《SCLC小细胞肺癌》PPT课件.ppt

SCLC的治疗 缪堃 SCLC 分期预后治疗原则局限期治疗广泛期治疗PCI SCLC和NSCLC特征区别 SCLCNSCLC发病情况占肺癌20 25 75 80 分化程度极差低 高类型燕麦细胞型鳞癌 30 40 中间细胞型腺癌 20 40 支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间75 9天Sq92天Ad168天转移早较晚手术切除率低较高放化疗敏感性高低 组织分型及病理学特点 95 归因于吸烟 常发于主支气管和叶支气管等大气道 中心型占90 95 典型的表现为大的中心型原发病灶 伴肺门 纵隔淋巴结广泛转移 诊断时约有2 3有远处转移 小细胞肺癌的临床表现 原发灶引起的临床表现咳嗽 50 咯血 35 胸痛 49 胸闷气短发热声嘶面颈部肿胀 10 15 区域及远处转移引起的临床表现吞咽困难头痛头晕 恶心呕吐 副瘤综合征 抗利尿激素异常综合征 SIADH 75 的SIADH原因为SCLC大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常10 SCLC可以诊断为SIADH仅有不到5 的病人有症状Cusing s综合征50 的SCLC血清肾上腺皮质激素增高仅有5 的SCLC表现出Cusing s综合征神经系统副瘤综合征表现自身免疫性神经病 亚急性周围神经病 脑脊髓炎 坏死性脊髓炎 小脑共济失调等肥大性肺性骨关节病多为NSCLC的表现 SCLC仅占所有因肺癌出现骨关节病的5 其他 小细胞肺癌的分期 Sclc分期 AJCC UICCTNM分期 美国退伍军人肺癌协会 VeteransAdministrationLungStudyGroup VALG 的分期 ISALC 国际肺癌组织 分期 小细胞肺癌分期成因 绝大部分SCLC患者在诊断时已经 期TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗 局限期病变不直接由T或N决定 而是基于病变是否在放疗野内VALG分期被临床广泛采用 广泛期 病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶 局限期 病变局限于一侧胸腔并限于放射野内 美国退伍军人肺癌协会 VALG 分期 有关SCLC分期的争议点 放射治疗肿瘤学组 RTOG 和东部肿瘤协作组 ECOG 认为胸腔积液 对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移 加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移 SCLC分期的争议点 对侧纵隔 锁骨上淋巴结和同侧恶性胸腔积液的分期 国内小细胞肺癌分期 局限期定义病变局限于一侧胸腔 纵隔 前斜角肌及锁骨上淋巴结广泛期 有明显上腔静脉压迫 声带麻痹 胸腔积液早期行手术患者按TNM分期 小细胞肺癌 SCLC 的治疗现状 SCLC占肺癌的20 大部分在晚期被诊断虽然采用I线化疗方案 PE CAV 可达到较高的有效率 但其通常在1年内复发SCLC复发的患者通常体质差 肝肾功能较差 肺损伤 骨髓储备能力差 由于先前化疗毒性累积所致 JohnR Eckardt TheOncologist2004 9 suppl6 25 32 小细胞肺癌的治疗效果 局限期 EP RT有效率70 90 中位生存14 20月2年生存40 广泛期 联合化疗有效率60 70 中位生存9 11月2年生存小于5 预后局限期 化疗 放疗 MST 中位生存期 23个月5年生存率12 17 广泛期 化疗 MST 中位生存期 7个月5年生存率2 敏感性高 复发率高 JournalofCardiothoracicSurgery2009 NCCN治疗原则 外科治疗 I期占小细胞肺癌总体不超过5 仅T1 2 N0手术受益 5ys 39 73 因此术前需要准确分期术前必须排除纵隔淋巴结转移完整切除淋巴结 化疗淋巴结 化疗 放疗术后行预防性脑照射 可提高远期生存 NCCN治疗原则 化学治疗 初始治疗 局限期 EP在放化疗期间 推荐EP I级 广泛期 最多4 6周期EPIP二线治疗 推荐临床试验2 3m复发 PS0 2 异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2 3m到6m内复发 拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide doxorubicin vincristine CAV 6m后复发 原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床 推荐顺铂 出现顺铂无法耐受时选择卡铂 化疗方案 Limitedstage maximumof4 6cycles Cisplatin60mg mday1andetoposide120mg m2days1 2 3Cisplatin80mg mday1andetoposide100mg m2days1 2 3CarboplatinAUC5 