重组人生长激素治疗的安全性.ppt

重组人生长激素治疗的安全性 GH治疗 美国和欧洲已批准的GH治疗适应症 随着GH适应症范围的扩大 了解GH应用的短期和长期安全性显得日益重要 RichmondE RogolAD EndocrDev 2010 18 92 108 GH治疗的安全性 短期安全性局部反应亚临床型甲状腺功能减退水肿特发性颅内压升高股骨头骺滑脱脊柱侧弯抗体产生中耳炎猝死男性乳房发育长期安全性肿瘤糖代谢变化和糖尿病 GH治疗的短期安全性 局部反应亚临床型甲状腺功能减退水肿特发性颅内压升高糖代谢异常骨骼并发症抗体产生中耳炎猝死及Prader Willi综合症男性乳房发育 局部反应 出现时间常在首次用药后第2 3天达高峰 1周后消失 发生机制 主要是对杂质蛋白的过敏反应 主要与GH制剂的纯度和个体反应性有关 临床表现 可能导致注射部位脂肪组织萎缩 罕见情况可以出现皮疹或注射部位发痒或皮疹 处理原则一般为轻度 无需特殊处理 如有严重全身性过敏反应出现 需停药观察 亚临床型甲状腺功能减退 一 出现时间和发生率 发生常见 治疗3个月发生率45 6个月发生率60 发生机制目前多数研究认为rhGH治疗使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的 1 2 而不是由rhGH治疗导致亚临床型甲低 使用外源性GH后 由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加 导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝 TSH的分泌受到抑制 3 外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加 TSH的储备功能不足 使T4合成下降 导致血清T4水平下降 4 1 GiavoliC etal HormRes 2006 65 5 223 230 2 SmyczynskaJ etal ThyroidRes 3 2 3 AlcantaraMR etal JClinEndocrinolMetab 2006 91 3 860 864 4 SeminaraS etal HormMetabRes 2005 37 12 751 756 亚临床型甲状腺功能减退 二 临床表现 无明显甲低症状或只有轻度症状 如面部浮肿 乏力和嗜睡 处理原则治疗前全面评价甲状腺功能 以发现甲状腺激素分泌降低现象 如已经开始治疗 需要根据甲状腺功能检测结果调整GH剂量 补充甲状腺素 L T4 LouisC K Low safetyissueofgrowthhormonetherapy 2010 水肿 一 出现时间和发生率 水肿在成人应用GH治疗的副反应中较为常见 20 37 但在儿童中十分罕见 NCGS在1985 1996年共发生18例 发生率 1 其中11例是在用药后前几月发生 1 发生机制 体液平衡的改变生长激素增加肾血浆流量 肾小球滤过率 GFR 和全身含水量 TBW 生长激素具有抗利尿效应 使TBW增加 这一效应是通过肾素 血管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致 2 血浆肾素活性 PRA 和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留 血压的轻微改变通常在7天后消失 3 1 SandraL etal JCEM 1996 2 ClaytonPE CowellCT GHandIGF1Res2000 10 306 3 BartonJSetal ClinEndocrinol1993 38 245 水肿 二 处理原则症状轻者 无需特殊处理 可自行缓解 症状重者GH可减量或停药 慢性肾衰 Tunner综合征和GHD患儿多见 有专家建议 开始治疗时采用小剂量 可减少特发性颅内高压和水肿的发生率 SandraL etal JCEM 1996 特发性颅内压升高 一 发生时间 1985 2006年 NCGS共发生61例 约60 发生于GH治疗6个月内 22 发生于GH治疗2年后 发生率 在慢性肾功能不全 Turner综合征 器质性GHD患者发生率较高 在ISS患者发生率最低 J Belletal J Clin