阿戈美拉汀的药理机制.ppt

阿戈美拉汀的作用机制与抑郁障碍治疗新进展及新理念 2020 2 15 题目 阿戈美拉汀的作用机制抑郁障碍治疗新进展及新理念 阿戈美拉汀具有全新的作用机制 阿戈美拉汀对5 HT2c受体有拮抗作用 对褪黑素受体 MT1和MT2 则有激动作用 SMStahl CNSspectrums 2014 阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图 5 HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用 阿戈美拉汀通过5 HT2c受体的拮抗作用 增加NE和DA的释放 SMStahl CNSspectrums 2014 阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平 阿戈美拉汀通过5 HT2C受体拮抗作用 给药后约60min达到峰值 显著增加前额叶皮质的NE DA水平 NatRevDrugDiscov 2010Aug 9 8 628 42 褪黑素 SCN 及生物节律的关系 NatRevDrugDiscov 2010Aug 9 8 628 42 阿戈美拉汀有效恢复生物节律 体温 阿戈美拉汀有效调节体温一周后 T1 体温节律逐渐改善 振幅出现增高 持续治疗4周后 T4 体温振幅回复到了正常水平 Control EuropeanNeuropsychopharmacology 2014 24 437 447 8 阿戈美拉汀有效恢复生物节律 内分泌 阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平2周后 T1 皮质醇浓度显著下降 持续治疗4周后 T4 皮质醇回复到了正常水平 Control EuropeanNeuropsychopharmacology 2014 24 437 447 皮质醇水平 9 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量 改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑郁症患者失眠 早醒等障碍 这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别 QueraSalvaMA etal IntJNeuropsychopharmacol 2007 10 691 6 SWS持续时间 分钟 P 0 009 P 0 001 P 0 003 调整睡眠结构 有效改善睡眠 阿戈美拉汀增加SWS 慢波睡眠 总量 改善SWS在各睡眠周期的分布 不影响REM 快动眼睡眠 提高睡眠效率 10 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 P 0 05 基于调节的睡眠改善作用获益更多 在两项临床研究中 阿戈美拉汀组显著改善觉醒 行为完整性以及日间功能 JClinPsychiatry2007 68 1723 1732 IntClinPsychopharmacol 2011Sep 26 5 252 62 觉醒 行为完整性 日间功能 11 阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效 多项测试显示 超越单纯的褪黑素作用和5 HT2c作用 阿戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效 BritishJournalofPharmacology 2014 1713604 3619 阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达 基于更深层面的研究 也验证了阿戈美拉汀对于BNDF 脑源性神经营养因子 的调节作用 WorldJBiolPsychiatry 2010 11 2 148 153 阿戈美拉汀能够改善神经可塑性 在神经可塑性的改善方面 阿戈美拉汀也取得较好的研究结果 无论在前额叶或海马 阿戈美拉汀均能促进例如BNDF的表达 改善氧化应激信号通路和神经再生 BritishJournalofPharmacology 2014 1713604 3619 14 阿戈美拉汀的历程 NatRevDrugDiscov 2010Aug 9 8 628 42 阿戈美拉汀作用机制总结 ExpertOpin Investig Drugs 2012 21 10 1503 1522 2020 2 15 题目 阿戈美拉汀的作用机制抑郁障碍治疗新进展及新理念 17 Nature 2014Nov13 515 7526 181 目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说 选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRI 5 HT和NE再摄取抑制剂 SNRI NE和DA再摄取抑制剂 NDRI NE和特异性5 HT抗抑郁药 NaSSA 单胺假说回顾 经典的单胺假说认为 抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类递质缺乏所致 1 