中枢神经系统药物.ppt

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 作用于中枢神经系统 对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用 用于治疗中枢神经系统疾病 第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药第五节镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药物 内容包括 第一节镇静催眠药sedative hypnotics 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么办 作用 镇静 催眠 抗癫痫 抗焦虑 特点 不同剂量产生不同作用 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 1 巴比妥类 20世纪初 2 苯二氮卓类 20世纪60年代 3 新型镇静催眠药 20世纪90年代 分类 一 基本结构通式 巴比妥酸的5 5 双取代衍生物 一 巴比妥类 二 理化性质 1 弱酸性 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 2 水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解放出氨气 水解速度与温度 pH有关 10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月基本无变化pH 水解 3 与重金属铜 汞 银形成盐的性质 可用于鉴别 a 吡啶硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶 硫酸铜试液反应 显紫色 含硫巴比妥反应后显绿色 b 银盐反应 遇硝酸银试液 生成银盐沉淀 三 构效关系 作用的强弱和快慢与解离度 脂水分配系数有关 作用时间的长短与5 5 取代基的代谢难易有关 2 与脂水分配系数lgP的关系 3 代谢方式主要为5位取代基的氧化 氧化的难易决定作用时间的长短 1 与解离常数pKa的关系 解离度与药效的关系 3个要点 体内解离度 在生理pH7 4的条件下 弱酸类 药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜离子形式产生作用 解离度和解离率 为什么巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02 脂水分配系数与药效的关系 应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位 肝脏代谢途径 5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短不易氧化 药物作用时间长 5位取代基对药效的影响 饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长 支链或不饱和时 作用时间短 取代基的结构要求 1 总碳数以4 8为最好 碳数超过8则产生惊厥作用 2 在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 3 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加 如硫喷妥钠 起效快 五 命名 化学命名 以2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮为母体 通用名 barbital 巴比妥 比妥 根据作用时间长短分为长时 中时 短时 超短时四类 P13 四 分类 六 合成方法 以丙二酸二乙酯为原料 二 苯二氮卓类 发展 20世纪60年代发展的一类药物 疗效好 安全作用 镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 有些也用作抗癫痫药 基本结构发展及常用药物化学命名构效关系代表药物 地西泮 主要内容 一 基本结构 1 4 苯并二氮杂卓 卓 氮杂卓 苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓 氯氮卓 利眠宁 1960年首先于用于临床 结构简化后得到地西泮 安定 二 发展及常用药物 地西泮的代谢产物 地西泮的取代基改变产物 在4 5位并入四氢噁唑环 可使作用增强 在苯二氮卓环1 2位上并合三唑环 增加了对代谢的稳定性 并可提高其与受体的亲和力 如 小结 苯二氮卓类药物的结构类型 母环 1 4苯并二氮杂卓 三 苯二氮卓类药物的构效关系 1 均含有1 3 二氢 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮的母核 结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构 2 1位N上引入长链烃基可延长作用 3位的一个氢原子可被羟基取代 虽然活性稍有下降 但毒性很低 7位引入吸电子基团 如 NO2 能增强生理活性 5位苯环的2 位引入吸电子基团 如 F 可使活性增强 3 在1 2位或4 5位并入杂环 例如 在1 2位并入三唑环或咪唑环 在4 5位并入四氢噁唑环 由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性 生物活性增强 四 地西泮 1 性质 遇酸 或碱液 受热易被水解 水解性 酰胺水解 1 2开环烯胺水解 1 4开环 在胃酸作用下 4 5开环进入碱性肠道 又闭环4 5开环 不影响生物利用度 可逆性水解 如何通过结构修饰增加1 2位的水解稳定性 如何通过结构修饰避免1 2位的水解 在7位和1 2位有强的吸电子基团存在时 水解反应几乎都在4 5位上进行 如 NO2或三唑环等 硝西泮 氯硝西泮 三唑仑等的作用之所以强 可能与此有关 2 药物代谢 在肝脏进行去甲基 NHCH3 C 3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 3 药物作用 作用靶点 中枢的苯二氮卓受体发挥安定 镇静 催眠 肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 三 新型镇静催眠药 1 酒石酸唑吡坦 2 阿吡坦 3 佐匹克隆 唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐 作用靶点 选择性地与苯二氮卓 1受体亚型结合与 2 3受体亚型亲和力很差 作用特点 具较强的镇静 催眠作用 剂量小 时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 本节小结 1 基本结构2 发展及常用药物3 化学命名4 构效关系5 典型药物 地西泮 异戊巴比妥 癫痫的分类作用 中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物 第二节抗癫痫药 巴比妥类2 6 哌啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类 环内酰脲类 一 苯妥英钠sodiumphenytoin 一 化学名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 二 理化性质 1 苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触2 碱性溶液中水解 放出氨气应制成粉针剂 用前临时配制3 成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应 生成白色沉淀 但不溶于氨试液中 三 体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5 4 羟苯 5 苯乙内酰脲约20 以原形由尿排出 二 卡马西平carbamazepine 一 结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物 具有尿素的结构 二 理化性质1 结构为一个大的共轭体系 乙醇溶液在一定波长下有最大吸收 2 光照条件下形成二聚体和10 11 环氧化物 图 变成橙黄色 避光保存 3 片剂在潮湿环境中硬化 二水合物 溶解 吸收 药效 干燥保存 三 代谢在肝脏广泛代谢 代谢物主要自尿排出 一部分自粪便排出10 11位环氧化物也具有抗癫痫活性 四 合成 三 卤加比 普洛加胺 一 化学命名 4 4 氯苯基 5 氟 2 羟基苯基 甲叉基 氨基 丁酰胺 二 结构特点 载体联结前药 二苯基甲叉基增加药物的脂溶性 更易通过血脑屏障进入中枢神经系统 前药 前体药物 简称前药 是一类体外活性较小或无活性 在体内经酶或非酶作用释放出活性物质 即原药 又称母药 以发挥药理作用的化合物 三 作用 作用于GABA 氨基丁酸 受体发挥作用对癫痫 痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 内容小结 1 苯妥英钠2 卡马西平3 前药 又称强安定药或神经阻滞药 抗精神分裂症药不影响意识 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状 激活精神 改善退缩 淡漠等症状 第三节抗精神病药 具有不同程度的镇静作用同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性 药物作用特点 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺 DA 过多有关 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 按化学结构分类 分类 典型药物氯丙嗪 氯氮平 一 氯丙嗪 结构及命名理化性质体内代谢合成结构修饰及改造 一 结构和命名 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 1 还原性 吩噻嗪母环 易被氧化 变色 变质 二 理化性质 注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等 注射剂的抗氧化 用抗氧剂 2 光化毒反应 如何避免光化毒反应 3 鉴别反应 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 三 体内代谢 在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极其复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化 苯环羟基化 侧链去N 甲基和侧链的氧化等 代谢过程 侧链去N 甲基侧链的氧化 四 盐酸氯丙嗪合成 五 结构修饰及改造 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 药效两周 药效四周 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯 前药改变脂溶性 延长作用时间供肌注适用于拒服药 以及需长期治疗的患者 二 氯氮平Clozapine 一 结构特点 属二苯并氮杂卓类抗精神病药 二 作用 广谱抗精神病药 作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 非经典的药物对其它药物治疗无效的病人也可能有效 三 作用靶点 阻断多巴胺受体的作用 弱对中枢神经系统的多种受体有作用 四 治疗毒性 由代谢物引起 在微粒体或中性粒细胞和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物 引起毒性使用时需监测白细胞数量 五 药物代谢 口服吸收好 肝脏首过代谢生物利用度50 在体内经N 氧化 N 去甲基 等广泛代谢 本节内容小结 1 重点药物盐酸氯丙嗪 结构 命名 性质 代谢 氯氮平 结构 特点 代谢毒性 2 其它抗精神病药物 自学 抑郁症属精神失常的一种 表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状 第四节抗抑郁药Antidepressants 发病率逐年增高 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 抗抑郁药分类 