Endocrinol Metab 201095 167 177originallypublishedonlineNov11 2009 特发性颅内压升高 二 发生机制在没有占位性病变的情况下 中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加 这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关 1 GH通过肾素 血管紧张素系统导致细胞外液增加 GH通过血脑屏障使脑脊液中IGF I水平升高 通过作用于鼠脉络膜上丰富的IGF I受体介导脑脊液的产生 2 临床表现 头痛 严重有呕吐 血压升高 1 ClaytonPE CowellCT GHandIGF1 Res2000 10 306 2 FeyzaDarendeliler etal HormRes2007 68 suppl5 41 47 特发性颅内压升高 三 处理原则停药数周或数月后缓解 再次使用GH 特发性颅内压升高一般不会再次发生 症状重者 采取降低脑脊液压力的措施 包括 给予地塞米松 小剂量的脱水剂 利尿剂等 FeyzaDarendeliler etal HormRes2007 68 suppl5 41 47 股骨头骺滑脱 一 发生率正常人群 2 100 000 10 100 000 美国 年发病率 男孩 女孩 男 13 14y 女 11 12yGH治疗人群 1 NCGS数据显示GH治疗后SCFE的发生率为2 6 25 4 估计年发病率为59 6 100 000 1 Shuo yuWang etal JFormosMedAssoc2007 106 2Suppl S46 S50 2 FeyzaDarendeliler etal HormRes2007 68 suppl5 41 47 股骨头骺滑脱 二 发生机制股骨头骨骺滑脱的位置 是在干骺端和干骺软骨接连处 多数学者认为股骨上端在幼年生长发育期 其解剖生理的构造上改变 自然地形成一薄弱的环节 此时若再遇上骺板发生病理变化 削弱其稳定性 便会造成股骨头骨骺滑脱症 机理营养不足软骨发育不良内分泌学说 青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄 外伤学说GH治疗时发生SCFE的危险因素性腺发育低下 甲减 甲旁亢 巨人症等都可增加发生SCFE的危险性生长速度过快肥胖 股骨头骺滑脱 三 处理原则长期的预后在于早期诊断和及时的治疗 所以GH治疗期间临床需严密随访患儿有无跛行 髋关节和膝关节的疼痛 发生SCFE后给予GH治疗还是被推荐的 但是实际患者的依从性会很差 骨外科常规治疗 严重者需手术治疗 脊柱侧弯 一 发生率青少年 10 16岁 的发病率 1 1 7 4 Prader Willi综合征 2 30 80 TS 用GH后 3 0 69 non TS 0 39 NCGS数据库 1 Pierre LouisDocquier etal ActaOrthop Belg 2004 70 299 305 2 DeLindvanWijingaardenRF etal JClinEndocrinolMetab 2009Apr 94 4 1274 80 3 KatrinaBolar etal JClinEndocrinolMetab93 344 351 2008 脊柱侧弯的发生是否与生长激素的治疗有关 还在不断的争论中 有研究证明 PWS患者GH治疗组和随机治疗组脊柱侧弯的发生时间和进展程度相似 并指出脊柱侧弯不是PWS给予GH治疗的禁忌症 脊柱侧弯 二 发生机制不明 研究发现 其可能与以下因素相关 遗传因素 据统计 父母双亲均有侧凸的子女患病可能性是正常人的50倍 激素影响 特发性脊柱侧凸女孩的身高常比同龄正常女孩高 这一现象提示脊柱侧凸可能与生长激素有关 但大量的研究认为生长激素并不是脊柱畸形的真正病因 结缔组织发育异常神经 平衡系统功能障碍 人体平衡系统的功能是控制作用于人体上的各种重力和维持在各种不同状态下的平衡 在这个平衡系统反射弧中的某个反射环节上出现功能障碍 脊柱就有可能发生侧凸来调整或建立新的平衡 神经内分泌系统异常 有学者推测血清褪黑素的降低可能是发生脊柱侧凸的重要始动因素 并与脊柱侧凸的进展相关 脊柱侧弯 三 处理原则骨外科常规治疗轻症 非手术治疗 支具治疗 