肿瘤标志物及临床应用ppt课件.ppt

1 肿瘤标志物及临床应用 赣州市立医院肿瘤内科王建平15083780032 2 我国恶性肿瘤死亡率 根据全国肿瘤登记中心发布的 2012中国肿瘤登记年报 中国每年新增癌症病人358万 相当于一分钟有6个新诊断癌症病人 在我国城市前十位死因中恶性肿瘤占第一位 死亡率达180 54 10万 3 我国发病率较高的恶性肿瘤 恶性肿瘤发病率最高的肿瘤 肺癌 胃癌 肝癌 食管癌 男性发病率最高是肺癌 女性为乳腺癌 这4种恶性肿瘤占全部恶性肿瘤死亡率的74 3 4 肿瘤标志物定义 存在于细胞 组织 血液中 可用生物化学 免疫学或分子生物学的方法进行定性或定量检测的指标 被统称为肿瘤标志物 Tumormark TM 5 肿瘤标志物定义 TM是指在肿瘤发生和增殖过程中 由肿瘤细胞本身产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的 反映肿瘤存在和生长的一类物质 包括蛋白 激素 酶 同工酶 多胺及癌基因产物等 6 肿瘤标志物命名 TM是1978年Herberman在美国国立癌症研究所 NCI 召开的 人类免疫及肿瘤免疫诊断 会上提出的 次年在英国第七届 肿瘤发生生物学和医学 会议上被大家确认并开始引用 7 肿瘤标志物分类 胚胎类 胚胎期存在 正常人不存在 当肿瘤发生时存在 如 AFP CEA 肿瘤相关糖脂及糖蛋白类 糖决定簇 CA19 9 CA50 CA724等糖蛋白 CA125 SCC TPA PSA等激素肽 酶类及蛋白类 人绒毛膜促性腺激素 HCG 神经元特异性烯醇化酶 NSE 细胞角质素 Cyfre21 1 8 临床常用肿瘤标志物 癌胚抗原 CEA 甲胎蛋白 AFP 糖类抗原125 CA125 糖类抗原153 CA153 糖类抗原19 9 CA19 9 糖类抗原724 CA724 糖类抗原242 CA242 神经元特异性烯醇化酶 NSE 细胞角质素 Cyfre21 1 前列腺特异性抗原 PSA 人绒毛膜促性腺激素 HCG 鳞状上皮细胞癌抗原 SCC 组织多肽抗原 TPA 糖类抗原50 CA50 铁蛋白 FERRINTIN 9 癌胚抗原 CEA 癌胚抗原 CEA 是一种酸性糖蛋白 胚胎性抗原 分子量为180000 10 癌胚抗原 CEA CEA是一种非特异性的标志物 而且在临床应用过程中CEA升高主要见于中晚期癌症病人 初期在结肠癌组织中被发现 随着研究的发展 发现消化道上皮组织 胰腺 肝脏都含有CEA这种糖蛋白 正常时细胞分泌的CEA入胃肠道 异常时癌细胞分泌的CEA进入血液和淋巴 致使循环血中CEA升高 CEA在胆道 羊水 肺及乳腺组织中也存在 11 癌胚抗原 CEA 临床意义 恶性肿瘤 结肠癌 胃癌 胰腺癌 胆管癌 肝癌 乳腺癌 小细胞及非小细胞肺癌 甲状腺髓样癌等 非肿瘤疾病 肠道炎症 肾功不全 结肠息肉 肝硬化 慢性肝炎 吸烟 妊娠等 这些非恶性肿瘤疾病阳性率较低 12 癌胚抗原 CEA 临床应用 上皮性恶性肿瘤 尤其是腺癌 胃肠道晚期恶性肿瘤的检出阳性率占80 100 胰腺癌循环血中CEA水平呈阳性反应 但胰岛细胞癌呈阴性反应 肺腺癌和肺泡细胞癌CEA呈阳性反应 而部分小细胞未分化癌和部分类癌呈阴性反应 13 癌胚抗原 CEA 正常参考范围 正常人群一般在2 5ng ml 有个别的吸烟者血清中CEA浓度 5ng ml 所以目前统计学处理后实验室参考范围定在 5ng ml 14 癌胚抗原 CEA 的判读 对无症状正常人群防癌查体来讲 如果血清CEA水平 5ng ml时 首先应考虑排除非肿瘤因素 如 肝病 肠炎 