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认识免疫重建炎症综合征 安徽医科大学第二附属医院孙昀 2015 10 31 安徽省医学会重症医学分会第十二次年会 A35 year oldmalewithan8 yearhistoryofAIDSpresentedwitha3 dayhistoryofrecurrentfrontalheadaches subjectivefeverandalteredmentalstatus Hehadahistoryofnon adherencetomedications buthehadresumedantiretroviraldrugsforabout10weeks Fourweekspriortopresentationtoourhospital hehadbeendiagnosedwithcryptococcalmeningitis CM inanoutsidehospitalandhadreceiveda7daycourseofintravenousamphotericinB lipidcomplexpreparation Thiswasdiscontinuedduetoprogressiveacutekidneyinjuryandhewassubsequentlyplacedonhighdose 800mg oralfluconazole FLU daily CaseReport InfectiousDiseaseReports2014 volume6 5576 CaseReport InfectiousDiseaseReports2014 volume6 5576 CaseReport Hewasreadmittedtothehospital5weekslaterwithrecurrentheadachesandfevers MRIofhisbrainshowednochange InfectiousDiseaseReports2014 volume6 5576 HIVinfectionischaracterizedbyagradualreductioninthecountsofCD4 lymphocytes 发现 命名 起初 免疫修复疾病 imunereeonstitutiodisease IRD 免疫重建病 immunereconstitutionsyndrome IRS 鉴于宿主的炎性反应在发病中的重要作用 DeSimone等首次提出免疫重建炎性综合征 immunereconstitutioninflammationsyndrome IRIS 分枝杆菌引起的淋巴结病 结核病的异常表现进展性多灶性脑白质病的恶化耶氏肺孢子菌肺炎弓形虫病的复发巨细胞病毒性视网膜炎病毒性肝炎 有些则可能表现为自身免疫性疾病 临床表现根据涉及的感染性或非感染性因子的不同而不同 IRISwhichmaymanifestasanewlyidentifiedopportunisticinfection OI inpreviouslyasymptomaticindividuals unmaskingIRIS orwithparadoxicalclinicalworseningofaknownOI paradoxicalIRIS IRIS的危害 部分患者不能耐受现有的治疗或对ART药物的作用产生怀疑自行停止ART 服药的依从性降低 导致诱发HIV耐药变异的产生与传播 影响ART的远期治疗效果和未来治疗的选择 增加住院率 降低患者生活质量 提高艾滋病防治工作成本 IRIS的表现常被误判为抗OI病原体治疗无效所引起的一系列表现 导致对其治疗方案的不适当调整 少数患者因IRIS死亡 影响患者的远期免疫功能重建 研究表明部分发生IRIS的患者 ART3 4年后CD细胞的恢复仍受到影响 IntJInfectDis 2011 15 e408 e14 MedMycolCaseRep 2014 5 16 9 CurrInfectDisRep2013 15 583 93 艾滋病患者在接受ART后6个月内IRIS的发病率 欧美发达国家为10 15 资源有限的发展中国家为20 25 绝大多数发生于治疗的前3个月 IRIS的发病率 JpnJIdeaDis 2008 61 205 9 AIDS 2008 22 601 10 体液免疫相关的辅助性T细胞在介导机体与外源性抗原的免疫反应中起重要作用 同源性配体激发Th0细胞 初始CD4 T细胞 在不同细胞因子的作用下进行分化 Th1细胞能分泌 干扰素 interferon IFN 引起前炎症反应 Th2细胞能分泌抗炎和免疫抑制性细胞因子 如interleukin10 IL 10 Th3细胞能分泌转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF Th2细胞能抑制Th1细胞的转化及其细胞功能 一个正常功能的免疫系统是基于Th1和Th2功能的平衡 IRIS的发病机制 SchematicdiagramdemonstratingtheproposedpathogenesisofPR IRISinrelationtotime mycobacterialload andtheimmuneresponse Thelowerpanelshowspathogenesisinthenon PR IRIScontext whereinmycobacterialburdenandtheimmuneresponse inflammationarecloselycoupledtemporally andwhereinflammation andclinicalfeatures resolvesintandemwithmycobacterialburdenwhentreatmentisinitiated TheupperpanelshowspathogenesisinthecontextofPR IRIS whereinthebaselineimmunocompromisedphenotypemeansthereisexcessivemycobacterialoutgrowthinapoorlyinflamedenvironment Whentreatmentisinitiatedthatreversesimmunocompromise anexcessivelyexuberantinflammatoryresponsedevelops PR IRIS withsymptomstemporallydistinctfromthosearisingaspartoftheoriginaluntreatedinfection L C K Belletal InternationalJournalofInfectiousDiseases32 2015 39 4543 IRIS的发病机制 免疫抑制状态缓解所诱发的病原特异性免疫及炎症反应的重建是IRIS最可能的发病基础 目前认为IRIS的发生可能与以下方面的因素有关 感染性或非感染性抗原的存在 ART后机体免疫功能的变化 体外及动物实验研究显示 新生隐球菌具有免疫调节能力 能抑制Th1细胞 同时诱导Th2细胞反应 隐球菌性脑膜炎患者体内可检测到IFN 和肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 的表达下调 伴或不伴有脑脊液中IL 10水平升高 在治疗中枢神经系统隐球菌病患者的过程中 会出现与临床症状改善并行的脑脊液中IFN 表达升高 格特隐球菌感染的脑膜炎患者在接受有效抗真菌治疗后 真菌从原有病灶完全被清除 但免疫反应会出现Th2向Th1反应的转变 并伴随炎症性临床表现加重 ClinInfectDis 2004 39 8 e78 e82 隐球菌 感染性或非感染性抗原的存在 机会感染的抗原负荷可能是IRIS的危险指标ART前患播散性结核或肺外结核的患者与单纯肺结核比较 ART后发生IRIS的可能性更大 伴有播散性隐球菌血症的患者与无隐球菌血症的单纯隐球菌感染者相比 IRIS的发病率高6倍 脑脊液中隐球菌抗原滴度高和真菌培养持续阳性者是开始ART后发生IRIS的危险因子 这种抗原可能是完整的 临床静止的病原体 死亡或将要死亡的病原体 因临床隐匿感染显性化而引起的IRIS 以非典型性加重的炎性反应为特征 提示抗原特异性免疫反应的重建 这些特征可与某些ART患者因免疫修复迟缓而发生的机会感染相区别 感染性或非感染性抗原的存在 ART后机体免疫功能的变化 基线CD细胞计数既往未进行过ART并有艾滋病晚期疾病的患者中较常发生IRIS CD细胞350cells l的患者中极少发生 IRIS与ART后患者免疫重建的程度的关系 早期诊断IRIS时将CD4细胞上升作为主要依据 近来一些病例研究表明 CD细胞百分率或CD4 CD8比值的升高与IRIS相关 研究结果的不同可能与人种及研究方案的不同有关 另外 也可能与IRIS缺乏统一的诊断标准 不同病原体引起的IRIS的免疫病理机制存在差异有关 淋巴细胞质量或表型的变化 ART后CD细胞数量的增加 较早出现的是记忆细胞的活化 CD4 CD45RO 这种抗原特异性免疫反应的有限恢复至少与IRIS的早期病例有关 而白介素2和粒 巨细胞集落刺激因子可能促进抗原特异性CD细胞的增殖 有助于细胞内病原体 如分枝杆菌 的快速清除 可能作为IRIS免疫治疗的一个突破点 是高抗原负荷的结果 是重建的免疫系统的过度反应 是炎性细胞因子过多 是因为不能产生调节性细胞因子所致的免疫失调 上述因素间可能相互作用 对IRIS易感的患者 ART后免疫稳态失衡 在抗原的激发下 炎性反应加剧 控制炎性反应的机制被打破 