定期随访重症 手术治疗停用GH治疗 GH抗体的产生 发生机制rhGH在制备过程中一些杂质成分中的二硫键 离子键和 或疏水键结构可起到佐剂的作用 rhGH内在的一级 二级结构的细微变异也使其在临床应用中具有一定的免疫原性 从而激发机体免疫系统产生相应的GH Ab 临床表现局部抗原抗体反应皮肤也是一个非常活跃的免疫器官 注射局部皮下的抗原抗体反应可能会表现为局部瘙痒 红斑 甚至脂肪溶解萎缩全身性抗原抗体反应表现为全身的过敏反应 如荨麻疹和各种皮疹等 李双庆等 国产rhGH的免疫原性及其对临床疗效的影响 华西大学报 2002 33 1 77 79 随着产品技术的演化 生长激素制剂引起的抗体越来越低 Met rhGH 192个氨基酸 抗体产生率 1 KaplanSL etal TheLancet 1986 697 700 2 TakanoK etal ActaPaediatrScandSuppl 1986 325 19 24 3 GuyMassa etal ClinicalEndocrinology 1993 38 137 142 191个氨基酸抗体产生降低 水剂较粉剂抗体明显降低 1 数据来自产品说明书 2 数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验 为什么水剂抗体更少 水剂无需冷冻干燥过程 GH分子保持天然结构不易发生聚合反应 形成二聚体 多聚体等高分子蛋白 从而减少抗体的产生 抗体对疗效的影响 抗体对疗效影响机理 1 直接干扰GH对靶细胞作用后的信号通路与GH形成抗原抗体复合物 从而影响GH与靶细胞上特异性受体结合体外试验显示 当血清GH Ab的结合容量大于50nmol L时 可明显地抑制GH与肝细胞上的生长激素受体结合的生物效应 降低rhGH的治疗作用 2 抗体的滴度低 一般认为在2mg L以下不会影响临床疗效 3 1 卞智萍等 放射免疫法测定血清抗生长激素抗体 江苏医药杂志 2001 27 2 96 98 2 RougeotC etal HormRes 1991 35 2 76 3 彦纯 王慕逖 小儿内分泌学 第2版 中耳炎 有研究报告显示 TS患儿经GH治疗后中耳炎的发病率增加2倍 186例GH治疗患者54例发生中耳炎 29 46例对照组患者6例发生中耳炎 13 P 0 05 1 74例GH治疗患者35例发生中耳炎 47 64例对照组患者17例发生中耳炎 27 P 0 05 2 考虑到耳科症状的严重性及对生活质量的影响 建议所有Turner患儿都应该接受五官科专家的详细检查 尤其是在接受GH治疗时 1 QuigleyCA etal JClinEndocrinolMetab 2002 87 5 2033 41 2 StephureDK JClinEndocrinolMetab 2005 90 3360 3366 猝死 Prader Willi综合症 1980 2007年 共报道了64例死亡的PWS 其中28例接受过GH治疗 在GH治疗组 4例 和未治疗组 7例 猝死率没有差异 GH治疗和猝死的直接关系未得到证实 1 但大多数猝死病例发生在GH治疗后9个月 1 TauberM etal AmJMedGenetA2008 146 7 881 7 2 EiholzerU HormRes 2005 63 1 33 9 建议 1 2 PWS采用GH治疗前 应进行更详细的检查 如评估肥胖 睡眠呼吸暂停 呼吸道感染 扁桃体增生 控制上呼吸道感染 GH起始剂量宜小 逐步滴定IGF 1水平 充分权衡GH治疗的风险和收益比 男性乳房发育 NCGS 1985 1995年6月 1 15例男性乳房发育 12例GHD 1例奥斯格科综合征 2例肾机能不全 发生在GH治疗开始后4 84个月 其中5个病例 都是GHD 发生在治疗最初6个月内 美国FDA 2 22例男性乳房发育 年龄2 12岁 18例GHD 1例Noonan综合征 1例奥斯格综合征 1例IUGR 1例GH神经分泌紊乱 大部分发生在GH治疗5 7个月 印度的个案报道 3 男孩14岁 单纯性GHD 骨龄8岁 发生在GH治疗后6个月 1 BlethenSL etal JClinEndocrinolMetab 1996May 81 5 1704 10 2 AcharyaSV IndianJPediatr 2010 77940 443 4 