按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs 主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药 文法拉辛 盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫 结构与化学名 N N 二甲基 10 11 二氢 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 丙胺盐酸盐 发现 1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验 作镇静的临床试验临床观察 发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药 稳定性 本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解 代谢途径 在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪 地西帕明 盐酸丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障 作用 本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿 氟西汀 Fluoxetine百忧解 结构与化学名 N 甲基 3 苯基 3 4 三氟甲基苯氧基 丙胺盐酸盐 立体结构和代谢 含手性碳原子用外消旋体 S体的活性较强本品在胃肠道吸收 在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀 在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRI 提高5 羟色胺在突触间隙中的浓度 从而改善病人的情绪用于抗抑郁 选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物 结构差异较大 似无共同的结构但作用机制相似 临床用途和氟西汀类似尚未见该类药物构效关系的研究 第五节镇痛药Analgesics 疼痛 剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低 呼吸衰竭 甚至导致休克 作用于身体的伤害性刺激 在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状 作用分类 阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂 混合型激动 拮抗剂 阿片受体拮抗剂 来源分类 阿片生物碱类 盐酸吗啡合成镇痛药 盐酸哌替啶 一 阿片生物碱类 盐酸吗啡 MorphineHydrochloride 结构特征 1 五个环组成的刚性分子2 两个羟基3 一个叔胺4 5个手性碳 5 6 9 13 14 5 B C环呈顺式 C D环呈反式 C E环呈顺式 性质 1 酸碱两性 2 吗啡及其盐的水溶液不稳定 放置过程中 受光催化易被空气中的氧氧化变色 生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡 如何防止吗啡注射液的氧化 3 吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应 生成亚铁氰化铁 普鲁士蓝 显蓝绿色 可待因无此反应 可供鉴别 4 生物碱反应 吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色 与钼硫酸试液反应显紫色 继变为蓝色 最后变为棕绿色 5 脱水重排反应 吗啡与盐酸或磷酸加热反应 经分子重排生成的阿扑吗啡 具有邻二酚结构 更易被氧化 在碱性条件下被碘氧化后 有水和醚存在时 水层呈绿色 醚层呈红色 中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查 作用 吗啡为 阿片受体强激动剂 镇痛作用强 但是 不良反应多 成瘾性强 滥用危害极大 需按国家颁布的 麻醉药品管理条例 管理 二 半合成镇痛药 吗啡结构中官能团的改变 1 成醚 C3位甲醚化 得到可待因 镇咳作用 2 酰化 C3 C6位二乙酰化 得到海洛因 成瘾性 毒性大大 4 引入C14位羟基 作用 如双氢吗啡酮引入C14位羟基 得到羟基吗啡酮 作用 成瘾性不增加 3 氧化 5 N上甲基被取代 6 高效镇痛药 埃托啡和二氢埃托啡 1000倍1 2万倍20 30倍 部分激动剂成瘾性 三 全合成镇痛药 1 吗啡喃类 吗啡结构中基本骨架的改变 得到四个结构类型 2 苯并吗喃类 部分激动剂作用 型受体大剂量时有轻度拮抗吗啡的作用用于镇痛效力为吗啡三分之一为哌替啶的三倍副作用小 成瘾性小 喷他佐辛Pentazocine 又名镇痛新 3 哌啶类 盐酸哌替啶作用 成瘾性 盐酸哌替啶 PethidineHydrochloride杜冷丁 Dolantin 结构和命名 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐1 Methyl 4 phenyl 4 piperidine carboxylicacidethylesterhydrochloride 发现 先作阿托品样药物研究 解痉 发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床 理化性质 水解性 酯 在酸催化下易水解在pH4时最稳定 短时间煮沸不致破坏 肝脏代谢 主要代谢方式 水解 去甲基产物 哌替啶酸 去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 4 氨基酮类 盐酸美沙酮 为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡 哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小 临床上用于海洛因成瘾的戒除治疗 本节内容小结 1 镇痛药的分类2 吗啡的结构改造和修饰3 合成镇痛药的结构类型和代表药物4 典型药物 吗啡 哌替啶 美沙酮等