6day1andetoposide100mg m2days1 2 3Duringchemotherapy RT cisplatin etoposideisrecommended category1 Extensivestage maximumof4 6cycles Cisplatin75mg mday1andetoposide100mg m2days1 2 3Cisplatin80mg mday1andetoposide80mg m2days1 2 3Cisplatin25mg mdays1 2 3andetoposide100mg m2days1 2 3CarboplatinAUC5 6day1andetoposide100mg m2days1 2 3Cisplatin60mg mday1andirinotecan60mg m2days1 8 15Cisplatin30mg mandirinotecan65mg m2days1 8every21daysCarboplatinAUC5day1andIrinotecan50mg m2days1 8 and15 NCCN治疗原则 放射治疗 局限期 采用1 5Gybid总量45Gy在化疗的第1或2周期开始 早放疗优于晚放疗 制定治疗计划时 参考化疗前CT显示的肿瘤范围包括淋巴结状况放疗时机 推荐同步放化疗条件允许 推荐三维适形放疗PCI剂量 25Gy10次分割或30Gy10 15次分割 局限期SCLC的治疗 初始治疗LD SCLC同期化放疗方案选择 局限期SCLC初始治疗 2010 NCCN 在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗 1类 EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗 1类 足叶乙甙 顺铂 卡铂化疗第1或第2周期开始胸部放疗 1类 治疗后达到完全或部分缓解的患者 建议给予PCI治疗 1类 局限期SCLC胸部放疗 背景 60 以上的患者胸部复发 胸部放疗提高局部控制率 胸部放疗的最佳剂量 范围及次数尚存争议 化疗联合放疗 单纯化疗 单独化疗局部复发率高达75 90 联合放疗后降至30 60 Pignon13个RCT2103例3ys提高5 4 Warde11个RCT1911例2ys提高5 4 奠定了化疗联合放疗的标准地位 NEnglJMed1992 327 1618 1624 JClinOncol1992 10 890 895 JClinOncol 2009 27 18 3014 9 同步或序贯 ASTRO2008哪种化放疗方案更优 胸部放疗的范围按照化疗前还是化疗后的靶体积照射 中位生存期 周 缓解期 周 并发症5131放射性肺炎 PLT下降4630食管炎 放射性肺炎 SCLC照射体积的随机对照研究 大野照射 n 93 小野照射 n 98 P 0 73 P 0 32 诱导化疗后PR或SD的患者随机分组 结果显示 两组远期生存率无明显差别 但按化疗前体积照射比按化疗后体积照射的并发症明显增加 KiesMS etalJClinOncol 1987 5 4 592 600 LD SCLC同期化放疗中优先选择EP方案 20世纪80年代以前 CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案 80年代后EP方案用于SCLC的治疗 联合胸部放疗治疗LD SCLC的RR率 75 90 CR率 50 60 MST 12 15个月 2002年随机 期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效 其中LD期SCLC n 214 Sundstrom S etal JClinOncol 20 4665 46722002 OverallsurvivalofLD SCLCpatients N 214 accordingtotreatmentarm P 0001 局限期SCLC同步化放疗 EP方案明显优于CEV方案 LS SCLC n 214 3周期化疗后接受同步化放疗 CR者行PCI EP组n 105 CEV组n 109 QLQ C30问卷两种方案副作用程度相似 Sundstrom S etal JClinOncol 20 4665 46722002 EP CEV 广泛期SCLC 初始治疗广泛期化疗方案选择 广泛期SCLC一线治疗 广泛期小细胞肺癌 随着分期手段的改进 发现更多的患者属于广泛期主要包括无症状的肾上腺转移及脑转移80年代以来的标准化疗方案为PE方案及CE方案几乎所有的患者均在治疗后复发超过6个周期的化疗对患者无益 广泛期SCLC初始治疗 2010 NCCN 4 6周期EP EC IP IC或CAV 2B 转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者 可考虑行序贯胸部放疗 经治疗后CR或接近CR的患者行PCI PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐 1类 问题 IP能否代替EP作为一线治疗 拓扑替康能否成为ED SCLC的一线用药 