3 MalozowskiS JPediatr 1995126 4 659 61 GH治疗后男性乳房发育是良性的 具有自限性 GH治疗的长期安全性 1 肿瘤2 糖代谢变化 糖尿病 GH和肿瘤 新生肿瘤白血病脑肿瘤其他肿瘤复发白血病脑肿瘤其他二次肿瘤 GH治疗后对肿瘤的担心 一 源于 1 1988年 日本学者首次报道了接受GH治疗后连续发生白血病的5例患者 和同年龄的正常儿童相比 白血病的发病率增加了9倍 2例治疗前就具有高危因素 1例曾经接受过放疗 1例具有染色体异常 来自日本的后续报道1993年 GH治疗后的发生白血病12例 白血病的发病率是普通人群的7 6倍 2 9例发生在GH治疗期间 3例在停止GH治疗后 最长的时间间隔在停止GH治疗后10年 8例特发性疾病 3例肿瘤 1例范可尼贫血 GH是否是发生白血病的危险因素以及机制仍无定论 1 WatanabeS etal Lancet1988May21 1 8595 1159 60 2 WatanabeS etal JPediatrEndocrinol 1993 9 1 99 108 GH治疗后对肿瘤的担心 二 来自美国的一项队列研究1963 1985年 6284人 57 936 pt yr 3例白血病 vs1 66 P 23 83 917 pt yr 又发现3例 共6例 P 028 白血病的发生危险增加可能和放疗 肿瘤有关 单纯性GHD的患者中 白血病的发生危险没有增加 FradkinJE etal JAMA 1993 270 23 2829 32 GH治疗和白血病关系的重新评估 1999年日本重新评估1975 1997年 32 000人 14例白血病和1例骨髓异常增生综合征 NishiY etal JClinEndocrinolMetab1999 84 1961 1965 结论 先前没有高危因素存在的患儿 GH治疗后白血病的发病率没有增加 关于GH治疗和新生肿瘤风险的一些主要研究 NCGS的长期监测 1985年始 KIGS的长期监测 1987年始 其他研究 BanerjeeI EndocrinolMetabClinNAm 2007 36 247 263 NCGS对新生肿瘤的监测 一 截至1995年6月 19 000人 47 000 pt yr 新发白血病8例 5例先前存在高危因素 结论 若先前没有危险因素 GH治疗不会增加白血病的发生风险 BlethenSL etal JClinEndocrinolMetab 1996May 81 5 1704 10 NCGS对新生肿瘤的监测 二 截至1999年1月 33 161人 113 000 pt yr 新发白血病20例 4例没有危险因素 标准死亡率比为0 73 95 CI 0 20 1 86 颅外非白血病性恶性肿瘤35例 4例没有危险因素 标准死亡率比是0 44 95 CI 0 24 0 74 结论 先前没有危险因素存在的患者 采用GH治疗后 白血病和颅外非白血病性恶性肿瘤的发生率没有增加 ManeatisT etal JournalofPediatricEndocrinologyandMetabolism2000 13 1035 44 NCGS对新生肿瘤的监测 三 截至2002年 47 000人 165 000 pt yr 颅外非白血病恶性肿瘤共16例 无危险因素 WyattD EurJEndocrinol 2004Aug 151Suppl1 S55 9 结论 颅外非白血病性恶性肿瘤的发生与GH治疗无关 NCGS对新生肿瘤的监测 四 截至2003年6月 47 226人ISS共8018人 Kemp etal JClinEndocrinolMetab 2005Sep 90 9 5247 53 Epub2005Jul5 结论 ISS患儿采用GH治疗后 新发恶性肿瘤的发病率与自然人群相比没有显著差异 NCGS对新生肿瘤的监测 五 截至2006年 54 996人 195 419 pt yr 颅内外恶性肿瘤330例 无危险因素的36例 bekkJ JClinEndocrinolMetab95 167 177 2010 结论 如果先前无危险因素存在 GH治疗不会增颅外或颅内恶性肿瘤的发生 NCGS对新生肿瘤的监测 六 NCGS对黑素细胞痣 皮肤癌 的监测 1985年始 截至1997年 30 272人 4例黑素瘤 其中3例先前存在危险因素 