PKPD在抗菌药物应用中的指导作用ppt课件

PK PD参数在抗菌药物治疗中的应用 1 2 抗菌药物应用的基本原则 1 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物2 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 2 3 按照抗菌药物的PK PD原理制订给药方案 抗菌药物的作用对象为病原微生物 抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程抗菌药物能否起到治疗作用取决于抗菌药的抗菌活性 通常以最低抑菌或杀菌浓度 MIC MBC 表示细菌对药物的暴露 drugexposure 情况 常用指标有血药峰浓度 Cmax 药时曲线下面积 AUC 及血药浓度维持时间 3 药动学 药效学 PK PD 概念 药动学 PK pharmacokineties 主要研究药物在体内的分布 代谢或生物转化 吸收和排泄 和药效学 PD pharmacodynamics 主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响 研究的是体内药物浓度的持续时间 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系 4 抗菌药物的PAE Postantibioticeffect 抗生素后效应 5 PD参数 MIC minimalinhibitoryconcentration 最低抑菌浓度 抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度 MIC50和MIC90 某种抗菌药物抑制50 和90 受试菌株生长所需的MIC PAE Postantibioticeffect 抗生素后效应 抗菌药物与细菌短暂接触后 在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用 这些指标能够反映药物的抗菌活性 但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的 这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性 6 PK PD参数 PK PDCmax MICAUC0 24 MIC T MIC PK PD是将药动学与体外药效学的参数综合 反映致病原体 人体 药物三者之间相互关系 7 8 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 8 杀菌曲线下面积 AUBC AUBC Theareaunderthebactericidalcurve 多剂稳态时0 24h的AUBC AUBC0 24h fAUBC 药物游离部分 9 AUC MIC MIC mg L g mL NCCLS或BSACMIC结果在培养后18 24h读取AUC mg h L g h mL 根据梯形法或剂量 清除率和生物利用度计算多剂稳态时0 24h的AUC AUC0 24h 单剂时0 的AUC AUC0 fAUC 游离部分药物 同类药物比较 10 Time MIC T MIC 在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率如给药间隔超过24h 必须明确注明如给药途径为口服 应考虑吸收相期间低于MIC的时间段游离药物部分 fT MIC单位 11 Cmax MIC Cmax MICCmax mg L g mL 应说明样本量 给药途径 计算方法 实测 估算 以及和感染部位的关系 如果为分布相时测得浓度 特别明确分布相和消除相一般情况下 只要取样正确 血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似游离药物部分fPeak MIC或fCmax MIC 12 防突变浓度MPC 突变选择窗MSW 防突变浓度 Mutationpreventionconcentration MPC 定义 防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度 突变选择窗 Mutantselectionwindow MSW 定义 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围 治疗药物浓度 MPC时可限制突变耐药株产生在此范围内 耐药菌株可以被选择性富集 MSW越宽 越容易出现耐药菌株 反之 MSW越窄 产生耐药菌株的可能性越小 13 喹诺酮类 耐药菌出现与药物动态 突变选择窗MSW 防突变浓度 防突变浓度 14 抗菌药物PK PD分类 时间依赖性抗菌药物 短PAE 时间依赖性抗菌药物 长PAE 浓度依赖性抗菌药物 15 时间依赖性抗菌药物 要清除病原菌 治疗药物浓度必须维持在MIC以上 T MIC 维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键时间依赖性抗菌药物的浓度 在达到MIC的4 5倍时杀菌作用最好 这时浓度达到了饱和状态 如果在此基础上盲目加大药物剂量 杀菌效果也不增加 考虑的关键是 血药浓度高于MIC的时间的临界值 在一般情况下 在临床上 当40 60 时间体内血药浓度超过了MIC时 药物的疗效达到最佳 16 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物 其特点是对浓度杀菌依赖很小 具有时间依赖性 并表现一定的PAE 抗生素后效应 在临床上用药的要依据指标为AUC MIC 该类药物由于PAE较长 因此在给药时 通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间 