肿瘤知识ppt课件

肿瘤基础知识 1 目录 1 肿瘤学基本概念2 肿瘤的发生 生长和扩散3 肿瘤的分类及命名4 肿瘤的细胞生物学基础5 肿瘤的生物标志物6 肿瘤的诊断7 肿瘤的治疗及评估 2 人类认识癌症的历史 Carcino 螃蟹样的 oma 肿瘤 希波克拉底古希腊 3 肿瘤学基本概念 肿瘤 在各种致瘤因素的作用下 机体细胞异常增生 肿瘤细胞具有异常的形态 代谢和功能 恶性肿瘤是一组疾病 其特征为异常细胞的失控生长 并由原发部位向其它部位播散 这种播散常无法控制 侵犯要害器官和引起衰竭 最后导致死亡 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起 构成当今世界所有国家三大死亡原因 4 RebeccaSiegel etal CACancerJClin 2012 00 000 000 TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths bySex UnitedStates 2010 5 TrendsinCancerIncidenceandMortalityRatesbySex UnitedStates 1975to2008 RebeccaSiegel etal CACancerJClin 2012 00 000 000 6 TrendsinIncidenceRatesforSelectedCancersbySex UnitedStates 1975to2008 RebeccaSiegel etal CACancerJClin 2012 00 000 000 7 TrendsinDeathRatesAmongMalesforSelectedCancers UnitedStates 1930to2008 RebeccaSiegel etal CACancerJClin 2012 00 000 000 8 TrendsinDeathRatesAmongFemalesforSelectedCancers UnitedStates 1930to2008 RebeccaSiegel etal CACancerJClin 2012 00 000 000 9 肿瘤的发生 10 外因 环境致癌因素 离子辐射 包括X射线 r射线 紫外线等 化学致癌因素 物理致癌因素 病毒和细菌 更多因素仍然在不断地被发现 多环芳烃 芳香氨与氨基偶氮染料 亚硝胺类 真菌毒素 烷化剂与酰化剂等 RNA致瘤病毒 包括急性与慢性转化病毒 DNA致瘤病毒 如HPV EBV与HBV等 11 原癌基因被激活抑癌基因被抑制 内因 分子遗传机制 肿瘤的发生及生长特点 细胞分裂1 2 4 8 16 32 64 128 2561mg 106个肿瘤细胞1g 109个肿瘤细胞 1cm直径的肿块10g 1010个肿瘤细胞不同肿瘤的倍增时间差异很大 倍增时间越短发展越快Burkitt淋巴瘤66hEwing肉瘤17天小细胞肺癌81天肺腺癌120天结肠癌96天 13 一 直接蔓延肿瘤细胞连续的沿着组织间隙 淋巴管 血管或神经束衣侵袭 破坏邻近正常组织并继续生长 肿瘤的扩散 14 二 转移 Metastasis 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管 血管或体腔 迁徙他处而继续生长 形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移 肿瘤的扩散 15 肿瘤的血道转移 肿瘤细胞增生和血管生成 16 肿瘤的分类及命名 根据肿瘤的危害程度可分成两大类 良性肿瘤 例如子宫肌瘤恶性肿瘤 例如子宫内膜癌 宫颈癌 根据组织来源分 来源于上皮组织的恶性肿瘤叫 癌 如 肺癌 来源于间叶组织的恶性肿瘤叫 肉瘤 如 骨肉瘤 其他如 神经母细胞瘤 精原细胞瘤 白血病 通常的 癌症 指所有恶性肿瘤 包括 癌 与 肉瘤 等 17 肿瘤相关的细胞生物学 18 染色体 基因和DNA 染色体由DNA 组蛋白 非组蛋白和少量RNA组成的纤维状复合物 