胰腺炎等干扰的良性疾病等 配合影像学 细胞学 胃肠道其它检查 15 癌胚抗原 CEA 的判读 对肿瘤病人血清CEA连续检测可监测手术后 放疗后 化疗后的疗效观察 那么对于CEA值小于参考值 提示预后良好 但要连续监测 如治疗后CEA 20 0ng ml时 可提示复发的可能 应采取相应的治疗 16 甲胎蛋白 AFP 甲胎蛋白 AFP 是胎儿蛋白 是恶性肿瘤的相关抗原 分子量为70000 多年来的临床应用已证实了AFP是诊断原发性肝癌的最好指标 也是目前用于早期肝癌诊断的较好指标 17 甲胎蛋白 AFP 临床意义 临床常见恶性疾病 肝癌 睾丸癌 卵巢癌 畸胎瘤 胃癌 胰腺癌 结肠癌等 转移性肝癌 也可见增高 非恶性肿瘤性疾病如 肝硬化 急慢性肝炎 先天胆道闭锁等 也可见增高 18 甲胎蛋白 AFP 临床应用 临床常应用AFP作为肝细胞癌和生殖细胞癌 非精原细胞癌 的检测和肝癌高危人群的监测 原发性肝癌有70 90 的患者AFP增高 并且血清AFP值的水平与肿瘤大小成相关性 19 甲胎蛋白 AFP 临床应用 文献记载 AFP的含量与肿瘤的分化程度有关 中等分化程度的肝癌多合成AFP 而高分化和部分低分化肝癌很少或不合成AFP 因此 AFP的值对于病情的估计和治疗的评价有一定意义 AFP虽然对早期诊断是较好的指标 但在应用中也有局限性 对胆管细胞癌 纤维板层型肝细胞癌不敏感 20 甲胎蛋白 AFP 正常参考范围 正常成人实验室参考范围是 20ng ml ELISA法 胎儿出生数月至一年后体内的AFP水平就接近成人 在肝癌诊断方面 临床一般以 400ng ml作为原发性肝癌 PHC 的诊断临界值 但一部分PHC病人AFP也在正常范围内 21 甲胎蛋白 AFP 的判读 AFP浓度持续在20 200ng ml之间 单凭这一指标很难判断肝癌 需配合其它参考指标 如 肝功 GT 谷氨酰基转移酶 等 活动性的肝癌病人肝功能会显著升高 血清AFP 500ng ml持续一个月或AFP 200ng ml持续二个月不降 排除相关疾病可考虑为肝癌 22 糖类抗原19 9 CA19 9 CA19 9是与粘蛋白相似的一种单涎酸神经节苷酯 CA19 9在多种腺癌血清中显示非常敏感 23 CA19 9临床意义 临床常用来辅助结肠癌和胰腺癌的诊断 故又称结肠和胰腺的肿瘤标志物 CA19 9常用于胰腺癌的筛选检查和监测肿瘤有无复发 术前CA19 9对判断肿瘤预后有一定的意义 一般术前CA19 9值低 提示预后较好 24 CA19 9临床意义 CA19 9在各种胃肠系统肿瘤及非肿瘤的阳性率分别为 胰腺癌90 胆管癌67 肝细胞癌49 胃癌41 结肠癌34 食管癌22 肺癌和乳腺癌患者也有CA19 9升高的病例 肝硬化60 急性胰腺炎100 慢性胰腺炎10 肝功不全 胆管阻塞时CA19 9都出现假阳性的情况 25 CA19 9临床应用 1 CA19 9在循环血中的水平与肿瘤生长的阶段有关 所以对临床治疗来讲 血清含量CA19 9如果1000U ml时大多数 约89 的患者手术切除效果不佳 对术后病人来讲CA19 9降至正常比没降至正常的患者生存期长 术后随诊CA19 9时发现再次持续升高 预示肿瘤复发 26 CA19 9正常参考范围 实验室参考值为 37U ml ELISA法 由于CA19 9存在假阳性和假阴性的问题 所以在正常人群应用时 一定要排除非肿瘤性疾病 另外有5 10 的胰腺癌病人CA19 9不升高 所以要同时结合临床症状及其它辅助检查综合判断用于肿瘤的诊断 27 糖类抗原153 CA153 CA153抗原是诊断乳腺癌的主要标志物之一 CA153是一种多形上皮粘蛋白 