流向 第五节校准90 有操作规程和校准计划 定期校验 衡器 量具 仪表 记录和控制设备以及仪器 保存相关记录 校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围 91 应确保校准数据准确 可靠 92 应使用计量标准器具进行校准 且所用计量标准器具应符合国家有关规定 校准记录应标明所用计量标准器具的名称 编号 校准有效期和计量合格证明编号 确保记录的可追溯性 93 衡器 量具 仪表 用于记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识 标明其校准有效期 94 不得使用未经校准 超过校准有效期 失准的衡器 量具 仪表以及用于记录和控制的设备 仪器 95 在生产 包装 仓储过程中使用自动或电子设备的 应按操作规程定期进行校准和检查 确保其操作功能正常 校准和检查应有相应的记录 第六节制药用水96 符合 中华人民共和国药典 的质量标准及相关要求 97 水处理设备及其输送系统的设计 安装 运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准 水处理设备的运行不得超出其设计能力 98 纯化水 注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 管道的设计和安装应避免死角 盲管 99 纯化水 注射用水的制备 贮存和分配应能防止微生物的滋生 纯化水可采用循环 注射用水可采用70 以上保温循环 100 应对制药用水及原水的水质进行定期监测 并有相应的记录 101 应按照操作规程对纯化水 注射用水管道进行清洗消毒 并有相关记录 发现制药用水微生物污染达到警戒限度 纠偏限度时应按操作规程处理 第六章物料与产品 第一节原则102 药品生产所用的原辅料 与药品直接接触的包装材料应符合相应的质量标准 药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求 进口原辅料应符合国家相关的进口管理规定 103 应建立物料和产品的操作规程 确保物料和产品的正确接收 贮存 发放 使用和发运 防止污染 交叉污染 混淆和差错 物料和产品的处理应按照操作规程或工艺规程执行 并有记录 104 物料供应商的确定及变更应进行质量评估 并经质量管理部门批准后方可采购 105 物料和产品的运输应能满足其保证质量的要求 对运输有特殊要求的 其运输条件应予确认 106 原辅料 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应有操作规程 所有到货物料均应检查 以确保与订单一致 并确认供应商已经质量管理部门批准 物料的外包装应有标签 并注明规定的信息 必要时 还应进行清洁 发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题 应向质量管理部门报告并进行调查和记录 每次接收均应有记录 内容包括 交货单和包装容器上所注物料的名称 企业内部所用物料名称和 或 代码 接收日期 供应商和生产商 如不同 的名称 供应商和生产商 如不同 标识的批号 接收总量和包装容器数量 接收后企业指定的批号或流水号 有关说明 如包装状况 107 物料接收和成品生产后应及时按待验管理 直至放行 108 物料和产品发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则 109 使用计算机化仓储管理的 应有相应的操作规程 防止因系统故障 停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的 物料 产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出 第二节原辅料110 应制定相应的操作规程 采取核对或检验等适当措施 确认每一包装内的原辅料正确无误 111 一次接收数个批次的物料 应按批取样 检验 放行 112 仓储区内的原辅料应有适当的标识 并至少标明下述内容 指定的物料名称和企业内部的物料代码 企业接收时设定的批号 物料质量状态 如 待验 合格 不合格 已取样 有效期或复验期 113 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用 114 原辅料应按有效期或复验期贮存 贮存期内 如发现对质量有不良影响的特殊情况 应进行复验 115 应由指定人员按照操作规程进行配料 核对物料后 精确称量或计量 并作好标识 116 配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核 并有复核记录 117 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放 并作好标识 第三节中间产品和待包装产品118 119 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存 应有明确的标识 并至少标明下述内容 产品名称 产品代码 批号 数量或重量 如 毛重 净重等 生产工序 必要时 产品质量状态 必要时 如 待验 合格 不合格 已取样 第四节包装材料120 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同 121 包装材料应由专人按照操作规程发放 并采取措施避免混淆和差错 确保用于药品生产的包装材料正确无误 122 应建立印刷包装材料设计 审核 批准的操作规程 确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致 并建立专门的文档 保存经签名批准的印刷包装材料原版实样 123 印刷包装材料的版本变更时 应采取措施 确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误 宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁 124 印刷包装材料应设置专门区域妥善存放 未经批准人员不得进入 切割式标签或其他散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运 以防混淆 125 印刷包装材料应由专人保管 并按照操作规程和需求量发放 126 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料 均应有识别标志 标明所用产品的名称和批号 127 过期或废弃的印刷包装材料应予以销毁并记录 第五节成品成品放行前应待验贮存 贮存条件应符合药品注册批准的要求 第六节特殊管理的物料和产品麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品 包括药材 放射性药品 药品类易制毒化学品及易燃 易爆和其他危险品的验收 贮存 管理应执行国家有关的规定 第七节其他131 不合格的物料 中间产品 待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志 并在隔离区内妥善保存 132 不合格的物料 中间产品 待包装产品和成品的处理应经质量管理负责人批准 并有记录 133 产品回收需经预先批准 并对相关的质量风险进行充分评估 根据评估结论决定是否回收 回收应按预定的操作规程进行 并有相应记录 回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期 134 制剂产品不得进行重新加工 不合格的制剂中间产品 待包装产品和成品一般不得进行返工 只有不影响产品质量 符合相应质量标准 且根据预定 经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后 才允许返工处理 返工应有相应记录 135 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品 需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察 136 企业应建立药品退货的操作规程 并有相应的记录 内容至少应包括 产品名称 批号 规格 数量 退货单位及地址 退货原因及日期 最终处理意见 同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录 存放和处理 137 只有经检查 检验和调查 有证据证明退货质量未受影响 且经质量管理部门根据操作规程评价后 方可考虑将退货重新包装 重新发运销售 评价考虑的因素至少应包括药品的性质 所需的贮存条件 药品的现状 历史 以及发运与退货之间的间隔时间等因素 不符合贮存和运输要求的退货 应在质量管理部门监督下予以销毁 对退货质量存有怀疑时 不得重新发运 对退货进行回收处理的 回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求 退货处理的过程和结果应有相应记录 第七章确认与验证 138 企业应确定需要进行的确认或验证工作 以证明有关操作的关键要素能得到有效控制 确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定 139 企业的厂房 设施 设备和检验仪器应经过确认 应采用经过验证的生产工艺 操作规程和检验方法进行生产 操作和检验 并保持持续的验证状态 140 应建立确认与验证的文件和记录 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标 设计确认应证明厂房 设施 设备的设计符合预定用途和本规范要求 安装确认应证明厂房 设施 设备的建造和安装符合设计标准 运行确认应证明厂房 设施 设备的运行符合设计标准 性能确认应证明厂房 设施 设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准 工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 141 采用新的生产处方或生产工艺前 应验证其常规生产的适用性 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下 应能始终生产出符合预定用途和注册要求的产品 142 当影响产品质量的主要因素 如原辅料 与药品直接接触的包装材料 生产设备 生产环境 或厂房 生产工艺 检验方法等 发生变更时 应进行确认或验证 必要时 还应经药品监督管理部门批准 143 清洁方法应经过验证 证实其清洁的效果 以有效防止污染和交叉污染 清洁验证应综合考虑设备使用情况 所使用的清洁剂和消毒剂 取样方法和位置以及相应的取样回收率 残留物的性质和限度 残留物检验方法的灵敏度等因素 144 确认和验证不是一次性的行为 首次确认或验证后 应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证 确保其能够达到预期结果 145 企业应制定验证总计划 以文件形式说明确认与验证工作的关键信息 146 验证总计划或其他相关文件中应作出规定 确保厂房 设施 设备 检验仪器 生产工艺 操作规程和检验方法等能保持持续稳定 147 应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案 并经过审核 批准 确认或验证方案应明确职责 148 确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施 并有记录 确认或验证工作完成后 应写出报告 并经审核 批准 确认或验证的结果和结论 包括评价和建议 应有记录并存档 149 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程 