是真核细胞间期细胞核内遗传物质存在形式 在体细胞中成对存在基因基因是特定染色体上特定位置的一段核苷酸片段 能够编码特定功能的蛋白质 是遗传的基本结构和功能单位 人类约有两万至两万五千个基因 并不是每个细胞中的每个基因所携带的遗传信息都会被表达出来 能表达的基因被称为 外显子 exon DNA 脱氧核糖核酸 是记录遗传信息的最小单位有4种不同分子 A腺嘌呤 T胸腺嘧啶 G鸟嘌呤 C胞嘧啶 嘌呤和嘧啶相互配对 19 ONC 1201 IR 0175 20 基因的变异 指细胞中的DNA发生永久的改变单个碱基改变 点突变 多个碱基改变的形式 缺失 重复和插入 21 细胞信号传导的模式图 ONC 1201 IR 0175 22 信号传导与生长因子 信号传导细胞外因子通过受体 膜受体或核受体 结合引发细胞内的一系列生物化学反应 直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程 即 信号从细胞外 通过膜到细胞核的过程 生长因子 growthfactor 一大类种类繁多 以刺激细胞生长为其特征的多肽 因生理作用而命名 例如 表皮生长因子EGF毛细血管内皮生长因子VEGF胰岛素样生长因子IGF 23 受体和配体 受体一种蛋白质存在于细胞膜或细胞核内 能接受外界信号并将信号转化为细胞内的一系列生物化学反应 对细胞的结构或功能产生影响所有生长因子必须通过一种特殊受体起作用受体本质是酪氨酸磷酸化激酶 配体受体接受的外界信号统称为配体包括神经递质 激素 生长因子 光子 某些化学物质及其细胞外信号 24 表皮生长因子 HER 家族 erb b1EGFRHER1 25 表皮生长因子受体 属于一个生长因子受体家族生长因子受体家族成员表皮生长因子受体 HER1或erbB1 erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 横跨细胞膜的大分子蛋白质主要见于上皮细胞的细胞膜上每个受体的组成 一个细胞外的配体结合区一个横跨细胞膜的跨膜区一个主要由酪氨酸激酶 TK 组成的细胞内区 26 表皮生长因子受体 EGFR信号通路正常时介导细胞生长和繁殖对胚胎发育 维持正常上皮组织功能 修复受损上皮具有重要生理功能 EGFR信号通路异常时过度表达细胞无限制生长繁殖形成恶性肿瘤 阻断EGFR信号通路能抑制肿瘤 27 表皮生长因子受体激活模式图 EGFR受到配体刺激 形成二聚体 活化TK 使底物磷酸化 激活下游通路 这是个消耗能量 ATP 的过程 28 增殖 侵袭 转移 血管形成 抵抗凋亡 配体 EGF TGF a 等 细胞核 基因转录细胞周期进程进展 ATP ATP PI3K Akt STAT MEK EGFR TK RAF RAS P HER家族共有4种受体 此处以EGFR为例 PTEN 促进增殖 凋亡逃逸 永生化 EGFR下游的信号通路 mTOR ERK 29 阻断EGFR的方式 抗体结合 30 EGFR通路旁的关键调节者 RAS 31 肿瘤的生物标志物 定义 某种可进行客观地测量和评估的特征 它可作为正常生理过程 病理过程或对干预性治疗的药理反应的指示计 1BiomarkerDefinitionsWorkingGroup ClinPharmTher2001 32 从DNA到蛋白 33 编码EGFR的基因 位于7号染色体p12条带长度 188 329bp 碱基对 激酶功能域位于外显子18 24其中外显子19和21编码的蛋白质正好是吉非替尼的结合部位 因此与吉非替尼疗效有密切关系 34 吉非替尼与ATP竞争 可逆地结合于TK的ATP结合部位 吉非替尼与EGFR TK的结合 35 1 DacicS AdvAnatPathol2008 15 4 241 247 2 RielyGJ etal ClinCancerRes2006 12 24 7232 7241 3 MurrayS etal JThoracOncol2008 3 832 839 EGFR突变 三种主要突变类型外显子18和21错义突变G719X 