MilwaukeeStudies 90例GHD 24例TS WyattD Pediatrics 1999 104 4Pt2 1045 50 结论 GH治疗不增加痣的数目和皮肤癌的发病率 KIGS对新生肿瘤的监测 一 KIGS的长期监测 1987年始 截至1993年 8960人 26 529 pt yr 1 截至1998年 25 977人 64 429 pt yr 2 截至2006年 56 123人 164 558 pt yr 3 结论 GH治疗不增加新生恶性肿瘤的发生风险 1 RankeMB etal ProgressinGrowthHormoneTherapy 5YearsofKIGS 291 307 2 RankeMB etal GrowthHormoneTherapyinKIGS 10Years Experience 349 364 3 RankeMB etal GrowthHormoneTherapyinPediatrics20YearsofKIGS 432 441 KIGS对新生肿瘤的监测 二 KIGS监测GH治疗对神经纤维瘤患者的影响102例神经纤维瘤采用GH治疗 326 pt yr HowellSJ etal JPediatr1998 133 201 205 结论 GH治疗不影响神经纤维瘤的进展 颅内肿瘤的发生率和未治疗组相当 KIGS对新生肿瘤的监测 三 KIGS监测GH治疗对肾移植患者发生肿瘤的影响1987 2001年底 41 000人 肾移植314人 发生肾癌3人 跟报道的数据 19岁以下儿童肾移植10年后的肾癌发生率是185 100 000 相似 MehlsO PediatrNephrol 2002 17 12 984 9 结论 在肾移植患者肾癌的发生率显著增加 年龄和使用免疫抑制剂是主要的危险因素 在这一人群中 GH治疗不是增加肿瘤发生危险的因素 关于GH治疗和肿瘤复发风险的一些主要研究 BanerjeeI EndocrinolMetabClinNAm 2007 36 247 263 NCGS的长期监测 1985年始 KIGS的长期监测 1987年始 其他研究 NCGS对肿瘤复发的监测 一 截至1993年9月脑肿瘤1262人 6 115 pt yr MoshangTJr etal JPediatr 1996 128 5Pt2 S4 7 结论 这些常见类型的脑肿瘤采用GH治疗 不会增加肿瘤复发的风险 NCGS对肿瘤复发的监测 二 截至1995年6月 19 000人 47 000 pt yr 治疗前有白血病的儿童超过200人 结论 GH治疗没有增加白血病和中枢性神经系统肿瘤的复发 BlethenSL etal JClinEndocrinolMetab 1996May 81 5 1704 10 GH治疗前有脑肿瘤的有1262人 315人缺乏病理学诊断 KIGS对肿瘤复发的监测 截至2006年1月 56 123人 164 558 pt yr RankeMB etal GrowthHormoneTherapyinPediatrics20YearsofKIGS 432 441 结论 GH治疗不增加白血病 颅咽管瘤和恶性颅内肿瘤的复发 有关肿瘤复发的其他报道 一 1956 1996年 英国3家大医院的脑肿瘤儿童共1438人 放疗1071人 SwerdlowAJ JClinEndocrinolMetab 2000 85 12 4444 9 结论 GH替代治疗不会增加脑肿瘤的复发率 有关肿瘤复发的其他报道 二 CCSS childrencancersurvivorstudy 13 539人 GH治疗361人 脑肿瘤172人 GH未治疗12 963人 结论 GH治疗不增加肿瘤复发风险 SklarCA JClinEndocrinolMetab 2002 87 7 3136 41 有关肿瘤复发的其他报道 三 1956 1970 1996年 英国西北地区的肿瘤儿童共209人 结论 GH替代治疗不会增加肿瘤的复发率 Ogilvy StuartAL etal BMJ 2002 304 6842 1601 5 有关肿瘤复发的其他报道 四 1993 2001年 法国朗氏细胞组织细胞增多病 LCH 589例 GHD61例 结论 GH治疗不会增加LCH的复发 DonadieuJ etal JClinEndocrinolMetab 2004 89 