莫西沙星在抗结核治疗中的地位展望.ppt

莫西沙星在抗结核治疗中的地位展望 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科程齐俭2009 3 中国是结核病高负担国家之一 患者人数居全球第二位 5 5亿的人口感染过结核菌 约占全国人口的45 肺结核患者约500万 其中28 为耐药菌 每年约有13万人死于结核病 近两年 全国肺结核报告发病率和死亡率均位居甲乙类传染病的首位 每年新发生肺结核患者约145万 其中65万高传染性病人 WHO调查 全球每年新发生的耐药结核病人中 1 4在中国 2000年调查显示 我国结核分支杆菌的总耐药率为27 8 耐多药肺结核患者约20万 耐多药率15 7 36 8 初始耐药率显著下降 但获得性耐药率明显升高 我国结核病控制现状 目前结核病防治方法 疫苗BCG化疗 四联 6 9月INH RFP PZA EMB 缺陷 非终身免疫保护 治疗期长 给药复杂 顺应性差 对休眠菌不敏感 活动性病变 耐药菌复燃 复燃 传播 新型抗结核药需要具备的特征 O Brien 2005 46 更强的杀菌活性toreducethedurationoftherapy 更长的体内半衰期 独特的杀菌作用机制tobeeffectiveagainstbacterialstrainsthathavebecomeresistanttocurrentfirst linedrugs 药物相互作用小 withHIVproteaseinhibitorsandnon nucleosidereversetranscriptaseinhibitorstoreducethecomplexityofmanagingTB HIVco infection 耐受性好forlong termtherapy 分子结构作用机制耐药机制 TB 药代学和药效学对MTB的杀菌活性体外体内 小鼠模型 临床研究耐氟喹诺酮类药的MTB Fluoroquinolone moxifloxacin 莫西沙星 加替沙星 氟喹诺酮类药 靶点 topoisomerase M tb DNAgyrase 作用机制 抑制DNA合成 氟喹诺酮类药 氟喹诺酮类药 耐药机制 TB 自发产生 原始耐药 或获得性 gyrA基因突变 发生几率2x10 6to1x10 8 氟喹诺酮类药间交叉耐药 与其他抗结核药无交叉耐药 氟喹诺酮类药的药代学和药效学 莫西沙星半衰期为11 15小时 莫西沙星 MXF 对MTB的杀菌活性 体外活性对MTB 包括多重耐药菌株 MDR TB 具有体外杀菌活性 MIC90 0 5 0 125ug mL 对RFP耐药株有杀菌活性 小鼠模型MXF的杀MTB菌活性与INH相当MXF联合RFP和PZA的杀菌活性强于标准的INH RFP和PZA联合方案 BactericidalactivityofMoxifloxacin MXF againstMTB IncreasingdoseofMXFupto200to400mg kg dhaveenhancedbactericidalactivityagainstMTBthatisatleastcomparableandperhapssuperiortothatofINHinmousemodel Inamousemodel BactericidalactivityofMoxifloxacin MXF againstMTB Inamousemodel BactericidalactivityofMoxifloxacin MXF againstMTB Inamousemodel MXF可能替代INH 成为治疗结核的一线药 将疗程缩短 BactericidalactivityofMoxifloxacin MXF againstMTB 复燃率 2MHZ 4MH12 122RHM RM1 12 L P S N AllothersL N S N Inamousemodel 临床试验 早期杀菌活性 EBA 莫西沙星 MXF 对MTB的杀菌活性 MXF每日400mg的早期杀菌活性 最初2天与INH相当 第3至7天强于INH 临床试验 2 以MXF替代EMB 联合INH RFP和PZA治疗2月 4周时的痰菌转阴率大于INH RFP EMB和PZA4药联合 Burmanetal 2006 MXF耐受性好 莫西沙星 MXF 对MTB的杀菌活性 Clinicaltrial 3 BactericidalactivityofMoxifloxacin MXF againstMTB TheeffectofsubstitutingMXFforINHinthestandardINH RIF PZAregimeniscurrentlybeingevaluatedin2Phase2clinicaltrials longhalf life excellentEBA abilitytocombinewellwithotheranti TBdrugsgoodtolerability afirst linedruginregimenstoshortenTBtherapy 产生耐氟喹诺酮药MTB的选择性压力 氟喹诺酮单药治疗结核病13天 既可迅速选择出耐药MTB株 Ginsburg A S etal2003 菲律宾1995 2000年 26 8 的MTB临床株对ciprofloxacin耐药 而MDR的发生率为17 2 与1989 1994比较 氟喹诺酮类药的耐药率明显上升 而MTB对其他一线抗结核药的耐药率无显著变化 氟喹诺酮类药的广泛应用 原发耐药MTB发生率上升 可能消减其在抗结核治疗中的巨大潜力 尤其在结核病高发地区 谢谢