IP能否代替EP作为一线治疗 IP方案能否替代EP方案做为ED SCLC的一线方案 研究背景 EP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案 2002年JCOG9511研究显示在亚裔人群IP 伊立替康 顺铂方案 在ORR OS优于EP方案 2006年北美研究二组在ORR MST OS无差异 SWOGS0124 IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的比较 n 671 入选标准组织或细胞学证实的广泛期SCLCECOGPS0 1排除标准脑转移原发灶外仅有胸腔积液腹部胸部CT 28天脑部MRI CT 42天 随机 SWOGS0124研究结果 S0124没有再现日本JCOG9511试验结果 EP方案仍为ED SCLC的标准一线治疗方案 2008ASCO Abstr7512 拓扑替康能否成为ED SCLC的一线用药 拓扑替康能否成为ED SCLC的一线用药 研究背景 EP是广泛期SCLC一线治疗的标准方案 初始缓解率高 缓解时间短 拓扑替康 DNA拓扑异构酶 的抑制剂美国FDA批准的SCLC二线用药 ED SCLC初治ECOGPS0 2 拓扑替康1mg m2D1 5iv顺铂75mg m2D1ivN 357 依托泊苷100mg m2D1 3iv顺铂75mg m2D1ivN 346 RRTTPOS1Y 55 5 6 9M10 3M39 7 45 5 5 9M9 4M36 1 HeigenerDF 2008ASCO Abs7513 研究方案及结果 3 4级血液系统毒性 TP组血液学毒性大于EP组 3 4级非血液系统毒性 两组毒性类似 结论 TP组的ORR TTP显著高于EP组 OS延长1个月 但无显著差异 生活质量改善更早 更显著 TP组血液学毒性大于EP组 非血液学毒性类似 ED SCLC一线治疗中TP方案可成为EP方案的替代方案 培美曲赛的III期研究 GALESTrial 期临床研究设计 培美曲塞 卡铂VS足叶乙甙 卡铂 初治ES SCLCPS0 2 随机 A组 ALIMTA500mg m2d1CBP AUC5d1 6周期 B组 Etoposide100mg m2d1 3CBP AUC5d1 6周期 中期结果 PC组PFS 3 68月EC组PFS5 32月PC组总体生存期 7 29月EC组总体生存期 9 56月PC组的总缓解率 24 9 EC组的总缓解率 40 5 因PC组疗效劣于EC组故提前中止该临床试验 M A Socinskietal2008ASCOAbstractNSA SCLC维持治疗是否获益 SCLC维持治疗是否获益 14项随机对照 期临床试验共纳入2550例患者 维持和巩固治疗 BozcukH etal Cancer 2005 104 12 2650 7 1年总生存比较 2年总生存比较 1年 2年生存率有提高 但由于研究跨度大 入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致 故结论尚存疑问 巩固治疗 2010年一项关于维持巩固治疗的meta分析研究21个RCT 共3688例患者11项化疗6项干扰素4项其它生物制剂 LungCancer 2010 总体OS及PFS均未获益亚组分析显示化疗组与IFN a组OS获益化疗组OS延长2周1 ys提高4 IFN a组OS延长3 5周1 ys提高9 50 106 m2 广泛期SCLC二线治疗 二线治疗的意义与局限 95 左右患者复发 一线治疗进展或复发患者预后差不治疗时MST 2 3月治疗 多数 6月二线治疗时 反应率为20 左右 二线治疗 BSC 二线治疗 2011NCCN 推荐临床试验2 3m复发 PS0 2 异环磷紫杉醇多西他赛吉西他滨伊立替康拓扑替康2 3m到6m内复发 拓扑替康伊立替康紫杉醇多西他赛口服依托泊苷长春瑞宾吉西他滨cyclophosphamide doxorubicin vincristine CAV 6m后复发 原始方案体质较差时考虑降低剂量缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床 推荐顺铂 出现顺铂无法耐受时选择卡铂 EP与CAV交叉二线治疗Topotecan单药二线治疗Topotecan对照CAVTopotecan DDP二线治疗 EP与CAV交叉二线治疗SCLC 对象 一线采用EP或CAV化疗后复发的SCLC274例 完成诱导化疗疾病复发影像学证据PS 3年龄 75岁能耐受进一步化疗108例接受交叉方案166例未接受二线治疗 治疗措施 EP VP 16100mg m2 DDP75mg m2D1 Vp16200mgoral D2 4CAV CTX1g m2 VCR2mg ADM50mg m2D1耐药1 SD或PD 完成或未完成一线化疗 于3月内复发耐药2 一线化疗获得ORR 3月内复发敏感复发1 6月后复发敏感复发2 4 6月间复发 耐药敏感CAV3 93 7p 0 18EP4 75 6p 0 20 EP与CEV交叉二线治疗疗效相似 复发时的PS是惟一影响生存的独立因素 结论 EP与CEV交叉二线治疗疗效相似复发时的PS是惟一影响生存的独立因素 