肿瘤内科治疗ppt课件

抗肿瘤药物治疗进展 1 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 2 抗肿瘤药物历史进展 第一里程碑 氮芥 1946 1950s CTX 5Fu第二里程碑 铂类 70s 1980s ADM CBP EPI VDS IFO 5Fu 体内 5Fu 低毒 第三里程碑 1990sTaxanes Paclitaxel Docetaxel NVB GEM TOPO 抑制剂 Topotecan CPT 11 第四里程碑 靶向治疗 3 90s新化疗药物 USFDA批准应用于晚期NSCLC 1994 vinorelbine cisplatinandvinorelbine1998 gemcitabine cisplatin1998 paclitaxel cisplatin1999 docetaxel afterplatinum 2003 docetaxel cisplatin2003 gefitnib afterplatinumanddocetaxel 2004 pemetrexed afterplatinum 2004 erlotinib after1priorchemotherapy 4 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 5 细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类 6 细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类 7 细胞增殖动力学与抗肿瘤药物 DNA合成前期 G1 DNA合成期 S DNA合成后期 G2 DNA有丝分裂期 M 8 细胞增殖周期 M G2 G1 S DNA合成 G0死亡丢失 增殖细胞 非增殖细胞 9 细胞周期分类 周期特异性周期非特异性 10 抗肿瘤药物分类细胞周期特异药物特点 选择增殖周期某时相靶点 DNA合成前体 相关酶 S 微管蛋白 M 等作用弱 缓 时间依赖性小剂量 持续性 11 抗肿瘤药物分类细胞周期非特异药物特点 选择增殖期 G0细胞作用靶点 DNA单 双链 影响mRNA 蛋白质合成细胞毒强度 剂量呈正比作用强 迅速大剂量 间歇性 12 常用的细胞周期特异性药物 13 常用的细胞周期非特异性药物 14 细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类 15 作用于细胞生物代谢靶点的药物 16 90s新药剂量 适应症 17 吉西他滨 健择 gemcitabine GEM 阿糖胞苷衍生物 周期特异 S期 细胞毒机制 1 抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成 DNA合成 修复 2 胞嘧啶 C 鸟嘌呤 G GEM取代 GEM G 掩蔽链 DNA断裂 修复 3 GEM活性代谢物 临床 胰腺癌 NSCLC 乳癌 18 正常DNA复制 掩蔽链终止 DNA聚合酶 CDP dCDP dCTP gemcitablinetriphasphate gemcitablinediphosphate gemcitablinemonophosphate gemcitabline 自增强作用 dFdUMP dCMP脱氨酶 核糖核苷酸还原酶 脱氧胞苷激酶 代谢与排泄 19 Irinotecan 伊立替肯 topotecan 拓扑替肯 20 Irinotecan CPT 11 MforColorectalcancer 二 Vanhoefer等 2001 21 SCLCCPT 11 一线 一 期 Kudoh等 1998 22 CPT 11 CisplatinforSCLC TreatmentInductionChemotherapy JCOG9511 ED Etoposide100mg m2d1 3Cisplatin EP 80mg m2d1Irinotecan60mg m2d1 8 15Cisplatin IP 60mg m2d1 Randomize 23 Results 24 奥沙利铂 Eloxatin L OHP 第三代铂1 2氨基环乙烷 DACH 替代CDDP氨基靶点 DNADNA链共价结合 链间交联 DNA复制 转录L OHP DNA结合速度 稳定度 CDDP DNA结合L OHP CDDP交叉耐药 临床 晚结直肠癌 一 二线 胃 卵巢 NSCLC等限制毒性 末梢神经 感觉 恶 吐 腹泻G3 4粘膜炎6 0 25 奥沙利铂 Eloxatin L OHP 晚结直肠癌 26 L OHP 晚大肠癌随机L OHP 5Fu FAvs5Fu FA Seymour等 1999 27 希罗达 Xeloda Capecitabine 具靶向性的5 氟脲嘧啶衍生物 肿瘤内激活 28 希罗达 Xeloda 希罗达 Xeloda 5 DFCR5 DFUR 5 DFCR5 DFUR5 FU PyNPase 肠 肝 肿瘤 CE CyD CyD 希罗达 Xeloda 经酶转化 5FU CE 羟酸酯酶5 DFCR 5 脱氧 5 氟胞嘧啶5 DFUR 5 脱氧 5 氟脲嘧啶CyD 胞嘧啶脱氨酶PyNPase 嘧啶核苷磷酸化酶 29 晚期结直肠癌Xelodavs5Fu FA 一线 30 晚期乳腺癌 一线 随机 Xeloda 1vsCMF或Taxol 31 晚期NSCLC的一线联合化疗 近期的随机临床试验 1 研究组LeChevalieretal1994Bonomietal1996Crinoetal1998Belanietal1998Cardenaletal1999 方案长春地辛 顺铂长春瑞滨顺铂VP16顺铂泰素 135 顺铂泰素 250 顺铂 G CSFMMC IFO 顺铂吉西他滨 顺铂VP16 顺铂泰素l卡铂VP16 顺铂吉西他滨 顺铂 中位生存期 月 7 49 2 7 79 610 08 88 18 3 8 3 7 28 7 1年生存率 283631 636 939 1 35 35 2632 有效率 19 030 0 12 026 