第八章文件管理 第一节原则150 文件是质量保证系统的基本要素 企业必须有内容正确的书面质量标准 生产处方和工艺规程 操作规程以及记录等文件 151 企业应建立文件管理的操作规程 系统地设计 制定 审核 批准和发放文件 与本规范有关的文件应经质量管理部门的审核 152 文件的内容应与药品生产许可 药品注册等相关要求一致 并有助于追溯每批产品的历史情况 153 文件的起草 修订 审核 批准 替换或撤销 复制 保管和销毁等应按操作规程管理 并有相应的文件分发 撤销 复制 销毁记录 154 文件的起草 修订 审核 批准均应由适当的人员签名并注明日期 155 文件应标明题目 种类 目的以及文件编号和版本号 文字应确切 清晰 易懂 不能模棱两可 156 文件应分类存放 条理分明 便于查阅 157 原版文件复制时 不得产生任何差错 复制的文件应清晰可辨 158 文件应定期审核 修订 文件修订后 应按规定管理 防止旧版文件的误用 分发 使用的文件应为批准的现行文本 已撤销的或旧版文件除留档备查外 不得在工作现场出现 159 与本规范有关的每项活动均应有记录 以保证产品生产 质量控制和质量保证等活动可以追溯 记录应留有填写数据的足够空格 记录应及时填写 内容真实 字迹清晰 易读 不易擦除 160 应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录 图谱和曲线图等 并标明产品或样品的名称 批号和记录设备的信息 操作人应签注姓名和日期 161 记录应保持清洁 不得撕毁和任意涂改 记录填写的任何更改都应签注姓名和日期 并使原有信息仍清晰可辨 必要时 应说明更改的理由 记录如需重新誊写 则原有记录不得销毁 应作为重新誊写记录的附件保存 162 每批药品应有批记录 包括批生产记录 批包装记录 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录 批记录应由质量管理部门负责管理 至少保存至药品有效期后一年 质量标准 工艺规程 操作规程 稳定性考察 确认 验证 变更等其他重要文件应长期保存 163 如使用电子数据处理系统 照相技术或其他可靠方式记录数据资料 应有所用系统的操作规程 记录的准确性应经过核对 使用电子数据处理系统的 只有经授权的人员方可输入或更改数据 更改和删除情况应有记录 应使用密码或其他方式来控制系统的登录 关键数据输入后 应由他人独立进行复核 用电子方法保存的批记录 应采用磁带 缩微胶卷 纸质副本或其他方法进行备份 以确保记录的安全 且数据资料在保存期内便于查阅 第二节质量标准164 物料和成品应有经批准的现行质量标准 必要时 中间产品或待包装产品也应有质量标准 165 物料的质量标准一般应包括 物料的基本信息 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码 质量标准的依据 经批准的供应商 印刷包装材料的实样或样稿 取样 检验方法或相关操作规程编号 定性和定量的限度要求 贮存条件和注意事项 有效期或复验期 166 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准 如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价 则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准 167 成品的质量标准应包括 产品名称以及产品代码 对应的产品处方编号 如有 产品规格和包装规格 取样 检验方法或相关操作规程编号 定性和定量的限度要求 贮存条件和注意事项 有效期 第三节工艺规程168 每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工艺规程 不同药品规格的每种包装形式均应有各自的包装操作要求 工艺规程的制定应以注册批准的工艺为依据 169 工艺规程不得任意更改 如需更改 应按相关的操作规程修订 审核 批准 170 制剂的工艺规程的内容至少应包括 生产处方产品名称和产品代码 产品剂型 规格和批量 所用原辅料清单 包括生产过程中使用 但不在成品中出现的物料 阐明每一物料的指定名称 代码和用量 如原辅料的用量需要折算时 还应说明计算方法 生产操作要求对生产场所和所用设备的说明 如操作间的位置和编号 洁净度级别 必要的温湿度要求 设备型号和编号等 关键设备的准备 如清洗 组装 校准 灭菌等 所采用的方法或相应操作规程编号 详细的生产步骤和工艺参数说明 如物料的核对 预处理 加入物料的顺序 混合时间 温度等 所有中间控制方法及标准 预期的最终产量限度 必要时 还应说明中间产品的产量限度 以及物料平衡的计算方法和限度 待包装产品的贮存要求 包括容器 标签及特殊贮存条件 需要说明的注意事项 包装操作要求以最终包装容器中产品的数量 重量或体积表示的包装形式 所需全部包装材料的完整清单 包括包装材料的名称 数量 规格 类型以及与质量标准有关的包装材料的代码 印刷包装材料的实样或复制品 并标明产品批号 有效期打印位置 需要说明的注意事项 包括对生产区和设备进行的检查 在包装操作开始前 确认包装生产线的清场已经完成等 包装操作步骤的说明 包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项 包装材料使用前的核对 中间控制的详细操作 包括取样方法及标准 待包装产品 印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度 第四节批生产记录171 每批产品均应有相应的批生产记录 可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况 172 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定 