以此来提高AUC MIC 17 浓度依赖性抗菌药物 其特点是具有较长的PAE和剂效应 Thefirst exposureeffect 用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK PD的参数 主要有Cmax MIC AUC MIC 浓度是决定临床疗效的因素 这类药物的杀菌作用与时间关系不密切 而取决于峰浓度 即血药峰浓度越高 其杀菌效果越好 18 抗菌药物PK PD分类 19 PK PD参数与治疗目标 20 血清中抗菌药物浓度 致死量 中毒浓度 治疗浓度 无效浓度 最小中毒量 常用量 极量 最小有效量 10ug ml 耐药菌 敏感菌 治疗安全范围 不同菌株MIC ug ml 5ug ml 3ug ml 人体血清治疗浓度 25ug ml 人体血清抗菌药物 庆大霉素 浓度与不同菌株MIC的关系 21 抗菌药物PK PD临床应用 浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量 提高血药峰浓度与MIC比值 Cmax MIC 时间依赖性抗菌药物 T MIC选择MIC值低的药物增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药 22 蒙特卡洛模型模拟方法 23 24 增加每次给药量 通过增加每次给药量可增加 T MIC效果费用比上 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 最高血药浓度 Cmax 大幅度提高 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 24 不同类抗菌药物的PK PD参数与合理用药 氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物Cmax MIC比值达到8 12倍时 该抗生素可以达到最大杀菌率 治疗有效率可以高达90 25 氨基糖苷类PK PD特性与给药方案 氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较 Cmax MIC 8 10PAE 0 75 7 5h有效率 90 耐药突株 减少肾 耳毒性 谷浓度 26 氟喹诺酮类PK PD特性制定给药方案 浓度依赖性药物PK PD参数 Cmax MIC AUC24h MIC铜绿假单胞菌感染Cmax MIC 10AUC24h MIC 100 125或更高肺炎链球菌下呼吸道感染Cmax MIC 5AUC24h MIC 25 63 良好细菌学疗效 良好细菌学疗效 27 左氧氟沙星不同给药方案的PK PD研究 中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果 左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案 肺炎链球菌 Cmax MIC90 5 AUC24h MIC9025 63对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效 杀菌作用 28 左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道感染药代动力学研究 AUC MIC G 菌 30 G 菌 100 提示能获得良好临床疗效 Cmax MIC 肺炎链球菌 5能有效防止耐药发生 ZhangJing JInfectChemother 2009 15 5 293 300 LacyMK etal AAC1999 43 672 CraigWA ClinInfectDis2001 33 233 Madaras KellyKJ MicrobialInfectDis2000 37 253 29 内酰胺类抗生素包括头孢菌素类 青霉素类 内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 单酰胺环类等 为时间依赖性抗菌药物 对于一些PAE比较长的此类抗生素 为增加疗效而增加给药次数是没有效果的 如头孢曲松 它的半衰期为8 5h 在12 24h中 给药1次就能持续维持血药浓度 而且治疗效果也不会降低 亚胺培南 美洛培南等碳青霉烯类抗生素 其半衰期比较长 对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果 因此可以适当延长给药的间隔时间 30 内酰胺类PK PD研究的临床应用 T MIC 40 50 临床疗效 85 以上T MIC 60 70 最佳细菌学疗效 优化 内酰胺类治疗 最大化T MIC增加给药剂量不增加剂量情况下增加给药频率 次数 延长点滴时间 同样的剂量和给药间隔 用100 250ml的液体 但是点滴时间由0 5h延长至3h 0 5hr 3hr 31 内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线 32 哌拉西林 他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略 延长静脉滴注时间 ThomasP Lodise CID2007 44 1February 357 33 美罗培南0 5g 4与1 0g 2两种方式给药时 T MIC 34 美罗培南500mg点滴0 5h或3h Time h DandekarPKetal Pharmacotherapy 2003 23 988 991 35 大环内脂类抗菌药物从分类上看 此类抗菌药物属于时间依赖性 但该类药物在细胞和组织内比同期血浓度高 不能仅仅以血药浓度为分析基础PAE作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生 在5 10倍的最低抑菌浓度时达到最长 