4 L858R L861X 40 外显子19缺失突变E746 A750 50 以上这两种突变占所有突变类型90 以上 36 EGFR敏感突变与临床疗效 有外显子19缺失突变或21换位突变的非小细胞肺癌患者使用吉非替尼治疗后可见疗效显著在初治患者中肿瘤缩小 缓解率70 左右 IPASS研究1 生存延长 无进展时间9 2个月 中位生存期20 8个月 iTARGET研究2 1 AnnalsofOncology19 Supplement8 viii1 viii4 20082 JClinOncol26 2442 2449 37 突变与吉非替尼疗效的机制1 有外显子19 21突变则TK的结构域发生改变 吉非替尼对TK的结合更强 38 增殖 侵袭 转移 血管形成 抵抗凋亡 配体 EGF TGF a 等 细胞核 基因转录细胞周期进程进展 ATP ATP PI3K Akt STAT MEK EGFR TK RAF RAS P PTEN 促进增殖 凋亡逃逸 永生化 突变与吉非替尼疗效的机制2 mTOR ERK 有EGFR突变的细胞更依赖这条通路 无EGFR突变的细胞更依赖这条通路 39 增殖 侵袭 转移 血管形成 抵抗凋亡 配体 EGF TGF a 等 细胞核 基因转录细胞周期进程进展 ATP ATP PI3K Akt STAT MEK EGFR TK RAF RAS P PTEN 促进增殖 凋亡逃逸 永生化 突变与吉非替尼疗效的机制2 mTOR ERK 有EGFR突变的细胞被抑制后 更多见细胞死亡 表现为肿瘤缩小 无EGFR突变的细胞被抑制后 更多见细胞增殖的抑制 少见肿瘤缩小 40 肿瘤的诊断 诊断的主要步骤 从临床症状体征中取得线索影像学和特殊检查为病理检查做准备明确肿瘤的扩散范围 分期 取人体标本作病理学检查以求确诊明确细胞性质 分化的程度 分级 评估肿瘤对病人健康和日常活动的影响 体力状况评分 PS 寻找生物标志物 临床评估 全面检查 病史体格检查影像学检查实验室检查 肿瘤的症状和体征 无症状 常规体检和检查发现 乳腺自我检查 筛选 宫颈涂片 局部症状 乳房肿块 声音嘶哑 便血转移病灶并发症 上腔静脉综合症 骨痛一般症状 乏力 体重下降 厌食 发热 肿瘤的大体和特殊检查 体格检查影像学检查实验室检查 影像学检查 X线B超CT Computerizedtomography MRI Magneticresonanceimaging磁共振 ECTPET其他 肺癌胸片 ONC 1201 IR 0175 肺癌CT扫描 ONC 1201 IR 0175 肺癌MRI MRI ONC 1201 IR 0175 乳腺癌MRI ONC 1201 IR 0175 肺癌骨骼同位素检查 ONC 1201 IR 0175 实验室检查 肿瘤标志物 前列腺癌PSAEAP 睾丸癌AFP hCG 胰腺癌CA199 乳房癌CA153 卵巢癌CA125 TretterC CurrentCancerTherapeutics 1998 224 237 RosenbaumEH Everyone sGuidetoCancerTherapy 3rded 1997 616 622 HaskellCM CancerTreatment 4thed 1995 322 337 BerekJS CancerTreatment 4thed 1995 628 634 肝癌AFP 肝癌AFP 病理学检查 确诊的金标准标本来源 涂片 针吸活检组织活检手术 肺癌纤支镜检查 ONC 1201 IR 0175 恶性肿瘤的TNM分期 肿瘤的描述 分期 描述肿瘤侵犯程度国际抗癌联盟 UICC TNM分期 根据原发肿瘤的大小及范围 T tumor 局部淋巴结 N lymphnode 受累情况肿瘤转移情况 M metastasis 分化 肿瘤细胞与正常细胞的差异程度通常分为高 中 低分化分化越高 即肿瘤组织越接近正常组织分化越低预后常常越差 体力状态评估 PerformanceStatus PS评分 等级标准 简化 功能状态0正常活动100能正常活动 无不适及症状90可正常活动 