血液透析中抗凝剂的临床应用.ppt

血液透析中抗凝剂的临床应用湛江中心人民医院肾内科曾蕾 凝血的生理过程血液透析中理想的抗凝剂肝素抗凝低分子量肝素抗凝枸橼酸抗凝结语 凝血瀑布 内源性通路 外源性通路 VII因子激活 X因子激活 凝血酶原转化为凝血酶 凝血酶原 凝血酶 磷脂 纤维蛋白原的转化 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白肽A和B 血液净化抗凝的目标 维持透析器和血路的有效性减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用减少全身出血的危险性 理想抗凝剂 需要用量小不影响或改善血滤器膜的生物相容性抗血栓作用强而抗凝作用弱 出血危险性低药物作用时间短 抗凝作用主要局限在滤器内监测方法简单 方便 适合床边监测过度抗凝时有拮抗剂中和长期使用无严重副作用 血液净化治疗的抗凝技术 全身性抗凝肝素低分子量肝素前列腺素OrgaranHirudin 局部抗凝肝素枸橼酸溶液无抗凝剂血液净化治疗 肝素抗凝技术 最常用的血液透析抗凝剂 适用于无出血倾向近期无活动性出血凝血功能正常 血小板计数正常肝功能良好与抗凝血酶III AT III 结合 使之构型改变 活性增强 从而灭活凝血酶 因子Xa IXa XIIa及缓激肽释放酶活性的70 半衰期为30 60分钟 个体差异较大 3 4小时后凝血可恢复正常 抗凝血酶 灭活Xa因子 抗凝血酶 灭活Xa因子 肝素抗凝技术 全身肝素化透析前10min给予首剂2000u持续追加 剂量5 30u kg h 透析结束前30min停止输入一般根据全血部分凝血活酶时间 WBPTT 调整剂量 要求WBPTT较基础值延长50 100 肝素抗凝技术 边缘肝素化心包炎或低出血危险首剂500 1000u 维持剂量200 100u hWBPTT延长不超过基础值的140 体外肝素化围手术期 轻度出血 心包炎透析器前输入肝素 剂量5 50u kg h滤器后输入鱼精蛋白拮抗 1 0 1 5 肝素抗凝技术的监测 全身肝素化的监测全血部分凝血活酶时间 WBPTT 延长1倍左右活化部分凝血活酶时间 APTT 延长80 120 体外肝素化的监测体外循环凝血时间延长30min APTT WBPTT延长50 80 体内凝血时间 不延长边缘肝素化APTT WBPTT延长40 肝素抗凝技术 优点抗凝确切简便 便宜 易于监测 护士熟悉鱼精蛋白可拮抗 1 1 1 5 半衰期短 肝素抗凝技术 肝素抗凝技术的缺点抗凝作用强 过量容易导致出血加重需严密监测凝血指标肝素相关性血小板减少症骨质疏松对脂肪代谢有一定的影响 肝素相关性血小板减少 I型发生在使用肝素1 3d血小板计数轻度下降 但一般不低于10 109 L与免疫无关 无需特殊处理 继续用药血小板计数回升较少发生血栓性栓塞II型肝素治疗后的7 14天发生不明原因的血小板减少症II型 为免疫介导型可发生血栓性栓塞 AnnuRevMed 1999 50 129 147 肝素相关性血小板减少 确诊用肝素前 血小板计数正常 120 109 L 使用肝素后血小板进行性下降 60 100 109 L或较应用前下降 50 血小板计数较应用肝素前下降 30 并伴有急性血栓形成抗肝素抗体阳性停用肝素后血小板计数恢复正常排除其它引起血小板减少的原因 AnnuRevMed 1999 50 129 147 肝素相关性血小板减少 抗血栓治疗华法令LMWH类肝素 达那肝素钠等重组水蛭素蛇毒制剂Argatroban 阿加曲班 起初以20mg h持续静脉滴注阿司匹林必须使用抗凝剂时 也可采用上述抗凝剂替代 抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响 新医学 2005 36 11 658 低分子量肝素抗凝 适应症轻度出血倾向轻度凝血功能或肝功能障碍围手术期优点 减少出血 对血脂影响小缺点 安全性 有效性未定 不易监测 鱼精蛋白拮抗差 半衰期长 仍有出血危险 价格昂贵拮抗Xa因子活性 低分子肝素 抗Xa IIa比值 低分子量肝素抗凝 使用方法4h透析可给予单剂量5000u 首剂给予2000 4000u 维持剂量750u hLMWH抗凝的监测 血浆抗Xa因子活性无出血 宜控制在0 4 05U ml有出血倾向 0 2 0 3U mlLMWH抗凝仍有出血危险 可给予鱼精蛋白中和不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同 速避林10mg需要6mg的鱼精蛋白 低分子量肝素抗凝 影响LMWH抗Xa因子活性的因素LMWH的分子量LMWH的结构 分子量与抗凝活性 抗凝活性 u ml 糖单位数分子量抗Xa抗IIa82 4001 30无123 6002 58无164 8001 60无185 4000 950 51247 2001 301 21 只有分子量 18个糖单位 5 400道尔顿 的链才能与ATIII和凝血酶结合 发挥抗IIa作用 ATIII 5 18糖单位50 75 LMWH Xa 5 较少抑制凝血酶 IIa 抑制Xa 18糖单位25 50 LMWH ATIII Xa LMWH 抑制凝血酶 IIa 抑制Xa LMWH ATIII IIa H ATIII IIa H 5 分子量与抗凝活性 LinhardtRJ GunayNS SeminThrombHemost1999 25 suppl3 5 16 Lanecontent a 猪肠粘膜肝素Porcineintestinalheparin b GPC 法制备的LMWHLMWHpreparedbyGPC sizefractionation c 那屈肝素钙Nadroparincalcium d 达肝素钠Dalteparinsodium