因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的PAE 新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的PAE 罗红霉素和阿奇霉素 在临床上应采用1次 d的给药方案 克拉霉素采用2次 d给药方案 但是 对于PAE和半衰期较短的乙酰螺旋霉素 琥乙红霉素 红霉素等 为了保证血药浓度高于MIC 应该按照3 4次 d给药 36 糖肽类抗菌药物PK PD特性 时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点 AUC24h MIC维持有效谷浓度治程中进行药物浓度监测 个体化给药 37 万古霉素PK PD靶值AUC24h MIC 400 Moise BroderPAetal ClinPharmacokinet2004 43 13 925 38 治疗浓度范围和中毒浓度 mg L 不能测定血药浓度时新生儿 早产儿避免使用 危及生命感染时治疗浓度范围 近年来IDSA等提出谷浓度宜为 10mg L 严重感染 15 20mg L 39 个体化给药方案制定 峰 谷浓度法例如 氨基糖苷类庆大霉素峰浓度过高 减少每日给药总量谷浓度过高 延长间期药物动力学分析方法两种方法均需在疗程中重复测定峰 谷浓度1 2次 如未达预期结果 可再次调整 直至建立最适宜的给药方案 40 PK PD在耐药菌感染中的应用 41 42 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 浓度依赖性抗生素 Cmax MIC 42 PK PD原理 浓度依赖性 时间依赖性血及靶组织PK PD特点 感染部位组织穿透性不同的感染个体特征 肝 肾功能减退者 老年人 应适当调整给药剂量通常需用较大剂量 联合用药 延长疗程 目的 达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效 制定最宜给药方案 给药剂量 间期 给药方式 疗程 43 当今世界主要的MDR PDR XDR 1 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 2 万古霉素耐药肠球菌 VRE 和金葡菌 VRSA 3 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4 高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6 碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌 KPC NDM 1 44 当今世界主要的MDR PDR XDR 1 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 2 万古霉素耐药肠球菌 VRE 和金葡菌 VRSA 3 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4 高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6 碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌 KPC NDM 1 45 PK PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用 46 西班牙13家三甲医院2004 10 2006 1 社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 ArchInternMed 2008Sep22 168 17 1897 902 47 社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素 年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用 氨基青霉素 头孢菌素 氟喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作 48 医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素 尿路 血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住IC EmergHealthThreatsJ 2012 5 doi 10 3402 ehtj v5i0 11589 49 抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性 3 0Q12h 3 0Q8h MIC 28 418 830 1617 3215 642 耐药10 50 舒普深 2 1 与 1 1 常规剂量PK PD比较 舒普深1 5g说明书 REITBERGDP MARBLEDA SCHULTZRW etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1988 p 503 509 REITBERGDP WHALLTJ CHUNGM etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Jan 1988 p 42 46 基于舒普深药代动力学参数计算 T MIC比较显示 给药方式优先度为3gq12h 2gq12h 51 舒普深 2 1 与 1 1 最大剂量PK PD比较 两种剂型T MIC比较显示 1 5g剂型的T MIC值明显较高 基于舒普深药代动力学参数计算 舒普深1 5g说明书 REITBERGDP MARBLEDA SCHULTZRW etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1988 p 503 509 REITBERGDP WHALLTJ CHUNGM etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Jan 1988 p 42 46 52 舒普深1 5G剂型药代动力学参数比较 T MIC90 Mic 64 Mic 32 Mic 16 53 碳青霉烯类对产和不产ESBL菌株PK KD研究结果 LeticiaR PharmacodynamicModelingofCarbapenemsandFluoroquinolonesAgainstBacteriaThatProduceExtended SpectrumBeta Lactamases CLINICALTHERAPEuncs VOL26 NO 11 2004 54 国内ESBLs菌株感染治疗 1 严重感染的病人 碳青霉烯类 2 轻中度的感染 可选择复合制剂 舒普深或特治星 应用时剂量应适当加大 疗效不佳时可改碳青霉烯类 3 头霉素也可应用 但耐药比国外严重 4 环丙沙星85 左右耐药 5 阿米卡星50 左右耐药 55 PK PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌 56 具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 类别常用药物推荐抗假单胞菌青霉素类哌拉西林 美洛西林 阿洛西林及酶抑制剂复合制剂哌拉西林 他唑巴坦 替卡西林 克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 头孢哌酮 舒巴坦抗假单胞菌碳青霉烯类美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 比阿培南单环酰胺类氨曲南抗假单胞菌喹诺酮类环丙沙星和左氧氟沙星氨基糖苷类阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素 异帕米星 奈替米星 依替米星多粘菌素多粘菌素E 多粘菌素B 57 抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感率 CMSS 2010 CMSS2010 王辉等 中华检验医学杂志 2011 Vol34 No10 897 90 58 对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达12 16g 分3 4次给药 8 1制剂 4 5g q6 8h 头孢吡肟 头孢他啶 2g q8h 头孢哌酮 舒巴坦 2 1制剂 3g q8h 美罗培南 1g q6 8h 每次持续3h 亚胺培南 1g q6 8h 每次持续2h 比阿培南 0 3g q6h 或0 6g q12h 氨曲南 2g q6 8h 每日最大剂量不宜超过8g 时间依赖性抗生素 59 浓度依赖性抗生素 左氧氟沙星 0 5 0 75g qd 欧美最大剂量推荐0 5g q12h环丙沙星由于半衰期较短 依然采用分次给药 轻至中度感染 400mg q12h 重症感染400mg q8h阿米卡星 欧美15 20mg kg d 国内15mg kg d 庆大和妥布 7mg kg d 60 多粘菌素 多粘菌素B 多粘菌素E 临床主要应用的是多粘菌素E 应用于PA 尤其是XDR PA和PDR PA菌株感染 此类药物肾毒性明显 剂量必须根据肌酐清除率调整 国际上推荐的常用剂量多粘菌素E为每天2 5mg kg 5mg kg或每天200万U 400万U 100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg 分2 4次静滴 该类药物存在明显异质性耐药 常需联合应用其他抗菌药物 可与抗假单胞菌碳青霉烯类 氨基糖苷类 喹诺酮类 抗假单胞菌 内酰胺类联合使用 61 PK PD在MRSA感染治疗中的应用 62 PK PD参数与给药方案 63 vancomycin AUC24 MIC 400 atleast1gq8hisneededtocovertheinfectioncausedbyMRSAwithanMIC 1mg L onlythedoseregimenof1 5gq6hprovidedaprobabilityoftargetattainmenthigherthan90 iftheMICis2mg L ThesamepatternwasobtainedwhenthefCmin MICratiowasconsidered 64 PTA AUC24 MIC 100 higherthan90 forMICs 2mg L ForanMICof4mg L thePTAreachedavalueofabout40 65 PTAvalueshigherthan90 wereonlyobtainedwithadoseregimenof8mg kgorhigherforMICs 1mg L lowerdosesprovidedlowerprobabilitiesoftargetattainmentAUC24 MIC 666 ForanMICof2mg L PTAwasalwayszero 66 50and100mgq12hoftigecyclineprovidedPTA AUC24 MIC 18 valuesof100 forMICs 0 25mg Lgoingdownto65 and0foranMICof0 5mg L with100and50mgq12hrespectively 67 建议给药方案 根据各地区MRSA药敏情况 制定适合于本地区经验用药方案 68 小结 PK PD在抗感染抗菌治疗中的应用经验治疗方案制定目标治疗方案制定个体化给药方案制定 69 谢谢 70