胰岛素抵抗综合征治疗方案.ppt

胰岛素抵抗综合征治疗方案 病因 遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗 绝大多数由于多基因突变所致 胰岛素的结构异常 体内存在胰岛素抗体 胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变 如Glut4基因突变 葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等 环境因素或称之继发性胰岛素抵抗肥胖 长期高血糖 高游离脂肪酸血症 某些药物 如糖皮质激素 某些微量元素缺乏 如铬和钒缺乏 妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等 治疗 在于控制胰岛素抵抗 IR 去除导致IR的因素 改善高胰岛素血症 措施 一 饮食控制 适当能量 高纤维饮食二 运动 能量消耗 促进Glut4作用和葡萄糖的利用 增强Ins效应三 戒烟 吸烟能导致高胰岛素血症 从而增加胰岛素抵抗的发生 四 药物治疗 增加胰岛素的敏感性 保护 细胞功能 预防动脉粥样硬化形成 改善血管内皮功能 预防血栓 磺酰脲类药物胰岛素增敏剂 1磺酰脲类药物的应用 是降糖药 部份此类药物具有胰外作用 在有效降低高血糖情况下 伴血清Ins水平降低 提示可改善Ins敏感性 药理 抑制KATP ATP敏感性钾通道 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素和提高外周组织细胞对胰岛素的敏感性 常见药物用量 格列喹酮 gliquidone 糖适平 glurenorm 30mg 60mgbid tid 格列吡嗪 glipizide 美吡哒 mimidiab 5mg 10mgbid tid格列齐特 gliciazide 达美康 diamicrom 80mgbid tid 1磺酰脲类药物的应用 常见不良反应 胃肠不适 恶心 腹痛 腹泻 大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状 如精神错乱 嗜睡 眩晕 共济失调 也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害 一般在服药后1 2个月内发生 因此需定期检查肝功能和血象 第2代磺脲类药物中格列本脲 格列吡嗪等属长效制剂 可以增加病人用药的依从性 糖适平不经肾脏排泄 是轻度肾损害患者的首选药物 2 胰岛素增敏剂 的应用 提高机体Ins敏感性 改善IR状态的药物 包括化学结构 作用机理各不相同的多种药物 目前临床上常用的有双胍类口服药 某些降压药和调脂药 还有噻唑烷二酮类药物 胰岛素降解抑制剂和某些减肥药 2 1二甲双胍 一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂 可改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖 在改善IR的同时 还伴有降血压的作用 为肥胖病人的一线治疗药或高胰岛素血症的2型糖尿病患者的首选药物 作用机制 直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖 提高外周组织 肌肉 脂肪 对葡萄糖的摄取和利用 降低餐后血糖 减少小肠内葡萄糖吸收 抑制线粒体复合物 和线粒体氧化磷酸化 减少ATP合成 激活AMPK 促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸 氧化 减少脂肪合成 从而减轻IR 改善IS 提高胰岛 细胞对血糖的应答 升高胰岛血糖素样肽 1 GLP 1 水平 2 1二甲双胍 该药的降糖作用在500 3000mg d之间存在着剂量依存关系 其改善Ins敏感性的效果一般需要量在1500mg d以上才明显 副作用 因药物在肠道聚集所致的消化道症状 老年合并有心 肾功能障碍者还有发生乳酸酸中毒的危险 2 2抗高血压药的应用 血管紧张素转换酶抑制 ACEI 尤其卡托普利 25mgbid tid 可明显改善2型DM及原发性高血压患者肝脏及外周组织对Ins的敏感性 其机制可能是通过舒血管作用 使肌肉等组织的葡萄糖和Ins增加 2 2抗高血压药的应用 肾上腺素受体阻滞剂 研究发现 长期应用该类药物 对脂质代谢具有益影响 而对糖代谢却无不良影响 并可改善组织对胰岛素的敏感性 a1受体阻滞药 如哌唑嗪 可在一定程度上减轻IR 其作用机理与ACEI相类似 且能降低血浆TG水平和提高HDL C水平 剂量与用法 每次剂量为1mg 可视病情需要酌情使用 2 3噻唑烷二酮类药物的应用 噻唑烷二酮 Thiazolidine