这种粘蛋白在多种腺癌内都存在 28 CA153临床意义 临床常见乳腺癌 肺腺癌 卵巢癌 胰腺癌等血清CA153水平增高 对于早期乳腺癌患者检出阳性率仅达到20 30 对转移性乳腺癌检出阳性率可达60 80 CA153在其它部位的恶性肿瘤患者血清检出的阳性率都低于乳腺癌 如 肺癌 结肠癌 胰腺癌 卵巢癌 原发性肝癌 子宫癌等 29 CA153临床应用 CA153是乳腺癌病情复发监测的最佳指标 如果治疗后CA153值下降 提示有效 如果在复发时 血清CA153的浓度增高可先于临床症状之前 协助判断乳腺癌转移 复发 用于乳腺癌患者治疗后随诊有一定的临床意义 30 CA153正常参考范围 正常参考范围 100U ml时 提示已有转移 70 的 乳腺癌患者循环血中CA153水平明显增高 31 糖类抗原125 CA125 CA125是分子量大于200000的糖蛋白 CA125是一种卵巢癌的相关抗原 但特异性也不理想 CA125不仅对卵巢上皮癌敏感 而且在乳腺癌 肺癌的恶性渗出液中也可检出 对于上皮性卵巢癌 尤其是浆液性腺癌的检出阳性率可达80 以上 但对粘液性的卵巢癌CA125血清检测则不升高 32 CA125临床意义 一般临床用于高危人群的卵巢肿瘤的早期诊断及肿瘤复发的监测 在癌症复发早期一般CA125值的增高会先于临床症状前几个月出现 但这也不是绝对的 其它恶性肿瘤 乳腺癌 胰腺癌 肝癌 胃癌 肺癌 胆管癌 子宫内膜癌 直肠癌等腺癌也可见血清CA125增高 尤其是转移癌CA125血清水平增高更为明显 某些良性疾病尤其是妇科的良性疾病如 子宫内膜异位症 盆腔炎 卵巢囊肿 肝硬化 胰腺炎等 都可见血清CA125浓度有不同增高 33 CA125临床应用 检测血清CA125浓度超过参考范围时 要首先考虑排除非恶性肿瘤的疾病 如 子宫内膜异位症 盆腔炎 卵巢囊肿 胰腺炎 肝炎 肝硬化等 这些疾病都可致不同程度CA125值的升高 在许多良性 恶性胸腹水中CA125也升高 故要结合细胞学检测和相关检测综合判断 34 CA125正常参考范围 正常参考范围 100U ml时 手术 放 化疗有效者 治疗后很快下降 35 神经元特异性烯醇化酶 NSE 神经元特异性烯醇化酶是神经组织和外周神经分泌组织糖酵解过程中的一种酶 是同功酶类肿瘤标志物 正常仅存在于神经组织和红细胞中 神经元特异性烯醇化酶与肿瘤细胞的胺类代谢系统的细胞活动有关 36 NSE临床意义 NSE是小细胞肺癌的特异性诊断标志物 对神经内分泌系统肿瘤 神经细胞瘤 黑色素瘤 甲状腺髓样癌等也有重要的诊断价值 NSE血清的水平与肿瘤的大小有很好的相关性 它可用于小细胞与非小细胞的鉴别诊断 也可用于肺部良性疾病与小细胞肺癌的鉴别 跟踪监测病情进展和疗效判断 小细胞肺癌化疗24小时后NSE上升是治疗效果良好的标志 也是监测癌症复发的早期标志 尤其是出现胸 肝 骨骼 脑 脊髓转移 37 NSE临床应用 1 小细胞肺癌 SCLC 大多数患者血清中NSE浓度明显升高 但作为早期诊断指标欠佳 作为临床治疗的监测具有很高的价值 在监测化疗的治疗中 治疗后24小时血清NSE浓度的暂时增加是治疗反应良好的指征 NSE也是一个非常好的预景肿瘤复发的指标 当再次复发时 复发患者中有86 血清中的NSE浓度升高 血清中的NSE浓度升高的时间可早于临床症状出现前4 12周 临床常用CEA与NSE同时检测来监测治疗后的患者 38 NSE正常参考范围 正常参考范围 18ng ml ELISA法 当临床上以20ng ml为正常上限时 有91 8 的小细胞肺癌病人血清中NSE呈阳性 而非小细胞肺癌仅有12 4 