有轻微症状1有症状 活动轻微受限80可正常活动 有一些症状与体征70能自理 但不能工作及进行正常活动2能自理但不能工作 50 60能自理 偶尔需要帮助50需要一定的帮助和经常性的治疗3部分自理 清醒卧床时间 50 40需要特殊照顾30不能自理 需要住院4不能自理 完全卧床20必须住院 需要积极治疗10濒死5死亡0死亡 ECOG WHOKarnofsky KPS 有重要的判断预后的价值 完整诊断 肿瘤部位病理类型 分期 分化临床分期病人体力状况生物标志物 对于有充分证据的肿瘤 恶性肿瘤的治疗及评估 肿瘤治疗方法的分类 肿瘤治疗方法的分类 手术治疗放射治疗化学治疗内分泌治疗靶向治疗 根据治疗目的划分的肿瘤治疗 根治性治疗以治愈肿瘤为目的的治疗 通常指手术 辅助治疗根治性治疗后为预防肿瘤复发而进行的治疗新辅助治疗根治性治疗前的治疗目的 创造手术条件 减少术后复发 保留功能 提高生活质量姑息性治疗对无法根治的肿瘤目的 减轻症状 改善生活质量 延长生命 手术治疗 手术治疗的目标 手术类型目标根治性切除切除所有肿瘤 包括原发灶和转移灶肿瘤细胞减灭手术减小肿瘤块 以使今后的治疗发挥更多作用姑息性外科治疗减轻症状和提高进展期癌症患者的生活质量 放射治疗 放疗 原理 使用放射线杀死肿瘤细胞放疗可以单独使用 也可以联合化疗使用治疗目的 某些不宜手术癌症病人的根治局部肿瘤的姑息治疗 放疗的毒副作用 浅表局部皮肤反应内脏放射性肺炎等全身乏力骨髓抑制 化疗 细胞毒药物 肿瘤化疗的历史和发展 1946年Gilman和Philis氮芥治疗淋巴瘤1948年Farber甲氨蝶呤治疗急性白血病1950年MTX绒癌1955年长春花碱类1957年合成CTX和5 FU仍为临床常用药1967年ADM 扩大了抗肿瘤适应证1971年CDDP对多种肿瘤取得较好疗效1970年代NVB紫杉醇1980年代后期用于临床1980年代后期5 HT3拮抗剂粒细胞集落刺激因子 G CSF 生物反应调节剂和多药耐药性的研究1990年代后期吉西他宾多西他赛奥沙利铂依利替康等新型抗癌药物分子靶向药物 HER 2抑制剂 CD20拮抗剂 EGFR TK抑制剂 EGFR受体拮抗剂 VEGF受体拮抗剂 肿瘤的化学治疗 化疗的发展从早期针对血液系统肿瘤到治疗实体瘤从单药治疗到多药联合治疗从一种治疗手段到多学科综合治疗化疗的作用对少数肿瘤可达治愈 恶性淋巴瘤 绒癌等对大多数肿瘤 延长生存期 减轻症状 减少术后复发 创造手术机会 肿瘤化疗给药方法 1 全身性给药静脉 最多见 口服2 局部给药动脉 肝门静脉插管 介入 体腔内 腹膜腔 胸膜腔 鞘内 联合化疗 基本原理应用多种作用机制不同的化疗药物能够增加对肿瘤细胞的杀伤力需要兼顾疗效和安全性理想的联合化疗方案中的各个药物 作用机制不同包含细胞周期特异性和非特异性药物抗瘤谱重叠 单药应用时对同一个肿瘤有效毒性不同可包含起增效作用的非细胞毒药物 例如5FU方案中含LV 适用联合化疗适用于大多数类型的癌症治疗 特别是初治患者的治疗 化疗的实施 周期性给药按照一定顺序给予不同药物剂量多数按照体表面积计算给药剂量卡铂按照AUC 曲线下面积 计算剂量AUC与肌酐清除率有关 根据公式代入参数计算预防性对症处理止吐药激素少数方案血液毒性大 需预防性给予G CSF 体表面积计算 身高cm 体表面积 体重kg 化疗的注意事项 需要充分考虑患者的耐受性化疗前后的对症处理大多数化疗药物不能通过血脑屏障 对颅内病灶无效 化疗毒副反应 化疗的毒副作用及其描述方法 细胞毒药物治疗的特点 有效必有毒 非选择性 对正常组织也有影响剂量限制性毒性 DLT 药物开发中的重要指标顺铂 肾毒性长春碱 紫杉醇 血液毒性 近期毒副反应评价 肿瘤研究专用 不仅限于细胞毒药物 WHO标准分级NCI CTC分级 越来越常用 举例 毒性分级 血液学 WHO分级严重毒性0级1级2级3级4级白细胞 毫升48003000 39002000 29001000 1900 1000血小板 毫升10万7 5 9 9万5 0 7 4万2 5 4 9 2 5万 内分泌治疗 