记录的设计应避免填写差错 批生产记录的每一页应标注产品的名称 规格和批号 173 原版空白的批生产记录应经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准 批生产记录的复制和发放均应按照操作规程进行控制并有记录 每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件 174 在生产过程中 进行每项操作时应及时记录 操作结束后 应由生产操作人员确认并签注姓名和日期 175 批生产记录的内容应包括 产品名称 规格 批号 生产以及中间工序开始 结束的日期和时间 每一生产工序的负责人签名 生产步骤操作人员的签名 必要时 还应有操作 如称量 复核人员的签名 每一原辅料的批号以及实际称量的数量 包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量 相关生产操作或活动 工艺参数及控制范围 以及所用主要生产设备的编号 中间控制结果的记录以及操作人员的签名 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算 对特殊问题或异常事件的记录 包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告 并经签字批准 第五节批包装记录176 每批产品或每批中部分产品的包装 都应有批包装记录 以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况 177 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制定 记录的设计应注意避免填写差错 批包装记录的每一页均应标注所包装产品的名称 规格 包装形式和批号 178 批包装记录应有待包装产品的批号 数量以及成品的批号和计划数量 原版空白的批包装记录的审核 批准 复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同 179 在包装过程中 进行每项操作时应及时记录 操作结束后 应由包装操作人员确认并签注姓名和日期 180 批包装记录的内容包括 产品名称 规格 包装形式 批号 生产日期和有效期 包装操作日期和时间 包装操作负责人签名 包装工序的操作人员签名 每一包装材料的名称 批号和实际使用的数量 根据工艺规程所进行的检查记录 包括中间控制结果 包装操作的详细情况 包括所用设备及包装生产线的编号 所用印刷包装材料的实样 并印有批号 有效期及其他打印内容 不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品 对特殊问题或异常事件的记录 包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告 并经签字批准 所有印刷包装材料和待包装产品的名称 代码 以及发放 使用 销毁或退库的数量 实际产量以及物料平衡检查 第六节操作规程和记录181 操作规程的内容应包括 题目 编号 版本号 生效日期 分发部门以及制定人 审核人 批准人的签名并注明日期 标题 正文及变更历史 182 厂房 设备 物料 文件和记录应有编号 或代码 并制定编制编号 或代码 的操作规程 确保编号 或代码 的唯一性 183 下述活动也应有相应的操作规程 其过程和结果应有记录 确认和验证 设备的装配和校准 厂房和设备的维护 清洁和消毒 培训 更衣及卫生等与人员相关的事宜 环境监测 虫害控制 变更控制 偏差处理 投诉 药品召回 退货 第九章生产管理 第一节原则184 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录 以确保药品达到规定的质量标准 并符合药品生产许可和注册批准的要求 185 应建立划分产品生产批次的操作规程 生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性 186 应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程 每批药品均应编制唯一的批号 除另有法定要求外 生产日期不得迟于产品成型或灌装 封 前经最后混合的操作开始日期 不得以产品包装日期作为生产日期 187 每批产品应检查产量和物料平衡 确保物料平衡符合设定的限度 如有差异 必须查明原因 确认无潜在质量风险后 方可按正常产品处理 188 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作 除非没有发生混淆或交叉污染的可能 189 在生产的每一阶段 应保护产品和物料免受微生物和其他污染 190 在干燥物料或产品 尤其是高活性 高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中 应采取特殊措施 防止粉尘的产生和扩散 191 生产期间使用的所有物料 中间产品或待包装产品的容器及主要设备 必要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称 规格和批号 如有必要 还应标明生产工序 192 容器 设备或设施所用标识应清晰明了 标识的格式应经企业相关部门批准 除在标识上使用文字说明外 还可采用不同的颜色区分被标识物的状态 如 待验 合格 不合格或已清洁等 193 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接 确保连接正确无误 194 每次生产结束后应进行清场 确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料 产品和文件 下次生产开始前 应对前次清场情况进行确认 195 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差 