呈阳性 肺部良性疾病有3 3 呈阳性 39 胃泌素前体释放肽 ProGRP 胃泌素前体释放肽是小细胞肺癌的标志物 ProGRP由日本国立肿瘤研究中心细胞研究室的课题组根据小细胞肺癌的生物学研究成果开发的 ProGRP是脑肠激素的一种 ProGRP是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽的前体 采用双抗体夹心酶免测定系统 40 ProGRP检测特点 临床研究资料表明72 的小细胞肺癌患者血中胃泌素释放肽 GRP 增高 由于GRP在血中易降解故开发了ProGRP 它在血中成稳定状态 在SCLC的临床应用中已证实有良好的效果 特异性高 正常临界值为46pg ml时 对SCLC诊断的特异度为96 灵敏度为65 对NSCLC的阳性率小于3 7 对较早的SCLC也有一定的阳性率 小细胞肺癌的I期 II期的ProGRP的阳性率分别为35 5 和50 因此用于早期诊断很有意义 41 前列腺特异性抗原 PSA 前列腺特异性抗原 Prostatespecificantigen PSA 是由前列腺分泌的 分子量为34KD的细胞内单链糖蛋白 只存在于人前列腺导管上皮细胞中 血清总前列腺特异性抗原 t PSA 中有80 的PSA与血清中的一些蛋白抑制物及 1抗胰凝乳蛋白酶结合 形成结合形复合物 另有20 PSA以未结合形式存在于循环血清中即游离PSA f PSA 42 PSA临床意义 目前研究结果显示f PSA t PSA比值可提高对前列腺癌诊断的特异性 单纯用PSA来判断前列腺良 恶性疾病有一定难度 因为在前列腺癌 前列腺肥大 前列腺增生 前列腺炎 前列腺触诊后 都可引起血清中PSA水平增高 因此对于前列腺疾病的患者 尤其是对50岁以上的男性患者 不仅要检测t PSA还要检测f PSA才更有意义 43 PSA临床应用 前列腺特异性抗原对前列腺癌的诊断特异性为82 90 单独PSA增高不能排除前列腺增生 肥大及前列腺炎症 要结合临床其它检查综合进行鉴别判断 当前列腺触诊或按摩后血循环中PSA可一过性增高 故在血液检查时应注意时间差 文献报导f PSA t PSA25 提示前列腺增生及良性病变 44 PSA正常参考范围 正常参考范围 t PSA10 ELISA法 不同年龄组参考范围 45 鳞状上皮细胞癌抗原 SCC 鳞状上皮细胞癌抗原 SCC 也叫扁平上皮相关抗原 分子量为48000 46 SCC临床意义及应用 SCC是扁平上皮癌的诊断指标 特异性较好 但敏感性较低 在子宫颈部扁平上皮癌和肺扁平上皮癌中晚期时血清中SCC水平明显增高 临床上还可见于食管癌 膀胱肿瘤等循环血中SCC增高 47 SCC正常参考范围 正常参考范围 1 5ng ml ELISA法 48 组织多肽抗原 TPA TPA是一非特异性标志物 TPA是一种癌胎儿性蛋白 49 TPA临床意义及应用 许多肿瘤都可见血清TPA升高 但主要见于膀胱癌 前列腺癌 乳腺癌 卵巢癌和消化道肿瘤 但循环血中TPA水平在肝细胞癌时呈阳性 在胆管癌时呈阴性 可作为这两种癌的鉴别诊断 TPA早期以来被人们共认的是最好的预后监测的指标 协同其它标志物可提高诊断阳性率 50 TPA正常参考范围 正常参考范围 TPA 1ng ml ELISA法 51 铁蛋白 Fer 铁蛋白是由脱铁蛋白组成的具有大分子结构的糖蛋白 铁蛋白分布于各组织和体液中 52 Fer临床应用 临床常用检测铁蛋白作为肝癌患者AFP测定值低时的补充作用 其它部位的恶性肿瘤 肺 胰腺 胆道 大肠 卵巢等 病人铁蛋白也有相应的增高 良性疾病肝炎 心梗 肝硬化 输血后含铁黄素沉积 