基本原理拮抗激素依赖性肿瘤细胞所需要的激素 通常以较少的毒副作用 减少肿瘤的大小 抑制肿瘤生长 主要用于乳腺癌前列腺癌子宫内膜癌 靶向治疗 原理 寻找肿瘤组织特有的靶点 受体 酶 进行针对性打击为了与传统的细胞毒药物 cytotoxicdrugs 区别 这类药物被称为细胞增殖抑制药 cytostaticdrugs 优势针对肿瘤 减少毒性提高疗效可单用也可与现有的治疗手段联合使用 已商品化的靶向治疗药物 注射剂 蛋白质 与受体结合 CD20 利妥昔单抗 美罗华 罗氏 淋巴瘤Her 2 曲妥珠单抗 赫赛汀 罗氏 Her 2阳性的乳腺癌EGFR 西妥昔单抗 爱必妥 默克 结直肠癌 头颈部癌VEGF 贝伐珠单抗 Avastin 罗氏 结直肠癌 NSCLCVEGF 重组人血管内皮抑制素 恩度 先声药业 NSCLC 晚期胃肠癌Vectibix panitumumab Amgen 单药用于K ras突变野生型 EGFR表达阳性的化疗失败的mCRC 08 Feb 已商品化的靶向治疗药物 口服剂 口服剂 小分子 酪氨酸酶抑制剂 TKI 伊马替尼 格列卫 诺华 CML GIST吉非替尼 易瑞沙 AZ NSCLC厄洛替尼 特罗凯 Tarceva 罗氏 NSCLC拉帕替尼 Tyker GSK 乳腺癌达沙替尼 Sprycel BMS 对伊马替尼耐药的CML多靶点激酶抑制剂 口服剂 小分子 索拉非尼 多吉美 拜耳 肾癌 原发性肝癌舒尼替尼 Sutent 辉瑞 肾癌 GIST 肿瘤治疗的疗效评价 抗肿瘤药物疗效评价指标 肿瘤大小变化及这种变化持续的时间缓解率 Responserate RR 无病生存期 Disease freesurvival DFS 无进展生存期 ProgressionFreeSurvival PFS 至疾病进展时间 Timetodiseaseprogression TTP 缓解持续时间 Durationofresponse 生存期 OverSurvival OS 生活质量 Qualityoflife QoL 药物经济学 PharmacoEconomics PE 肿瘤缓解的评价 目的 评价肿瘤大小有无变化如肿瘤缩小 是否能维持一定的时间 复核 confirmation 通常要求4周 评价标准RECIST标准WHO标准 肿瘤增大或缩小的界值是人为规定的经验性数值 与患者的生存或临床获益没有必然联系 RECIST化疗疗效评价标准 完全反应 缓解 肿瘤病灶完全消失 淋巴结 靶或非靶 短轴 10mm CR completeresponse remission 部分反应 缓解 与基线相比 靶病灶最长径之和减少 30 PR partialresponse remission 疾病进展 与最小径总和比 靶病灶最长径之和增大 20 且绝对数值增加 5mm 注 任何新病灶出现 亦认为疾病进展 PD progression 疾病稳定 靶病灶最长径之和缩小既不及PR增大也不到PD SD stabledisease 总缓解率 RR CR PR 疾病控制率 DCR CR PR SD 原发肿瘤淋巴结转移灶 所有靶病灶和非靶病灶都消失 淋巴结病灶 10mm而且没有新发病灶 治疗 淋巴结短径 10mm 完全缓解 EJOC 2009 228 247 部分缓解 所有靶病灶的最长径总和减少 30 而且非靶病灶没有进展而且没有新发病灶 治疗 D D EJOC 2009 228 247 疾病进展 所有靶病灶的最长径总和与治疗开始后曾经记录到的最小的值相比增加 20 且绝对数值增加 5mm或非靶病灶有进展或出现新发病灶 治疗 EJOC 2009 228 247 疾病稳定 EJOC 2009 228 247 重要疗效指标的计算方法 PFS和OS的不同价值 至今OS 或称MST 仍是FDA等药监部门最认可的评价指标 在目前的标准治疗基础上延长生存的新药通常能获批准上市 然而PFS也是评价抗肿瘤药物的重要指标 PFS纯粹反映了药物的疗效 不受后续治疗的影响 对于同一病人 在后续治疗给予病人生存机会相同的情况下 前期治疗的PFS延长很可能意味着总生存期的延长