Dione 类化合物是新近开发的一类有前途的Ins增敏剂 为过氧化酶体增殖活化受体 PPAR 的激动剂 直接增加胰岛素敏感性 罗格列酮也增强胰岛素对肝糖产生的抑制作用 不增加体重或诱发低血糖 适合肥胖且有IR的糖尿病患者 作用机制 尚未完全阐明 过氧化酶体增殖活化受体 PPAR 与非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 有关 控制着与脂质代谢有关的若干种基因 包括脂肪酸的摄取和转运 细胞内结合 储存和分解 氧化和w氧化 噻唑烷二酮类药物可能是加强Ins所致的葡萄糖转运因子 Glut 向细胞膜转位 促进Ins介导的葡萄糖摄取 增加Ins敏感性 在外周组织及肝脏受体和受体后部位增强胰岛素活性 而不增加胰岛素的分泌 2 3噻唑烷二酮类药物的应用 用剂量与用法 400mg d 6 12周 目前开发出的列酮类药物与PPAR的结合力及抗DM的作用强弱顺序为 BRL 49653 曲格列酮 哌格列酮 噻格列酮 嗯格列酮副作用 对肝有损伤 曲格列酮肝毒性较大 并有导致死亡的病例报道 目前已撤市 2 4 葡萄糖苷酶抑制 阿卡波糖 Acarbose 拜糖平 通过抑制小肠粘膜刷状缘 葡萄糖苷酶从而延缓碳水化合物在肠道的吸收 缓解餐后高血糖 减轻对 细胞的兴奋 长期应用可改善血脂 降低血浆Ins及C肽水平 用量与用法 50mgbid tid 为避免副作用 应从小剂量50mgqd起使用 近来研究显示 该类药物除能明显降低餐后血糖和一定程度降低空腹血糖及HbA1c外 还能降低餐后高Ins血症 调整Ins分泌状态 改善外周靶组织对Ins的敏感性 减少DM患者的Ins用量 2 4 葡萄糖苷酶抑制 新型 葡萄糖苷酶抑制剂 倍欣片 Voglibose basen 即优格列波糖 它对肠道的麦芽糖 蔗糖酶抑制作用较拜糖平强190 270倍 而对 淀粉酶对碳水化合物的消化抑制作用很弱 口服后胃肠道反应较低 用法 0 2mgtid 餐中口服 2 5FFA释放抑制剂 脂质代谢调节药降脂 降低FFA和甘油三酯的同时并降低空腹血糖 Ins及C肽水平 提示其可能改善机体对Ins的敏感性 常用药物 烟酸类 腺苷A1受体激动剂 贝特类降脂药贝特类药物促进脂肪酸从周围组织进入肝脏 增加肝脏对脂肪酸的 氧化 从而减轻肌肉组织中脂肪酸的分解 提高胰岛素刺激下葡萄糖消耗 缓解IR 2 6微量元素 钒盐 在动物试验中研究提示 钒盐有类似Ins的作用 其机制尚有争论 可能与下列机制有关 增强Ins刺激的受体酪氨酸激酶的活性 抑制Ins受体酪氨酸部分的脱磷酸化或加强酪氨残基自动磷酸化 促进Glut1和Glut4向细胞膜转位等 其临床应用及价值有待评价 三价铬 三价铬为人体的微量元素 在糖 脂代谢中起重要作用 无机铬增强Ins活性作用很少 但转变为有机铬后可明显增强Ins的活性 许多动物实验及临床研究表明饮食中适当补充三价铬及含铬的化合物可改善糖耐量 降低血糖 血脂及改善组织对Ins的敏感性 2 7Ins样生长因子 1 IGF 1 IGF 1有类似Ins的作用 可降低血糖 有研究提示 人类重组的IGF 1可降低因Ins受体受损而引致的极度IR综合征患者的血糖 血Ins及C肽水平 用量 0 1 0 4mg kg 2次 d 2 8胰岛素降解抑制药 氯喹和羟基氯喹能明显改善2型糖尿病患者的糖 脂代谢紊乱和胰岛素敏感性 作用机制 可能与抑制患者的胰岛素酶基因表达从而降低胰岛素降解速度有关 2 9减肥药 食欲抑制药西布曲明不仅抑制去甲肾上腺素和5 羟色胺的再摄取 降低食欲 还可兴奋B3受体 促进脂肪和糖代谢 增加胰岛素受体的敏感性 也适用于患有糖尿病的肥胖患者 B激动剂通常认为促进糖原分解的肾上腺受体主要是B2受体 而B1受体的作用是引起脂肪分解 B3受体存在于褐色脂肪组织 受体激动剂 CL316243 CGPl2177等 促进褐色脂肪的产热过程 2 10中药治疗 含黄酮类植物可以改善IR 药理实验证明 葛根素能抑制血小板聚集 有效降低血浆内皮素水平 能阻断 肾上腺素受体 具有降压 降低血液黏度 改善微循环作用 葛根素是一种良好的外源性氧自由基清除剂 并有降低血糖的作用 静脉注射葛根总黄酮后 可使犬血压下降 且呈剂量依赖性 天然存在的异黄酮化合物 如芒柄黄素 鸡豆黄素 大豆黄素及其衍生物能显著降低血中胆固醇和甘油三酯的含量 银杏叶等含黄酮的中药提取物通过调节血脂 稳定患者的血糖 明显抑制动脉粥样硬化 继而改善IR 针箭颗粒在明显降低自发性高血压大鼠 sHR 尾动脉收缩压和颈动脉收缩压的同时 能够明显降低SHR空腹胰岛素 总胆固醇 甘油三酯水平 升高HDL 轻度降低空腹血糖 从而改善SHR的IR状态 总结 IR形成机制复杂 临床表现多样 尚无特异性治疗 目前以胰岛素两条信号转导通路为靶标 用于改善IR的药物很少 在此领域的研发具有广阔前景 谢谢