继发性血色素沉着症等 都可使循环血中铁蛋白的水平增高 因此单纯血清铁蛋白的增高不能作为恶性肿瘤的诊断 53 Fer正常参考范围 正常参考范围 男30 400ng ml ELISA法 女13 150ng ml ELISA法 54 人绒毛膜促性腺激素 HCG HCG是由胎盘合体滋养层细胞产生 是女性激素 常用于正常和异常的妊娠诊断 HCG是HCG的 亚单位 是辅助诊断及治疗效果判断及随访的标志物 55 HCG临床意义及应用 乳腺病人良性疾病有6 的病人HCG升高 未转移乳腺癌中为30 乳腺癌转移中为37 HCG对乳腺癌分期无意义 但有文献报导 乳腺癌患者HCG升高可作为预后差的指标 在肿瘤检测方面主要常用 HCG对胎盘滋养细胞和生殖细胞的肿瘤和睾丸肿瘤 尤其是对非精原细胞瘤的患者 56 HCG正常参考范围 正常参考范围 血清 5mIU ml ELISA 57 糖类抗原50 CA50 糖类抗原50 Carbohydrateantigen50 CA50 时是一种糖脂抗原 存在于细胞膜内 分布于结肠 直肠 胃 胰腺 肝等多种脏器的恶性肿瘤中 58 CA50临床意义及应用 在临床上多作为胰腺癌和直 结肠癌的肿瘤标志物 血清CA50明显增高时多见各类上皮癌 如 胰腺癌80 97 胆囊癌阳性率在94 4 肝癌80 胃肠道癌77 CA50检测结果与CA19 9很接近 据文献报导CA50和CA19 9有一定的交叉抗原性 其它器官的恶性肿瘤也可见血清CA50轻度增高 某些良性疾病 胰腺炎 肺炎 结肠炎等 也可见一过性增高 随着炎症好转CA50水平下降 59 CA50正常参考范围 正常参考范围 0 15U ml ELISA法 60 临床常用的联合检测方法 肝脏系统 AFP FER CEA 胆道 CA19 9 结肠系统 CEA CA19 9 TPA胃系统 CEA CA19 9 CA724 食管 CEA SCC 胰腺系统 CA19 9 CA242 CEA乳腺系统 CA153 CA125 CEA TPA 卵巢系统 CA125 AFP HCG CEA CA724子宫系统 SCC CEA FER前列腺系统 TPSA FPSA肺系统 CEA SCC Cyfra21 1 NSE鼻咽癌指标 EBV EA IgA VCA IgA 绒毛膜系统 HCG HCG 61 肿瘤标志物检测的影响因素 肿瘤标志物 TM 检测中体内和体外的因素都可以产生影响 标本严重脂血标本溶血 由于红细胞 浆细胞 血小板中存在NSE 因此样本在离心及采集时注意防止溶血致使血清中NSE浓度升高 标本的污染 汗液 唾液 微生物等 有些TM对蛋白酶和神经酰酶很敏感 因此应避免污染 以免影响结果 62 肿瘤标志物检测的影响因素 嗜异性抗体 如果病人血清中存在嗜异性抗体 HAMS 会出现TM浓度升高的假象 因为大多数试剂盒使用两种鼠单克隆抗体 发生这种现象多数发生在被鼠或家宠物咬过的人 使用过动物免疫制剂的人 良性疾病 如良性肿瘤 肝肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物浓度的升高 强烈的治疗和连续的细胞死亡 肿瘤部位供血障碍等均可导致肿瘤标志物浓度的变化等 63 合理应用肿瘤标志物在肿瘤防治中的作用 首先应用于普查 肿瘤标志物适用于高危人群的普查 配合临床诊断用于肿瘤的定位 单纯的一项标志物检测不能进行确诊 可以作为诊断的一个很好的辅助手段 用于肿瘤的分期 血清中的浓度与肿瘤的大小或分期之间通常存在关联 肿瘤标志物在肿瘤晚期 III期 IV期 时呈现较高的浓度 用于疗效监测 这是肿瘤标志物最重要的应用价值 64 谢谢聆听