出现病理的炎性反应 在基因水平上存在对IRIS的易感性 IRIS发生机制小结 对于免疫受损合并深部真菌感染等OI的患者 仍然没有一个可供临床医生参考的诊断标准 其诊断依据是典型的炎性症状 体征及经验性的影像学表现 而不是对免疫状态的检测 IRIS的诊断 L C K Belletal InternationalJournalofInfectiousDiseases32 2015 39 4540 在给予适当有效治疗的情况下 原有临床表现的再现或进一步加重 或出现了新的炎症性表现 出现的这些临床表现不能用原有感染 新发感染以及治疗的不良反应来解释 IRIS也可见于免疫功能正常的患者 IRIS的诊断 IRIS的诊断 发生在HIV感染者 主要指标 接受ART后出现机会感染或肿瘤的非典型表现HIV病毒载量下降 至少一个对数级 次要指标 CD4计数升高对相关抗原的特异性免疫反应增强 如对分枝杆菌抗原的迟发性超敏反应 无需特殊抗微生物治疗或肿瘤化疗 继续ART后部分患者病情可自行缓解 排除药物毒副作用 IRIS的鉴别诊断 新生隐球菌相关IRS的典型临床表现为淋巴腺炎 中枢神经系统疾病加重 或出现皮肤软组织病灶 IRS中的肉芽肿 特别是淋巴结肉芽肿 常出现无菌性坏死 而不是化脓性表现 组织胞浆菌病伴IRS的发生 常表现为局限性或多发性淋巴腺炎 及其相应的梗阻或压迫症状 不像典型感染时出现的组织细胞渗出炎症性中枢神经系统脓肿 软组织或骨关节病性损害 眼葡萄膜炎等 IRIS的鉴别诊断 曲霉病患者在经过有效治疗并出现确切好转前 会出现中性粒细胞升高过程 此期患者肺部炎症 组织细胞渗出会进一步加重 曲霉病并发IRS时 最常见的表现是原有临床表现再现或加重 并出现肺部影像学表现加重 组织学检查发现肉芽肿可有助于诊断IRS 在给予患者适当抗真菌治疗后出现的高钙血症 ClinInfectDis 2000 30 6 882 892 IRIS的鉴别诊断 预防 在患者发生严重免疫抑制之前开始ART 因为严重免疫抑制可能增加机会感染的机会 本身就是IRIS发生的高危因素 OnetheoreticaladvantagetotheearlyuseofARTinpatientswithcryptococcalmeaningitisthattheassociatedimmunereconstitutionshouldimproveclearanceofthefungalorganisms ameta analysisof2publishedrandomizedcontrolledtrialsshowednostatisticallysignificantdifferenceinmortalitybetweenCMpatientswithearly 4weeks AprospectivestudyconductedamongART na vepatientsinBotswanashowednobenefitofearlyinitiationofART within7days versusdelayedtherapy after28days onCSFclearanceofcryptococcalorganismsdespitehighratesofIRISintheearlyARTgroup CochraneDatabaseSystRev2013 2 Cd009012 ClinInfectDis2013 56 1165 73 在ART前彻底筛查活动的机会感染 严重免疫抑制的患者因为炎性反应不明显 所以相应的症状可能不典型 机会感染得到诊断后过早开始ART是IRIS发生的危险因素 对于结核病 世界卫生组织建议对于CD4 200cells ul的患者 在抗结核治疗2周到2个月后开始ART 而对于CD4细胞计数较高者可推迟ART 对于其他机会感染 目前尚无正式的指南 预防 治疗IRS的关键是临床医生要有意识并能及时诊断 IRS的发生原因是对炎症反应的失控 并非直接抗真菌治疗失败造成 认识到这一点是避免治疗上不适当调整的关键 Inmanycases IRISisself limitingandonlysymptomatictreatmentisneeded besidestreatingtheIRISinfection HAARTcanbecontinuedifthescenarioisnotlife theatening 治疗 IRIS的治疗应在排除其他可能性后进行 治疗方法包括以下几个方面 单一方法或几种方法相结合 暂时停止ART直到患者临床状况得到改善 在HIV未得到充分抑制的情况下停用ART可能增加耐药的风险 使用非甾体类抗炎药或皮质激素 病原特异性治疗或其他治疗 治疗 L C K Belletal InternationalJournalofInfectiousDiseases32 2015 39 4540 谢谢