e 依诺肝素钠Enoxaparinsodium f 亭扎肝素钠Tinzaparinsodium gelpermeationchromatography 不同的解聚方法 产生了完全不同的产品LMWH是一类物质 不是一种物质 J Fareed J M Walenga D Hoppensteadtetal BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins AnnN Y Acad Sci 1989 556 333 353 Nadroparin那屈肝素 Enoxaparin依诺肝素克赛 Dalteparin达肝素 Tinzaparin亭扎肝素 Heparin PM 普通肝素 由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样 R J Linhardt D Loganathan A Al HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins Structureandactivitydifferences J Med Chem 1990 33 1639 1645 平均分子量不同 分子量分布也不同 欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa IIa比值最高 4 1 1 EuropeanPharmacopeiaCommission March1994 2 KnollPharma3 HirshJ etal Chest1998 114 489S 510S Anti Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay chromogenicsubstrateS 2222 Anti IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4 Anti XaAnti Iia比率 IU mg干质 IU mg干质 Enoxaparin1依诺肝素102 824 94 1Nadroparin1那屈肝素103 629 93 5Reviparin2瑞肝素127363 5Dalteparin1达肝素167 264 22 4Certoparin1舍托肝素106 444 72 4Tinzaparin1亭扎肝素99 653 71 9UFH3普通肝素1931931 0 CollignonetalThrombHaemost1995 73 4 630 40ErikssonetalThrombHaemost1995 73 3 398 401 相应剂量下的血浆抗Xa活性 克赛最强从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应 各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药 达肝素2 500IUanti Xa 那屈肝素3 075IUanti Xa 依诺肝素2 000IUanti Xa 而且数据被标准化至1000IUanti Xa 无抗凝剂血液净化治疗 适应症出血倾向凝血功能或肝功能障碍活动性出血手术前后优点 无出血危险缺点 滤器凝血 治疗无法继续 枸橼酸抗凝原理 枸橼酸可以络合血液中的离子钙 使血离子钙浓度降低 起到抗凝作用枸橼酸的抗凝有效浓度在0 5 1 5mmol L 2mmol L 4 6 才能保证足够的抗凝效果维持滤器中血液的WBPTT或APTT延长80 试管法凝血时间20 30min体内血液的WBPTT或APTT不延长 试管法凝血时间不延长维持滤器后离子钙浓度0 25 0 35mmol L 1 0 1 4mg dL 体内血液离子钙浓度1 0 1 3mmol L 4 0 5 3mg dL 枸橼酸抗凝 适应症出血倾向凝血功能肝功能障碍活动性出血手术前后心包炎血小板减少 50 109 L 优点无出血危险不影响体内凝血过程 枸橼酸抗凝 缺点监测繁杂护士不熟悉副作用 低血钙 低血压 碱中毒价格昂贵需监测血钙 血碳酸氢根浓度 调整方案 Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingsodiumcitrateasanticoagulantduringhemodialysistherapy Onlyafewsinglecellsadheringtotheinnersurfacewereobserved Nothrombusformationwasseen Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherfourpatients Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusingheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy A Overviewshowingadensefibrinnetworkwithlargeamountsofaggregatederythrocytes B Pseudomembraneousformation magnificationoflowerframeinpanelA ofaggregatederythrocytes C Magnificationofaggregatederythrocytes magnificationofupperframeinpanelA Similarobservationsweremadeinthedialyzersobtainedfromtheotherpatients