2 604 9 有关肿瘤复发的其他报道 五 垂体瘤术后采用GH治疗对肿瘤复发的影响1989 2005年 牛津大学内分泌系随访130例垂体瘤术后 6 8 4 2年 排除肿瘤诊断时的年龄 海绵窦侵袭情况和肿瘤摘除的类型 GH治疗不是一个显著独立的影响复发的因素 结论 手术后的垂体瘤术后患者采用GH治疗和肿瘤的复发风险没有关联 ArnoldJR etal ClinicalEndocrinology 2009 70 435 438 二次肿瘤 一 CCSS 13 222人 GH治疗354人 二次肿瘤16人 SklarCA JClinEndocrinolMetab 2002 87 7 3136 41 结论 和GH未治疗人群相比 GH治疗人群中二次肿瘤的发生增加 尤其是急淋患者 需要更进一步的确认 二次肿瘤 二 CCSS 增加32个月的随访 14 108人 Ergun LongmireB etal JClinEndocrinolMetab 2006Sep 91 9 3494 8 Epub2006Jul5 结论 和GH未治疗的幸存者相比 GH治疗的幸存者发生二次肿瘤的的风险增加 但随着随访时间的延长 因使用GH而使二次肿瘤发生危险增加的程度越来越小 有必要进行继续的监测 二次肿瘤 三 个案报道 来自奥地利的报道 1 女孩 14岁 颅咽管瘤 手术 放疗 下丘脑垂体机能障碍 激素替代治疗 包括GH GH替代治疗开始于诊断1年后 15月 诊断后4年 多形性成胶质细胞瘤 死亡 主要的损害区在放疗区域的背侧边缘 推测可能是放疗诱发的二次肿瘤 来自法国的报道 2 1981 1997 造血干细胞移植后发生骨软骨肉瘤8例 其中4例接受过GH治疗 单变量分析显示 继发性骨软骨肉瘤发生率的增加仅仅和移植的造血干细胞种类有关 P 0 01 RR 14 3 1 KranzingerM Onkologie 2001 24 1 66 72 2 BordigoniP BoneMarrowTransplant 2002 29 7 611 4 结论 尽管样本量较小 但这些不良反应引起一些关注 提示那些有发生二次肿瘤其他危险因素的个体使用GH要更谨慎 质疑报道 英国的一项队列研究1959 1985 人垂体源性GH治疗1848人 分析可能原因样本量小 没有监测IGF 1和IGFBP 3 给药方法与现在的不同 一周给2 3次 按年龄给药 而不是体重 年龄小的儿童剂量更高 SwerdlowAJetal Lancet2002 360 273 结论 在GH治疗人群 结肠直肠癌和霍奇金病的死亡率和发生率增加 结论 大部分文献支持以下结论无肿瘤发生危险的患者 GH治疗不会增加肿瘤的新发和复发率 有肿瘤发生危险的患者 GH可能增加其发病风险 GH有可能增加二次肿瘤的发生率 需大样本量 进一步监测 BellJ etal J Clin Endocrinol Metab 2010 95 167 177 如何排除肿瘤的风险 治疗前 排除肿瘤发生风险有肿瘤既往史儿童 不推荐GH治疗 无肿瘤既往史儿童 治疗前排除肿瘤高风险因素 家族史 消化道肿瘤 如结肠癌 有家族史者 实验室检查肿瘤相关指标 如CEA CA242等 常规头颅部MRI 治疗中 严密监测血清IGF I和IGFBP 3水平 使其维持在 2SD 2SD IGF I水平升高高于 2SD GH需要减量 若IGF I水平异常升高 而IGFBP3水平未见显著升高 应高度警惕肿瘤的发生 GH和糖代谢变化 糖尿病 GH和糖代谢变化 出现时间胰岛素敏感性降低多出现于治疗后0 24周 机制GH抑制外周组织对葡萄糖的氧化 还可使肝脏葡萄糖输出于血液中 结果使血糖升高 1 GH降低胰岛素敏感性 可通过受体后途径 2 1 GotherstromGeral ClinEndocrinol2005 62 105 2 FasshauerMetal JEndocrinol2004 181 129 GH和糖代谢变化 GHD 15例GHD患儿经rhGH治疗3个月后胰岛素分泌水平显著增高 虽然未发现糖耐量减退但糖耐量曲线上移 血糖曲线下面积明显增高 稳态模型的胰岛素抵抗指数HOMA IR明显上升 梁进涛 等 实用儿科临床杂志2005 20 6 516 结论 GHD患儿GH替代治疗3个月后INS敏感性下降 糖耐量降低 GH和糖代谢变化 GHD 对34例GHD患儿进行为期一年的GH替代治疗 