Stahl精神药理学 2011 20 导致单胺类递质不足的原因很多 单胺耗竭受体功能不平衡受体功能亢进 正常模型 受体功能亢进 单胺耗竭 DA NE 5 HT 心理治疗与药物治疗均能产生作用 虽然起效方式不同 但药物治疗与心理治疗聚能引起前额叶皮质的功能改善 Lancet 2012Mar17 379 9820 1045 55 仅覆盖单胺机制显然不足 疗效不满意 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1 均不高 STARD研究中 只有1 3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈 2 3 STARD研究3 采用两个临床治愈评价指标 17项汉密尔顿抑郁量表 HAMD17 评分 716项抑郁症状快速调查表 自我评价 QIDS SR16 评分 5 1 AnnInternMed 2008 149 734 750 2 张明园 中华精神科杂志 2013 3 NEnglJMed 2006Mar23 354 12 1243 52 临床治愈 23 仅覆盖单胺机制显然不足 较多残留症状 在即使达到临床治愈的患者 平均仍存在两个以上残留症状 最常见的为睡眠障碍 44 精力缺乏 认知削弱 均与生物节律紊乱密切相关 1 2而这常常导致疾病的慢性化 复燃 社会心理功能难以康复 3 JPsychopharmacol 2006May 20 3Suppl 29 34 PsychologicalMedicine 2011 41 1165 1174 李凌江 中华精神科杂志 2013 24 生物节律调控中心SCN 下丘脑的室旁核PVN 松果体 HPA轴 皮质醇 CRH 抑制慢波睡眠SWS 触发睡眠觉醒 抑制非快眼动睡眠时长NREM 延长觉醒时间 自主神经系统 褪黑素 缩短睡眠时间 改善睡眠质量 光信号 5 HT 褪黑素 GABA 调控SCN的睡眠 觉醒节律 生物节律紊乱假说 25 生物节律假说 抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大 1有些患者为时相提前 表现为人睡早 早醒 褪黑素 皮质醇 NE提前分泌另有些患者为时相延迟 即入睡困难 晚醒还有些患者为生物节律的同步异常关键生理周期的崩溃 导致失眠 过度睡眠 觉醒时疲劳 情绪低落和认知削弱 1 Lancet 2011Aug13 378 9791 621 31 正常节律 时相提前 时相延迟 同步异常 体温 皮质醇 褪黑素 26 抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关 睡眠紊乱入睡困难睡眠维持困难早醒 日间警觉性受损疲乏思睡 情绪改变晨起情绪低落 日间活动能力受损精力不足缺乏动力 饮食行为改变食欲缺乏食量减少 正常用餐时间 27 生物节律紊乱越严重 抑郁严重程度越高 一项研究分析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性 研究结论认为 节律紊乱越严重 抑郁严重程度越高 1 EmensJ etal PsychiatryRes 2009 168 259 61 生物节律紊乱的严重程度 生物节律紊乱程度的评价指标为PAD 指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔 28 生物钟基因与抑郁障碍密切相关 生物节律主要由生物种基因调控 人类生物钟基因已发现的包括cry1 cry2 per tim Clock等 以如下两个研究为例 西班牙的一项534例情感障碍患者和440例健康对照的研究 以及国内南京脑科医院的一项研究 均发现了cry1等在抑郁患者中有显著的异常表达 JournalofAffectiveDisorders157 2014 Neuropsychopharmacology 2010 35 1279 1289 下丘脑 垂体 肾上腺 HPA 轴功能亢进假说 4 过量的糖皮质激素会刺激巨噬细胞迁移抑制因子的表达 从而使免疫细胞对糖皮质激素的反应性下降 强化糖皮质激素抵抗效应 1 应激因素激活HPA轴 导致CRH ACTH和糖皮质激素的过度释放 2 糖皮质激素的过度释放会抑制神经营养因子的表达 降低神经营养因子的功能 减弱突触的可塑性 3 过量的糖皮质激素会使5 羟色胺转运体的功能增强 导致突触间5 羟色胺含量降低 30 HPA轴亢进可能也是导致单胺递质不足的原因之一 生物节律紊乱导致了下丘脑 垂体 肾上腺 HPA 轴功能亢进 皮质醇分泌节律消失 出现高皮质醇血症 引起从而导致单胺类递质不足 1 高皮质醇血症 激活酪氨酸氨基转移化酶 激活色氨酸吡咯化酶 降解酪氨酸 NE合成不足 降解色氨酸 5 HT合成不足 HPA轴亢进 顾牛范 神经病学与神经康复学杂志 2009 31 思考一 抑郁障碍的发病机制 各个假说之间并非完全相互独立 他们分别立足于基因学 组织学或生化学等不同层面 例如 单胺缺乏是一个原因 还是一个结果 单纯的单胺递质补充 是否能解决抑郁的根本问题 思考二 新的治疗策略 提高单胺递质水平 调理重建生物节律 更好痊愈 总结 抑郁障碍的病理机制复杂 是多种内因和外因综合作用的结果 抗抑郁治疗仅覆盖单胺能假说明显不足 生物节律假说同样发挥重要作用 ThankYou