头颈部恶性肿瘤的规范化疗方案.ppt

头颈部恶性肿瘤的规范化疗 概述锁骨以上颅骨以外上皮来源的恶性肿瘤系头颈部恶性肿瘤 头颈部肿瘤的年均发病率为15 22 10万 头颈部肿瘤是一组异质性疾病 90 以上为鳞状细胞癌 对放化疗敏感 发病与烟 酒 EB HPV感染关系密切 预后相对较好 治疗需要兼顾保护器官及功能要求 治疗方案包括外科治疗 放射治疗 化学治疗 分子靶向治疗和其他治疗 应以综合治疗为主 概述头颈部癌占全部恶性肿瘤的20 30 国内 以鼻咽癌为常见 其次鼻腔及副鼻窦癌 喉癌占第三位来源绝大多数是上皮源性 其中鳞癌约占80 90 其次为腺癌 肉瘤头颈部癌治愈率40 左右 治疗效果以甲状腺癌 腮腺癌 喉癌 鼻咽癌等治疗效果好 口咽癌 喉咽 下咽癌 最差 概述规范化治疗的概念 符合治疗标准或规范的治疗叫做规范化治疗 其主要依据 国家的相关法律 法规 医学伦理 核心管理制度 政府管理部门或行业管理机构制定的诊疗规范 药物说明书 教科书 权威专著 权威指南 询证医学依据 概述规范化化疗需要 1 病理诊断 2 知情同意 3 化疗方案制定过程规范 4 方案选择 药物选择和剂量规范 特别是适应症用药 5 实施过程规范 6 疗效评估规范 7 随访 概述对于头颈部的恶性肿瘤的规范化疗 强调多学科综合治疗 化疗在其综合治疗中起非常重要的作用 不同的治疗模式和化疗方案效果不同 应根据情况选择正确的治疗 同步放化疗在局部晚期头颈部鳞癌的治疗中有明显优势 顺铂单药或含顺铂方案是公认有效方案 化疗结合分子靶向治疗有更好的前景 规范化疗是保障其治疗获益和安全的基础 治疗策略综合治疗 手术 放疗 化疗 近20年 手术 放射技术有很大提高 但所有头颈部癌的长期生存率没有明显改善 原因诊断时绝大多数 70 80 属晚期 手术和放疗仍有50 60 局部复发 20 30 远处转移 因此应用有效的全身治疗将是改善头颈部癌的重要策略 治疗原则 一 1 根据肿瘤的病理类型 原发部位 临床分期以及全身状况确定治疗原则 目的在于提高治愈率的同时改善生活质量2 早期病人采用手术或放疗 尽可能保留器官及其功能 进行必要的修补术3 中晚期病人应进行多学科综合治疗 如放射加手术加化疗 晚期病人以全身治疗为主 必要时采用放疗或手术减症治疗 治疗原则 二 4 局部晚期头颈部癌采用术前或放疗前化疗 待肿瘤缩小后进行局部治疗5 生物治疗包括干扰素和白介素 2等处于实验和临床研究阶段 对某些肿瘤有效6 对症支持治疗 头颈部器官腔道密集 易于发生感染和道阻塞 及时处理有利于改善病人生活质量 化疗适应症1 局部晚期术前或放疗前治疗2 远处转移头颈部癌3 低分化或未分化鳞癌 腺癌 分化度差的肉瘤类的术后或放疗后的辅助治疗 方法1 全身治疗2 介入治疗用于局部晚期病人 经颈动脉注入化疗药 姑息化疗头颈鳞癌手术 放疗等局部治疗后 5年内有约30 50 死于复发 20 40 死于远处转移 复发 转移的晚期患者不治疗中位生存大约6个月 若化疗达CR生存可能延长1倍左右 单药治疗 一 5 FU MTX 甲氨蝶呤 BLM 博莱霉素 CTX 环磷酰氮 ADM 阿霉素 VLB 长春碱 DDP 顺铂 CBP 卡铂 有效率15 30 CR率 5 缓解期短中位缓解期3 5个月中位生存6个月 单药治疗 二 DDP为最有效的药物有效率27 40 缓解期 6个月CBP可替代DDP有效率14 28 中位缓解期3 5个月90年代新药IFOTaxol泰素帝NVB健择Topotecan SingleAgentsinRecurrentCancerAgentNoofEvaluablePatientsOverallResponseMethotrexate98831Bleomycin34721Cisplatin288285 Flurouracil11815 单药治疗 三 新药NVB 30mg m2RR16 32 中位缓解期5 8月 Taxol 250mg m2滴注24小时 G GSFRR37 40 中位缓解期4 