口服TopotecanvsBSC 对象141例一线化疗后 45天复发且不能耐受进一步IV化疗的SCLC分层 PS 性别 肝脏转移 TTP统计学 80 检测能力终点 OSTopotecan2 3mg m2 d1 5 q3w或BSC 口服Topotecan疗效 Topotecan 对照CAV vonPawel 1999试验设计 VonPawelJ SchillerJH ShepherdFA etal JClinOncol 1999Feb 17 2 658 67 敏感疾病的定义为一线化疗完成后3个月后复发 如果一线化疗完成后3个月内复发则为难治型疾病 本试验入组标准 对一线治疗敏感 完成一线方案治疗后60天后出现疾病进展 Topotecan III期临床研究的界限为60天而不是3个月 III期临床试验的结果显示 Topotecan 单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似 1 vonPawelJ SchillerJH ShepherdFA etal Topotecanversuscyclophosphamide doxorubicin andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall celllungcancer JChinOncol 1999 17 658 667 Topotecan 对照CAV 缓解率 Topotecan 和CAV的生存曲线 中位生存时间为 Topotecan 25 0周 5 7个月 CAV 24 7周 5 7个月 Topotecan 组的半年及1年生存率为46 7 和14 2 CAV组的半年及1年生存率为45 2 和14 4 Topotecan 对照CAV 症状改善 1 vonPawelJ SchillerJH ShepherdFA etal Topotecanversuscyclophosphamide doxorubicin andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall celllungcancer JChinOncol 1999 17 658 667 Topotecan 单药治疗证实可以明显改善 四项重要疾病相关症状 呼吸困难 疲劳 声音嘶哑和日常活动受限1 血液学毒性70 的Topotecan 组患者发生了4度中性粒细胞减少 而CAV组患者的发生率为72 非血液学毒性两组发生率相似 最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退 乏力和胃肠功能紊乱 如恶心 呕吐和食欲减退 1 vonPawelJ SchillerJH ShepherdFA etal Topotecanversuscyclophosphamide doxorubicin andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall celllungcancer JChinOncol 1999 17 658 667 Topotecan 对照CAV 不良事件 Topotecan 在治疗复发SCLC有效 Topotecan 是唯一经证明单药即可有效治疗敏感型复发SCLC且同时能够减轻患者症状的药物多项临床试验均显示Topotecan 在治疗敏感型复发SCLC时具有一致的有效性 1vonPawelJ SchillerJH ShepherdFA etal Topotecanversuscyclophosphamide doxorubicin andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall celllungcancer JClinOncol 1999Feb 17 2 658 672 vonPawelJ GatzemeierU PujolJ L etal PhaseIIcomparatorstudyoforalversusintravenoustopotecaninpatientswithchemosensitivesmall celllungcancer JChinOncol 2001 19 1743 1749 3 ArdizzoniA HansenH DombernowskyP etal fortheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancerEarlyClinicalStudiesGroupandNewDrugDevelopmentOffice andtheLungCancerCooperativeGroup Topotecan anewactivedruginthesecond linetreatmentofsmall celllungcancer aphaseIIstudyinpatientswithrefractoryandsensitivedisease JClinOncol 1997 15 5 2090 2096 4 EckardtJ GrallaR PalmerMC etal