一旦出现偏差 应按偏差处理操作规程执行 196 生产厂房应仅限于经批准的人员出入 第二节防止生产过程中的污染和交叉污染197 生产过程中应尽可能采取措施 防止污染和交叉污染 如 在分隔的区域内生产不同品种的药品 采用阶段性生产方式 设置必要的气锁间和排风 空气洁净度级别不同的区域应有压差控制 应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险 在易产生交叉污染的生产区内 操作人员应穿戴该区域专用的防护服 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁 必要时 应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测 采用密闭系统生产 干燥设备的进风应有空气过滤器 排风应有防止空气倒流装置 生产和清洁过程中应避免使用易碎 易脱屑 易发霉器具 使用筛网时 应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 液体制剂的配制 过滤 灌封 灭菌等工序应在规定时间内完成 软膏剂 乳膏剂 凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应规定贮存期和贮存条件 198 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性 第三节生产操作 199 生产开始前应进行检查 确保设备和工作场所没有上批遗留的产品 文件或与本批产品生产无关的物料 设备处于已清洁及待用状态 检查结果应有记录 生产操作前 还应核对物料或中间产品的名称 代码 批号和标识 确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求 200 应进行中间控制和必要的环境监测 并予以记录 201 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场 并填写清场记录 清场记录内容包括 操作间编号 产品名称 批号 生产工序 清场日期 检查项目及结果 清场负责人及复核人签名 清场记录应纳入批生产记录 第四节包装操作202 包装操作规程应规定降低污染和交叉污染 混淆或差错风险的措施 203 包装开始前应进行检查 确保工作场所 包装生产线 印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态 无上批遗留的产品 文件或与本批产品包装无关的物料 检查结果应有记录 204 包装操作前 还应检查所领用的包装材料正确无误 核对待包装产品和所用包装材料的名称 规格 数量 质量状态 且与工艺规程相符 205 每一包装操作场所或包装生产线 应有标识标明包装中的产品名称 规格 批号和批量的生产状态 206 有数条包装线同时进行包装时 应采取隔离或其他有效防止污染 交叉污染或混淆的措施 207 待用分装容器在分装前应保持清洁 避免容器中有玻璃碎屑 金属颗粒等污染物 208 产品分装 封口后应及时贴签 未能及时贴签时 应按相关的操作规程操作 避免发生混淆或贴错标签等差错 209 单独打印或包装过程中在线打印的信息 如产品批号或有效期 均应进行检查 确保其正确无误 并予以记录 如手工打印 应增加检查频次 210 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签 应采取专门措施 防止混淆 211 应对电子读码机 标签计数器或其他类似装置的功能进行检查 确保其准确运行 检查应有记录 212 包装材料上印刷或模压的内容应清晰 不易褪色和擦除 213 包装期间 产品的中间控制检查应至少包括下述内容 包装外观 包装是否完整 产品和包装材料是否正确 打印信息是否正确 在线监控装置的功能是否正常 样品从包装生产线取走后不应再返还 以防止产品混淆或污染 214 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的 必须经专门检查 调查并由指定人员批准 重新包装应有详细记录 215 在物料平衡检查中 发现待包装产品 印刷包装材料以及成品数量有显著差异时 应进行调查 未得出结论前 成品不得放行 216 包装结束时 已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁 并有记录 如将未打印批号的印刷包装材料退库 应按照操作规程执行 第十章质量控制与质量保证 第一节质量控制实验室管理217 质量控制实验室的人员 设施 设备应与产品性质和生产规模相适应 企业通常不得进行委托检验 确需委托检验的 应按第十一章中委托检验部分的规定 委托外部实验室进行检验 但应在检验报告中予以说明 218 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验 可以管理同一企业的一个或多个实验室 219 质量控制实验室的检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历 并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核 220 质量控制实验室应配备药典 标准图谱等必要的工具书 以及标准品或对照品等相关的标准物质 221 质量控制实验室的文件应符合第八章的原则 并符合下列要求 质量控制实验室应至少有下列详细文件 质量标准 取样操作规程和记录 检验操作规程和记录 包括检验记录或实验室工作记事簿 检验报告或证书 必要的环境监测操作规程 记录和报告 必要的检验方法验证报告和记录 仪器校准和设备使用 清洁 维护的操作规程及记录 每批药品的检验记录应包括中间产品 待包装产品和成品的质量检验记录 可追溯该批药品所有相关的质量检验情况 