5月中位生存期9月一年生存率33 单药治疗 四 新药 Docetaxel Docetaxel100mg m2每3周重复一次RR32 45 CR率5 14 中位缓解期5 6 5月Gemcitabine 800mg m2或1250mg m2RR13 IFO 8g m2 MensaRR25 33 联合化疗 一 主要是含DDP和不含DDP的方案 含DDP的方案优于不含DDP的方案 最常用联合化疗方案为DDP 5FU DDP 5FU持续滴注RR32 CR5 15 中位生存期6个月1年生存率20 联合化疗 二 DDP 5FU PF 持续滴注有效率高于DDP 5FUbolus给药 DDP 5FU CF PFL 较PF毒性增高 但RR和生存率无区别 DDP 5FU IFN亦未提高RR和生存率 联合化疗 三 DDP可用CBP替代 但DDP 5FUVSCBP 5FURR为32 VS21 不含DDP的方案主要以MTX BLM为基础 也可联合IFO等药物 疗效不明显优于单药 生存期不延长 联合化疗 四 TaxolTaxol200mg m2 DDP75mg m2或135mg m2 DDP75mg m2RR34 44 1年生存率分别为28 和29 MD Anderson 一组52 53另一组50 56Recurrentormetastatic1 Taxol175mg m2d1 IFO1000mg m2d1 3 DDP60mg m2d13 4周重复CR17 RR58 中位缓解期4 9月 中位生存期8 8月 1 2年生存率分别为42 和18 ANC减少3 4度90 2 Taxol175mg m2d1 IFO1000mg m2d1 3 CBPAUC6d13 4周重复CR16 RR58 比较MD Anderson报道的DDP 5FUCR4 7 RR29 41 TIP和TIC具前景 正尝试用于局晚的新辅助化疗 联合化疗 五 Docetaxel EORTC报道n 44locallyadvancedunresectableand ormetastaticDocetaxel75mg m2 DDP75mg m2CR15 PR39 RR54 1999欧洲会议的一组报道n 48 53locallyadvancedDocetaxel75mg m2d1 5FU750mg m2CIVd1 5 DDP75mg m2或100mg m2RR71 联合化疗 六 NVBNVB DDP 5FU联合治疗51例局部晚期初治RR75 CR23 Gebbiaetal DDP80mg m2d1 5FU600mg m2d2 5 NVB25mg m2d2 8n 80例RecurrentormetastaticCR13 PR42 RR55 效果略优于DDP 5FU的联合化疗方案 联合化疗 七 GemcitabineGemcitabine DDP Taxol21例CR1例 5 PR4例 19 RR24 联合化疗 八 美国东部头颈癌协作组采用三组治疗晚期头颈部肿瘤DDP MTX BLM VCRDDP 5FU单剂DDP显示联合组比单剂DDP有效率明显高 但毒性亦正增加 且无生存益处 Bio Chemotherapy DDP 5FU IL 2RR35 55 意大利研究报道 headandneckApril2001 DDP100mg m2d1 5FU1000mg m2Ci96hIL 2SQ4 5MIUd8 12d15 19every3weeksCR26 6 RR53 3 CR中位缓解期16 2月PR13 3月总14月 综合治疗1 诱导化疗或新辅助化疗2 辅助化疗3 同步化放疗4 交替化放疗 诱导化疗 一 优点1 手术或放疗前肿瘤血液供应和局部解剖尚未改变 从而可提高药物进入肿瘤组织内 增加疗效 2 清除微小转移灶 3 缩小肿瘤负荷 并降低分期 从而减少乏氧细胞数目 提高肿瘤对放射敏感性 争取到手术切除机会 甚至缩小手术范围可保留某些器官功能 以提高生活质量 4 初治 一般状况好 从而可提高化疗的疗效 而且对化疗有较好的依从性和耐受性 