Topotecan T assecond linetherapyinpatientswithsmallcelllungcancer SCLC aphaseIIstudy AnnOncol 1996 ESMOAbstract513P Topotecan 的疗效 疾病稳定达20 36 Topotecan 的疾病稳定率范围是20 36 Topotecan 治疗复发敏感型 SCLC的临床试验汇总 敏感性肿瘤是指初始治疗后3个月以上才出现疾病进展的肿瘤 注意vonPawel等的定义是一线治疗后60天以上才出现疾病进展的肿瘤 缓解率分别加以确证 部分缓解 完全缓解 疾病稳定 疾病稳定是指既不符合缓解标准 也不符合进展标准的患者 临床获益 缓解率 疾病稳定率 意向性治疗人群N A 未评估 SD病人的生存同样获益 中位生存时间为 CR患者为89 5周 PR患者为35 4周 SD患者为39 4周 无反应患者为16 7周 SD患者比对治疗无反应的患者死亡风险下降60 PR组和SD组患者间在生存时间上无显著差异 Topotecan 治疗稳定的病人同样获益 疾病稳定 SD 和部分有效 PR 均与患者的生存期密切相关疾病稳定持续至少8周 与无效者相比 危险度下降40 P 0 001 疾病稳定患者中位生存期是39 4周 部分有效患者中位生存期为35 4周未达到客观缓解率并不一定意味着治疗无效疾病稳定常被认为临床受益 但疗效标准既未达到部分有效 PR 但也非疾病进展 ProgressDisease PD 疾病稳定可被认为具有不能被定量的临床益处 PracticeGuidelines 复发后SCLC二线化疗临床受益的证据较少 治疗的选择应根据停止化疗间期 一线化疗的反应 一线化疗后毒性存在与否和病人PS状态 缺乏足够证据来特别推荐某一方案 对于一线化疗停止3 4月后复发的患者 采用相同方案化疗可能有效 可为EP或CAV PracticeGuidelines Topotecan可能是一线对化疗反应患者二线治疗可能性选择 若病人反应维持时间 45天Topotecan可以口服或IV用药 口服给药伴有高频率的G3 4腹泻 而IV伴有高频率的中性粒细胞减少一线化疗未能够缓解或一线化疗后很快复发的患者 目前缺乏标准二线治疗 EORTC08957 Topotecan DDP二线治疗难治性或敏感性SCLC 对象 一线化疗失败SCLC110例难治性复发 化疗后3月内复发 敏感性复发 化疗后 3月复发治疗 DDP60mg m2 Topotecan0 75mg m2D1 5 MSTORRS 6 7m27 9 R 6 1m23 8 小细胞肺癌预防脑照射 PCI 小细胞肺癌预防脑照射 研究背景SCLC颅内转移率超过50 SCLC颅内转移是治疗失败的重要原因如何预防脑转移得到关注 局限期小细胞肺癌预防性脑照射 Auperin A etal NEnglJMed 1999 341 476 484 3年生存率增加5 4 脑转移发生率从59 下降至33 24 40GY的放疗剂量和化疗完成后6周开始PCI有进一步减少脑转移复发的趋势 治疗达CR的局限期SCLC患者标准剂量与高剂量PCI的随机对照研究 研究中心随机选择 诱导治疗后CR的局限期SCLC年龄 70岁 WHOPS 2在确认CR后尽早PCI基线QOL及神经系统评估 2008ASCOAbstractLBA7514 随机化N 720 标准剂量 25Gy10fractions 12dN 360 高剂量 36GyN 360 传统放疗18fractions 24d 78 加速超分割放疗24fractions 162次 d 22 研究结果 脑转移发生率 2007 3 1前观察到143例脑转移 总生存 PCI剂量 25Gy10次分割30Gy10 15次分割剂量增加并不能降低脑转移的发生但会增加放疗相关死亡 广泛期SCLC预防性脑照射 PCI 研究 EORTC08993 22993 化疗 4 6周期 无效 有效 随机 n 286 PCI20 30GY5 12分割 NoPCI Slotman etal JChinOncol 2007 Abst4 小于5周 化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者行PCI有生存优势 广泛期SCLC预防性脑照射 PCI 研究结果 脑转移发生及DFS Slotman etal JChinOncol 2007 Abst4 PCI广泛期 1年累积发生脑转移 PCI组14 6 对照组40 4 显著减少了脑转移发生1年生存率 PCI组27 1 对照组13 3 延长了PFS P 0 0218 OS P 0 0033 PCI在SCLC中NCCN指南 PCI在诱导化疗达完全缓解的局限期SCLC可减低死亡和脑转移 证据级别 1级 PCI在广泛期治疗有效的SCLC也被推荐 证据级别 1级 高剂量PCI并没有减少脑转移 反而更多病人因胸部复发及疾病进展死亡 目前推荐PCI到标准剂量仍为25Gy 总结 局限期T1 2 N0手术治疗术前需仔细评估其它同步放化疗标准方案 EPIP 放疗时机广泛期方案EPIPPCI局限期及广泛期均获益巩固治疗化疗与IFN a靶向治疗无阳性结果二线治疗伊立替康拓扑替康PET CT预测预后