5 32 1 2840 14 021 621 940 6 p 0 05 combinedpopulation 无报道 32 Paclitaxel CarboplatinvsEtoposide Cisplatin Stage b NSCLC 33 The plateau trial ECOG1594initialchemoRX stage b NSCLC 34 Second lineweeklypaclitaxelinpatientswithstage b NSCLCwhofailCombinationChemotherapywithcisplatin 35 多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持疗法治疗晚期NSCLC的比较 Shepherdetal2000 中位生存期 月 1年生存率 Logrank p 0 01 多西紫杉醇75mg m2 n 55 最好的支持治疗 n 49 0 3 6 9 12 15 18 21 累计的概率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 多西紫杉醇75mg m27 537 最好的支持治疗4 612 月 36 制定联合化疗方案原则 首选最敏感药物 单药 一线 不同作用位点 CHOP CTX DNA ADM DNA mRNA VCR 微管 Pred 激素 EP etoposide TOPO DDP DNA 周期非特异 周期特异CTX ADM 非 VCR M etoposide S DDP 非 协同 DDP 多抗癌药协同 DDP 5Fu 5Fu MMC协同 DDP MMC 5Fu 避免毒性重叠 根据病人实质脏器功能选择刘叙仪等肿瘤学总论 COA EP 37 常见肿瘤常用联合化疗 pathwayorStanderd 38 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 39 乳腺癌ER和 或PR阳性激素治疗简介 经绝后 1 线TAM 5年TAM 2年 莱曲唑SR vsTAM 5年 2 线芳香化酶抑制 3年 3 线孕酮类 甲羟 甲地 经绝前黄体生成素释放激素类似物 LHRH 戈舍瑞宁 goserelin 亮丙瑞宁 leuprorelin 布舍瑞宁 40 芳香化酶抑制剂作用机理 经绝 包括去势 后雄 H 雌 H 乳癌 睾丸酮 雄烷二酮 雌二醇 雌酮 细胞 16 OH 睾丸酮 芳香化酶抑制剂芳香化酶 肌肉 脂肪 肝脏 乳癌 H hormone 41 高剂量 H D 化疗 造血干细胞支持 SR NHL ANL 睾丸癌 CR 乳腺癌辅助 riskfactors 其它 时辰药理学 时辰化疗生物化学调控剂生物反应调控剂 42 肿瘤诊断 病理或细胞学确诊TNM分期 正确治疗策略 局部转移远处转移肿瘤标志物 疗效 复发 全身机能状态 ECOG Kanofsky体重 5 计算体表面积 AUCmg ml min 43 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 44 抗肿瘤生物靶点治疗 临床 EGFRHER1单抗 人 Herceptin 乳癌 Chemo协同 EGFRHER2TK拮抗剂吉非替尼 gefitinib NSCLCVEGF单抗 人 Avastin 结直肠癌 45 Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的研究 SeminOncol 2003 30 1Suppl1 30 8 51 54 疾病控制率 19 18 有效率 500mg d 250mg d IDEAL 1 N 210 35 43 症状改善率 9 12 有效率 500mg d 250mg d IDEAL 2 N 216 46 FactorspredictingGafitinibSensitivityIressaTMpackageinsert 47 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 48 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类 机制内分泌治疗 乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗 49 化疗期改善生活质量措施 控制呕吐 急 迟晚 刺激食欲 增加体重预防继发感染保护骨髓功能预防肝功损伤预防肾功损伤止痛 三级止痛 50 Glutathione 谷胱甘肽 保护CDDP 肾损伤 原理 Glutathionecell内解毒时需r 谷酰胺转肽酶 r glutamyltranseptidase 肾小管细胞含量丰富 肿瘤细胞量极少临床 150例晚期卵巢癌随机CDDP Glutathione CDDP 单 6 CDDP前3000mg m2i v 点15分结果 6次化疗后Glutathione组vs对照CR PR 5839肾毒性 3849贫血 1734听N 相似新衍生物Ethyol已广泛用于CDDP治疗为主实体瘤 51 化疗期并用肝得健保护肝功能效应 吴梅娜等中国肿瘤临床1999 52 53 紫杉醇与多西紫杉醇 Docetaxel 作用机制及其异同 相同点 周期特异性药 对G2 M细胞敏感 特异性与微管蛋白 位形成稳定结合 抑制微管网动力形重组 使细胞微管束排列异常阻碍纺锤体形成 干扰M 54 不同点 多西紫杉醇与微管蛋白结合位点亲和力高1 9倍 使微管聚合的药物浓度低2 1倍 诱导细胞凋亡作用强于紫杉醇 55 吉西他滨 Gemcitabine 健择 阿糖胞苷衍生物 周期特异性药物 以多模式作用于DNA合成的S期抑制核糖核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成DNA合成掩蔽链终止作用自我增强作用临床治疗 胰腺癌 NSCLC 乳腺癌等 56 长春瑞滨 NVB 细胞周期特异性药物作用机制 阻滞微管蛋白聚合诱导微管解聚细胞分裂停止于M中期临床治疗 NSCLC 乳腺癌 57