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据 如检验数据 环境监测数据 制药用水的微生物监测数据 除与批记录相关的资料信息外 还应保存其他原始资料或记录 以方便查阅 取样应至少符合以下要求 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查 应按经批准的操作规程取样 操作规程应详细规定 经授权的取样人 取样方法 所用器具 样品量 分样的方法 存放样品容器的类型和状态 取样后剩余部分及样品的处置和标识 取样注意事项 包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施 尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项 贮存条件 取样器具的清洁方法和贮存要求 取样方法应科学 合理 以保证样品的代表性 留样应能代表被取样批次的产品或物料 也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节 如生产的开始或结束 样品的容器应贴有标签 注明样品名称 批号 取样日期 取自哪一包装容器 取样人等信息 样品应按规定的贮存要求保存 符合下列情形之一的 应对检验方法进行验证 采用新的检验方法 检验方法需变更的 采用 中华人民共和国药典 及其他法定标准未收载的检验方法 法规规定的其他需要验证的检验方法 对不需要进行验证的检验方法 企业应对检验方法进行确认 以确保检验数据准确 可靠 检验应有书面操作规程 规定所用方法 仪器和设备 检验操作规程的内容应与经确认或验证的检验方法一致 检验应有可追溯的记录并应复核 确保结果与记录一致 所有计算均应严格核对 检验记录应至少包括以下内容 产品或物料的名称 剂型 规格 批号或供货批号 必要时注明供应商和生产商 如不同 的名称或来源 依据的质量标准和检验操作规程 检验所用的仪器或设备的型号和编号 检验所用的试液和培养基的配制批号 对照品或标准品的来源和批号 检验所用动物的相关信息 检验过程 包括对照品溶液的配制 各项具体的检验操作 必要的环境温湿度 检验结果 包括观察情况 计算和图谱或曲线图 以及依据的检验报告编号 检验日期 检验人员的签名和日期 检验 计算复核人员的签名和日期 所有中间控制 包括生产人员所进行的中间控制 均应按经质量管理部门批准的方法进行 检验应有记录 应对实验室容量分析用玻璃仪器 试剂 试液 对照品以及培养基进行质量检查 必要时应将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫 饲养和管理应符合相关的实验动物管理规定 动物应有标识 并应保存使用的历史记录 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程 任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查 并有相应的记录 企业按规定保存的 用于药品质量追溯或调查的物料 产品样品为留样 用于产品稳定性考察的样品不属于留样 留样应至少符合以下要求 应按操作规程对留样进行管理 留样应能代表被取样批次的物料或产品 成品的留样 每批药品均应有留样 如果一批药品分成数次进行包装 则每次包装至少应保留一件最小市售包装的成品 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同 原料药的留样如无法采用市售包装形式的 可采用模拟包装 每批药品的留样数量一般至少应能确保按照注册批准的质量标准完成两次全检 无菌检查和热原检查等除外 如果不影响留样的包装完整性 保存期间内至少应每年对留样进行一次目检观察 如有异常 应进行彻底调查并采取相应的处理措施 留样观察应有记录 留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年 如企业终止药品生产或关闭的 应将留样转交受权单位保存 并告知当地药品监督管理部门 以便在必要时可随时取得留样 物料的留样 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样 与药品直接接触的包装材料 如输液瓶 如成品已有留样 可不必单独留样 物料的留样量应至少满足鉴别的需要 除稳定性较差的原辅料外 用于制剂生产的原辅料 不包括生产过程中使用的溶剂 气体或制药用水 和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年 如果物料的有效期较短 则留样时间可相应缩短 物料的留样应按规定的条件贮存 必要时还应适当包装密封 226 试剂 试液 培养基和检定菌的管理应至少符合以下要求 试剂和培养基应从可靠的供应商处采购 必要时应对供应商进行评估 应有接收试剂 试液 培养基的记录 必要时 应在试剂 试液 培养基的容器上标注接收日期 应按照相关规定或使用说明配制 贮存和使用试剂 试液和培养基 特殊情况下 在接收或使用前 还应对试剂进行鉴别或其他检验 试液和已配制的培养基应标注配制批号 配制日期和配制人员姓名 并有配制 包括灭菌 记录 不稳定的试剂 试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件 标准液 滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子 并有标化记录 配制的培养基应进行适用性检查 并有相关记录 应有培养基使用记录 应有检验所需的各种检定菌 并建立检定菌保存 传代 使用 销毁的操作规程和相应记录 检定菌应有适当的标识 内容至少包括菌种名称 编号 代次 传代日期 传代操作人 检定菌应按规定的条件贮存 贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响 227 标准品或对照品的管理应至少符合以下要求 