诱导化疗 二 缺点1 化疗延长了整个治疗时间2 费用昂贵3 取得成功化疗后 病人拒绝进一步局部治疗4 影响后期姑息化疗的疗效5 在一些随机试验中诱导化疗对生存率没有影响 诱导化疗 三 头颈癌诱导化疗方案DDP25mg m2 dIVd1 55 FU800mg m2 dIVd2 5CF500mg m2 dIVd1 628天一周期共三周90例CR57 RR80 PaulM B etal HeadandNeck 1993 15 5 诱导化疗 四 PhaseIIstudieswithinductionchemotherapyDrugdoseandNoof ResponseDurationofschedulePatientsrate CR survivalDDP100mg m2d142III80 31 37 3years5FU1000mg m2CId1 576IVDDP25mg m2d1 419III78 49 61 24months5FU1000mg m2d1 460IVDDP100mg m2d131III IV3 31 larynx44 BLM15u m2CId1 3hypopharynx28 5FU1000mg m2CId1 4oropharynx22 DDP25mg m2CId1 512III80 57 NS5FU800mg m2CId2 678ICF500mg m2CId2 6 诱导化疗 五 VeteranAffairoLaryngeal研究组报道 可切除的喉癌332例随机分为2组1 诱导化疗 放疗或手术 2 手术 放疗 结果 2周期诱导化疗后有效率86 CR31 PR54 两组2年生存率均为68 化疗组显示高局部复发率和低的远处转移率 喉保护率为64 诱导化疗 六 Paccagnellareported 237pt先前未治IIIandIV随机分为 1 化疗 手术 放疗 或手术或放疗 2 手术 放疗 或手术或放疗 化疗方案 DDP100mg m2d15FU1000mg m2d1 5ivCI21d重复共4周期结果 3年总无病生存率无不同分别为29 和30 但不能手术病人 化疗 放疗vs单放疗局部控制率为44 vs33 P 0 05 3年无病生存率为24 vs10 P 0 05 远处转移率为14vs38 P 0 05 诱导化疗 七 VeteransAffairLaryngealcancerstudygroup报告 RadiotherOncol 43 1 1997 461例头颈部恶性肿瘤随机分为 1 放疗或手术加放疗 标准治疗组 2 诱导化疗随后放疗或手术加放疗 诱导化疗组 诱导化疗采用DDP100mg m2d15Fu1g m2 d持续120小时输注结果 诱导化疗组和标准组有效率分别为71 和60 P 0 05 诱导化疗未能改善长期生存 诱导化疗 八 新的诱导化疗方案Seminarsinoncology274suppl82000pp13 24USPosnerMRetal TPF 5方案TPF 4方案T25 60mg m2d1T60mg m2d1P25mg m2d1 5P31 25mg m2d1 4F700mg m2CIVd2 5F700mg m2CIVd2 528天重复21天重复TPF 5方案TPF方案T75mg m2d1P75mg m2或100mg m2d1F1000mg m2CIVd1 421天重复 RRTPFTPF 4TPF 5PFLn 23n 30n 40CR 14 61 19 63 17 40 PR 9 39 9 30 22 53 CR PR 23 100 28 93 40 93 CRatprimarysite 867269Overallsurvival78 3 yr 83 2 yr 52 5 yr Diseasefreesurvival 78 3 yr 53 2 yr 51 5 yr 结论 TPF较PF或PFL疗效更高且毒性相当 颇具前途 诱导化疗 九 综合多组诱导化疗的结果显示 RR可达60 100 