CiresiAetal EurJEndocrinol 2007 156 3 353 仅胰岛素水平升高 血糖水平没有发生改变 GH和糖代谢变化 GHD 44例GHD患儿GH治疗3个月后空腹血糖明显提高 此后持续较高水平未见下降 患儿胰岛素敏感性和空腹胰岛素水平分别在3个月和9个月时较治疗前有显著提高 在1年左右达到高峰 此后又有所下降在治疗1年半左右时间基本恢复治疗前水平 LiangL et ZhongHuaErKeZaZhi 2006 44 9 657 结论 第1年内有胰岛素抵抗的发生 极少数患儿2 44引起短暂的糖代谢紊乱血糖升高 停药后恢复正常 GH和糖代谢变化 非GHD 一项涉及30例非GHD 其中15例为ISS 8例SGA 长期 GH治疗4 11年 的研究显示 GH治疗期间 由短期胰岛素耐量试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低 3 7 min 1 2 5 3 Vs5 3 min 3 8 6 2 但停止GH治疗后 胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善3 6 min 1 2 5 to4 8 min 2 8 5 6 1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损 其余患儿血糖水平均维持正常 BareillePetal ClinEndocrinol1999 51 347 结论 对非GHD患儿 长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗 但通常不造成糖耐量受损 GH和糖代谢变化 SGA 一项前瞻性 随机双盲 多中心的研究 78例SGA患儿 2个剂量组 3vs6IU m2 疗程6年 空腹血糖在治疗1年后升高 但之后未再持续上升并维持正常范围内至6年治疗结束 对空腹及葡萄糖激发的胰岛素明显升高 提示胰岛素抵抗 结论 6年GH治疗对SGA患儿血糖无不良影响 但可导致胰岛素抵抗 TheoSasetal ClinicalEndocrinology 2001 54 243 GH和糖代谢变化 ISS 在一个回顾性研究中 57 80例ISS接受GH治疗12 48个月 治疗期间平均空腹血糖没有增加 治疗前为94 2 15 6mg dl 治疗24个月为92 5 9 3mg dl 治疗48个月为87 7 7 0mg dl BurgertTSetal HormRes2002 57 37 ISS患儿接受GH治疗 在36和48个月时FGIR 7 提示胰岛素抵抗 的儿童的比例显著增加 结论 对ISS患儿 长期GH治疗可引起IR 但血糖维持正常 GH和糖代谢变化 TS 一项关于TS Turnersysdrome 患儿的研究GH治疗7年 血糖水平无明显变化 空腹及葡萄糖刺激后的胰岛素水平均较基线明显升高 但停药后恢复至接近治疗前水平 糖耐量异常发生率低 1 68 无糖尿病病例报告 结论 长期GH治疗对血糖无不良影响 但可引起IR 停药后可恢复 TheoCetal JClinEndocrinolMetab2000 85 769 GH和糖代谢 综合 一个有关GH治疗的多中心研究16例CRF 66例GHD 45例TS和25例ISS GH治疗5年 SaengerPetal PediatrNephrol1996 10 261 结论 空腹和2小时餐后血糖保持不变 HbA1c稳定 血胰岛素水平增加 但仍维持在正常范围 FASTING GH和糖代谢 综合 SaengerPetal PediatrNephrol1996 10 261 空腹 血糖水平不变 胰岛素水平增加 但在正常范围内 POST PRANDIAL GH和糖代谢 综合 SaengerPetal PediatrNephrol1996 10 261 餐后 血糖水平不变 胰岛素水平增加 但在正常范围内 GH和糖尿病 个例报道 先前没有危险因素存在的ISS患儿采用GH治疗后 估计1型糖尿病发生率是18 100 000治疗年 和报道的美国15岁下儿童的糖尿病发病率9 6 21 6 100 000相比 1型糖尿病的发病率没有增加 CowellCT DietschS JPEM1995 8 243 GH和糖尿病 个例报道 一项对接受GH治疗的SGA的长期随访 