标准品或对照品应按规定贮存和使用 标准品或对照品应有适当的标识 内容至少包括名称 批号 制备日期 如有 有效期 如有 首次开启日期 含量或效价 贮存条件 企业如需自制工作标准品或对照品 应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备 鉴别 检验 批准和贮存的操作规程 每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化 并确定有效期 还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定 标化的过程和结果应有相应的记录 第二节物料和产品放行应分别建立物料和产品批准放行的操作规程 明确批准放行的标准 职责 并有相应的记录 229 物料的放行应至少符合以下要求 物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告 物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果 物料的质量评价应有明确的结论 如批准放行 不合格或其他决定 物料应由指定人员签名批准放行 230 产品的放行应至少符合以下要求 在批准放行前 应对每批药品进行质量评价 保证药品及其生产应符合注册和本规范要求 并确认以下各项内容 主要生产工艺和检验方法经过验证 已完成所有必需的检查 检验 并综合考虑实际生产条件和生产记录 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名 变更已按照相关规程处理完毕 需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准 对变更或偏差已完成所有必要的取样 检查 检验和审核 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明 或者已经过彻底调查和适当处理 如偏差还涉及其他批次产品 应一并处理 药品的质量评价应有明确的结论 如批准放行 不合格或其他决定 每批药品均应由质量受权人签名批准放行 疫苗类制品 血液制品 用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家药品监督管理部门规定的其他生物制品放行前还应取得批签发合格证明 第三节持续稳定性考察231 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量确定药品能够在标示的贮存条件下 符合质量标准的各项要求 232 持续稳定性考察主要针对市售包装药品 但也需兼顾待包装产品 例如 当待包装产品在完成包装前 或从生产厂运输到包装厂 还需要长期贮存时 应在相应的环境条件下 评估其对包装后产品稳定性的影响 此外 还应考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察 233 持续稳定性考察应有考察方案 结果应有报告 用于持续稳定性考察的设备 尤其是稳定性试验设备或设施 应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护 234 持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期 考察方案应至少包括以下内容 每种规格 每个生产批量药品的考察批次数 相关的物理 化学 微生物和生物学检验方法 可考虑采用稳定性考察专属的检验方法 检验方法依据 合格标准 容器密封系统的描述 试验间隔时间 测试时间点 贮存条件 应采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国药典 规定的长期稳定性试验标准条件 检验项目 如检验项目少于成品质量标准所包含的项目 应说明理由 235 考察批次数和检验频次应能获得足够的数据 以供趋势分析 通常情况下 每种规格 每种内包装形式的药品 至少每年应考察一个批次 除非当年没有生产 236 某些情况下 持续稳定性考察中应额外增加批次数 如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察 此外 重新加工 返工或回收的批次 也应考虑列入考察 除非已经过验证和稳定性考察 237 关键人员 尤其是质量受权人 应了解持续稳定性考察的结果 当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时 则相关各方之间应有书面协议 且均应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查 238 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查 对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势 企业都应考虑是否可能对已上市药品造成影响 必要时应实施召回 调查结果以及采取的措施应报告当地药品监督管理部门 239 应根据所获得的全部数据资料 包括考察的阶段性结论 撰写总结报告并保存 应定期审核总结报告 第四节变更控制240 企业应建立变更控制系统 对所有影响产品质量的变更进行评估和管理 需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施 241 应建立操作规程 规定原辅料 包装材料 质量标准 检验方法 操作规程 厂房 设施 设备 仪器 生产工艺和计算机软件变更的申请 评估 审核 批准和实施 质量管理部门应指定专人负责变更控制 242 变更都应评估其对产品质量的潜在影响 企业可以根据变更的性质 范围 对产品质量潜在影响的程度将变更分类 如主要 次要变更 判断变更所需的验证 额外的检验以及稳定性考察应有科学依据 243 与