CR可达31 63 PF或PFL方案可考虑作为标准治疗方案 TPF或TPFL方案是否优于PF或PFL方案尚需进一步研究 有作者认为诱导化疗对于喉及下咽癌具有明显的保留发音 吞咽等正常功能 给病人比较满意的生存质量的作用 但多组随机试验的结果均显示诱导化疗与单用外科和放疗的标准治疗所达到的生存率相比并无改变 对不可切除病例是否改善生存亦尚待进一步的研究 辅助化疗 一 适应症 高危病人高危 切缘阳性或肿瘤周围切除不足二个或二个以上区域淋巴结转移包膜外浸润方案 DDP 5FU组合辅助化疗头颈部恶性肿瘤中其确实作用尚有待于进一步证实 辅助化疗 二 美国学者报告 448例术后病人随机分为 术后放疗组术后化疗 放疗组结果 随访4年 显示高危组病人 包括切缘不净 多发颈淋巴结转移和包膜外侵犯 术后化疗局部控制率及生存率均明显提高 而对低危组病术后辅助化疗无益处 同步化放疗 一 目的 提高局部控制率 降低放射野外的微小转移 同步化疗中化疗能减少放射局域内肿瘤细胞的数目 改善血液供应 减少乏氧细胞 增加放射敏感性 同步化放疗 二 1 放疗同步进行的单一药物有DDP 5Fu MTX HU BLM和新药Taxol Taxotere NVB 2 化放疗同时进行有增加毒副作用危险 需减少化疗药物剂量或采用分段放疗3 对于可切除的喉及下咽癌 同时化放疗可作为保护喉功能的标准治疗方式 而对不能切除的喉及下咽癌 予同时化放疗可改善局部控制率和总生存率 同步化放疗 三 1 单药化疗 放疗Sanchiz等报道N 577例局部晚期头颈癌病人随机对比5 FU 放疗VS单用放疗两组无疾病进展生存率分别为37 和17 P 0 001 总生存率分别为42 和17 P 0 001 同步化放疗 四 1 单药化疗 放疗美国放射肿瘤治疗组124例不能手术的头颈部恶性肿瘤放疗 DDP100mg m2第1 22 24天静脉输注CR率71 4年生存率43 局部控制率和总生存率较历史对照组明显改善 同步化放疗 五 2联合化疗德国Wendt等277例不能切除的晚期头颈癌随机分别采用单用放疗VS放疗 联合化疗DDP60mg m2 5Fu350mg m2 d CF100mg m2 d 所有药物均96小时持续静脉滴注结果 联合组VS单放组3年总生存率48 24 P 0 0003 局部控制率36 17 P 0 004 同步化放疗 六 法国J Bonillet和美国D C Hsiung Stripp进行了相似的临床研究局部晚期不能手术泰素 卡铂诱导化疗2个周期 然后泰素每周应用1 2次同时进行经典的每周5天的放疗结果 放化疗的主要毒性是粘膜炎 2 3度100 病理CR72 法国 CR率 T4 T2 3 分别为60 和96 美国 18个月生存率45 法国 无病生存率 T4 T2 3 分别为47 和88 美国 以上结果均显示局部晚期头颈部癌同时化放疗可改善局部控制率和总生存率 同步化放疗 七 结论 同时化放疗治疗局部晚期不能手术的头颈部癌的近期有效率可达75 100 2年生存率35 45 多数方案具有较好耐受性 虽然最佳的化疗方案和剂量还不清楚 尚无标准的化放疗方案 但是以泰素为主的方案和一些新药方案都显示很高的疗效 同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处 同时化放疗可改善局部控制率和总生存率 有明显的生存益处 交替化放疗 一 已有一些临床试验对于交替化放疗与单用放的效果进行了对比研究 Merlano对157例 和 期头颈部肿瘤采用放疗与化疗 5Fu DDP 交替治疗 显示交替治疗较单一放疗能增加局部控制率和延长1倍的生存期 交替化放疗 二 一组报告 采用连续静脉输注5Fu200mg m2 天 DDP20mg m2 天和放疗交替与单独放疗对比研究 结果 交替组3年生存率41 单放组23 P 0 05 CR率交替组34 单放组17 P 0 05 局部失败率亦显示单放组明显高 2000Lancet355March18949 955总结1965 