Scanningelectronmicrographsoftheinnersurfaceofapolysulfonehollowfiberdialyzermembraneusinglowmolecularweightheparinasanticoagulantduringhemodialysistherapy A C Astrongerfibrinnetworkisshown butmuchlesserythrocytes D Aplateletinafibrinnetworkusingahighmagnification 枸橼酸配方 枸橼酸钠分子量为258 枸橼酸的分子量为192ACAD配方 Baxter 血库保存血液用1000ml枸橼酸溶液含1水枸橼酸8 0g 38 1mmol L 2水枸橼酸22 0g 74 8mmol L 1水葡萄糖24 5g终浓度枸橼酸为112 9mmol L 糖浓度124mmol L 钠浓度为224 5mmol L自配枸橼酸溶液 47 枸橼酸钠 1 6mol L 灭菌后使用 枸橼酸抗凝的操作 枸橼酸抗凝的操作 枸橼酸抗凝的操作 测定基础WBPTT和血钙浓度以枸橼酸钠溶液500ml循环冲洗滤器20分钟滤器前输入枸橼酸输入速度 ml min 血流量Qb 3 5 1000 枸橼酸浓度 mmol L 滤器后输入钙剂30 60min复查血钙 体内血液的WBPTT或APTT 滤器后血液的WBPTT或APTT 以调整枸橼酸溶液 钙剂的输入速度 枸橼酸抗凝的操作 钙剂的补充需维持体内血液离子钙浓度 1 0mmol L使用无钙透析液或置换液时 钙剂速度取 20g葡萄糖酸钙溶解于1000ml5 葡萄糖液 血钙0 9 1 0mmo1 L 输入速度70ml h血钙1 0 1 1mmol L 速度60m1 h 枸橼酸抗凝的监测 监测指标滤器后ACT滤器后离子钙浓度体内离子钙浓度体内碳酸氢根浓度监测频率 枸橼酸抗凝的副作用 低钙血症口周麻木 抽搐等补充钙剂低血压代谢性碱中毒1 3转换成碳酸氢盐代谢性酸中毒 肝功能衰竭患者高钙血症高钠血症 配方错误 枸橼酸抗凝的临床应用 前瞻 交叉对照研究ICU中伴ARF危重病人CVVH治疗 49套滤器23套普通肝素抗凝 26套枸橼酸抗凝滤器使用寿命 肝素40h 枸橼酸70h每天输血比例 肝素1 0 枸橼酸0 2副作用 肝素出血1例 枸橼酸者硷中毒1例枸橼酸抗凝优于普通肝素 IntensiveCareMed 2004 30 2 260 5 CVVHF中滤器失功原因分析 枸橼酸抗凝的肝衰竭患者中的应用 15例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者 CVVHDF枸橼酸抗凝 无碳酸氢盐透析液10例没有任何与抗凝剂相关的不并发症1例严重酸中毒 高钙血症 持续时间 8h 需要静脉补充碳酸氢钠 减少枸橼酸剂量 使用碳酸氢盐透析液枸橼酸溶液可以用于肝功能障碍患者的CVVHDF治疗 但必须监测血碳酸氢根和离子钙浓度 BloodPurif2006 24 248 枸橼酸抗凝的临床应用 BloodPurif2006 24 262 56例次枸橼酸抗凝HVHF 12例次肝素抗凝HVHF枸橼酸抗凝滤器寿命33h 肝素抗凝滤器寿命24h平均超滤剂量为49ml kg min枸橼酸抗凝没有枸橼酸中毒1例硷中毒 1例低血钠 1例低血钾 1例高血钾 枸橼酸抗凝的临床应用 枸橼酸抗凝中全血ACT的变化 时间滤器前滤器后治疗前118 5 19 14h100 9 25 3198 9 25 112h115 8 23 1169 5 43 724h116 5 46 5191 7 76 636h113 5 29 8179 2 34 148h107 9 18 9190 7 26 7 ChineseMedicalJournal2003 116 3 360 363 枸橼酸抗凝在普通血液滤过中的应用 18例ARF患者 活动性出血 或高危出血倾向On lineHF5h 置换液钙浓度1 25mmol L4 136mmol L 枸橼酸抗凝 流量 384ml h 为血流量的2 5 静脉端输入1000mmol L氯化钙溶液 7 5ml h 没有滤器凝血 没有严重副作用HF前HF后pH值7 367 40碳酸氢根mmol L2426 3离子钙mmol L1 021 13 BloodPurif2006 24 260 置换液剂量对枸橼酸蓄积的影响 A组 N7 B组 N10 P置换液流量ml h10001500ACD A ml hr 117 2 47 4143 2 62 8NSAST IU l 2130 31302280 3480NS总胆红素 mg dl 7 0 5 057 73 6 1NS滤器前iCa mg dl 3 4 0 324 2 0 610 001滤器后iCa mg dl 1 7 0 451 6 0 14NS血清枸橼酸 mg dl 4 8 2 32 0 1 00 001滤出液枸橼酸 mg dl 59 2 23 4170 4 13 01NS BloodPurif2006 24 255 CRRT中低钙血症发生率 枸橼酸抗凝与硷中毒 抗凝剂的选择 临床情况 活动性出血 手术 外伤等凝血功能 APTT WBPTT肝功能血小板计数 60 109 L肝素性血小板减少性紫癜 无抗凝剂 枸橼酸 Hirudin膜材料 使用抗凝剂的注意事项 询问病史 了解活动性或潜在出血情况活动性出血 月经 血尿 黑便 呕血 咯血 术后引流液 牙血 皮肤出血等手术 外伤史 尤其是近期内的手术新近的脑血管意外视网膜 眼底出血肝病病史 尤其注意有无肝硬化 使用抗凝剂的注意事项 查看检查结果血小板计数凝血功能 凝血时间 活化部分凝血活酶时间APTT等肝功能 转氨酶 胆红素等