VanDijkM etal JClinEndocrinolMetab2007 92 160 曾接受GH治疗的SGA成年后 在GH停药至少6年后 空腹血糖正常 2型糖尿病发病未见升高 GH和糖尿病 数据库数据 NCGS1996年报道 10799例GH治疗患儿中观察到21例发生糖尿病 其中16例伴有其他糖尿病的高危因素 DM家族史 糖皮质激素并用等 2例在GH治疗停止后血糖恢复正常 3例持续DM 与美国正常青春期人群相比 DM发病率类似 结论 GH治疗未增高DM发病率 BlethenSLetal JCEM1996 81 1704 GH和糖尿病 数据库数据 来自KIGS的流行病学研究报道 23333例 有43例出现糖代谢紊乱 其中1DM患者11例2DM患者18例糖耐量降低者14例1型糖尿病的发病率没有显著增加 但2型糖尿病的发病率为34 100 000治疗年 相比之前2个对同年龄正常人群的研究数据增加6倍2DM在儿童青少年中发病率有逐年上升的趋势 GH治疗可能使原本在成人期发病的2型糖尿病提前发生 TS PWS 宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群 因此这些患儿接受GH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群 此外 TS患儿使用的氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗 是干扰糖代谢的一个因素 CutfieldWSetal Lancet2000 355 610 GH和糖尿病 数据库数据 来自NCGS的2006年数据54996例患者共报道DM65例 其中1DM37例 2DM20例 未分类8例 J Bell etal J Clin Endocrinol Metab 201095 167 GH治疗未升高1型糖尿病的发病率 2型糖尿病的发病率 14 100000 较之前KIGS报道 34 4 100000 低 GH和糖代谢 结论 目前数据 GH治疗中糖代谢异常如胰岛素抵抗虽常见 但多为暂时可逆 很少发展为糖尿病 1 对血糖影响的最终结果与患者的年龄 剂量 监测方法 治疗时间密切相关 遗传因素 糖尿病 高血脂等代谢性疾病家族史 是糖代谢异常的高危因素 TS SGA PWS是2型糖尿病的高危人群 接受GH治疗后发病的风险要高于正常人 GH使用历史尚短 最终是否导致糖调节受损 甚至糖尿病的产生 目前尚无定论 需继续长期随访监测 1 J Bell etal J Clin Endocrinol Metab 201095 167 GH和糖代谢 预防 GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标治疗前筛查空腹血糖及HbA1c 治疗起始阶段每3个月监测 1年后无异常改为每年1次对筛查异常者进行口服糖耐量试验 对高风险人群 TS SGA 肥胖者 糖尿病家族史者 需加强监测 GH和糖代谢 处理 处理原则 轻度血糖或胰岛素升高 在严密监测的同时 可暂不予特殊处理 发生空腹血糖受损 糖耐量减退或糖尿病者 GH应减量或停用 若糖尿病患者需进行GH治疗 应签署知情同意 治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量 所有接受GH治疗的患者 都应将糖代谢作为常规监测的安全性指标 总结 虽然GH治疗远期的安全性证据仍然有限 但最初的一些担心和警告已逐渐被证实与GH治疗无关 GH的总体使用还是安全的 在使用GH治疗前 病人及家属需要考虑充分 而且需要被问及可能产生肿瘤高风险的因素 如家族性腺瘤息肉症或者Li Fraumeni综合症 伴发有Fanconi贫血 Bloom综合症 神经纤维瘤病的矮身材患者 因为其发生肿瘤的风险也增加 所以使用GH之前需要仔细权衡 GH治疗前家长需要关注的信息 CarelJC etal EndocrDev 2010 18 40 54 GH治疗前及治疗中安全性检测的检查项目 CarelJC etal EndocrDev 2010 18 40 54 GH治疗的安全性建议 来自生产厂家的产品规格参数表 摘自所有制造商的网页并不针对某一产品 CarelJC etal EndocrDev 2010 18 40 54