1993年63randomisedtrialmeta analysis10741病人TrialcategoryAbsolutebenefitAt2yrAt5yrp值Adjuvant1 1 0 35Neoadjuvant2 2 0 38Concomitant7 8 0 0001Total4 4 0 0001 结论 同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处另外尚无标准的同时化放疗方案被确定辅助化疗和新辅助化疗不推荐作为临床研究外的常规治疗 动脉灌注化疗 一 动脉灌注常用的药物有MTX 5Fu MMC ADM和DDP 可单一用药 亦可联合用药 联合用药常有更重的毒性 Carter等回顾了连续动脉灌注MTX的文献 在全部340例中 RR53 与全身用药疗效相似 并不优于全身化疗 动脉灌注化疗 二 Imai报道 治疗26例 采用DDP50mg m2 CBDCA300mg m2动脉灌注第1 5天 每4周 显示总有效率96 CR50 PR46 无严重不良反应 动脉灌注化疗 三 Weisman报告采用高剂量DDP150mg m2 4周动脉灌注与同时放疗治疗22例N2和N3颈淋巴结转移的头颈部肿瘤显示原发部位CR21 22 95 4 颈淋巴结CR17 22 77 3 PR4 22 18 1 3年总生存率76 2 9 3 5年总生存率49 4 14 鼻咽癌 一 90 为低分化鳞癌和未分化癌 主要治疗手段是放射治疗 外科治疗对初治的鼻咽癌患者是不适宜的 单纯放射治疗的5年生存率为50 60 5年累积复发率20 30 5年累积远处转移率20 25 复发 转移的鼻咽癌联合化疗有较高的缓解率 DDP 5FURR为50 91 运用多种综合治疗方法 已显示部分转移的鼻咽癌能长期生存 1 62 9 鼻咽癌 二 转移鼻咽癌的综合治疗可采用以下原则 转移鼻咽癌 联合化疗 缓解 少部分骨转移 转移灶根治放疗少部分肺转移 纵隔 肺门 手术或放疗多部位 多器官 化疗 带瘤生存 鼻咽癌 三 分层综合治疗方案T1 T2T3 T4外照射 68GY 常规外照射或加速超分割N0 N1 外照射 56GY 后装诱导或同期化疗常规外照射常规外照射或加速超分割 N2 N3诱导或同期化疗诱导或同期化疗 辅助化疗4 6个疗程辅助化疗4 6个疗程 其它头颈部恶性肿瘤的化疗1 黑色素瘤2 头颈部肉瘤以横纹肌为主尤其是儿童横纹肌肉瘤疗效较好方案 CTX VCR ACDCTX VCR DTIC ADM3 骨肉瘤由于广泛切除困难 局部复发可能性大 主张术前诱导和术后辅助化疗 甲状腺癌 乳头状腺癌70 滤泡状腺癌15 20 髓样癌5 未分化癌5 高度恶性先全身治疗后放疗甲状腺癌手术治疗原则 局限于一侧腺叶行一侧腺叶加峡部切除 峡部肿瘤可行包括两侧部分正常腺体的峡部切除术 甲状腺素80 120mg 日 长期服用I131同位素用于治疗远处转移的乳头状腺癌和滤泡状腺癌 髓样癌和未分化癌无摄碘功能 预后 乳头状癌10年生存率85 90 滤泡状癌 髓样癌60 70 未分化癌大多数在1年内死亡 5年生存率 20 小结与展望 一 十多年来 由于铂类抗癌药物的出现 新一代抗肿瘤药包括紫杉类及去甲长春花碱的不断涌现 已逐步改变了化疗在晚期头颈部恶性肿瘤病人中的作用 化疗已以不同的治疗方式和时机加入手术和 或 放疗等综合治疗中 构成了诱导化疗 同步化疗 放化疗交替治疗 辅助化疗等多种综合治疗方式 小结与展望 二 大量的临研究证实诱导化疗 同步化疗 放化疗交替治疗可能能有效的保护喉 保留说及吞咽功能 已有一些随机研究证实同步化疗可改善局部晚期病人的生存 辅助化疗的作用尚未证实能改善生存 需进一步探索研究 DDP和5FU的联合化疗方案是目前应用最广泛的方案 但其不管是应于诱导化疗 辅助化疗还是姑息治疗仍未充分证实改善生存 小结与展望 三 含泰素或泰素帝的联合化疗方案在多组临床研究中显示近期疗效较PF等有所提高 但是否改善长期生存有待进一步的研究