肺癌靶向治疗的策略及临床实践ppt课件

肺癌靶向治疗的策略及临床实践 神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代 吉非替尼治疗6周 TonyMoketalNEnglJMed2009 IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗 RossiA etal CancerTreatmentReviews2013 39 489 497 WuYL etal 2013ASCOAbstract8016 HanJY etal JClinOncol2012 30 1122 1128 八项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效 肺癌靶向治疗发展到今天 该如何定位 35 5 随着靶点选择的精确 靶向治疗带来的生存获益越来越显著 1 SchillerJH etal NEnglJMed2002 346 92 98 2 ScagliottiGV etal JClinOncol2008 26 3543 3551 3 YangCH etal Presentedat2010ESMO 4 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 5 MitsudomiT etal LancetOncol2009 DOI 10 1016 s1470 2045 09 70364 X ECOG1594含铂两药化疗 N 1207 1 JMDB顺铂 培美曲塞 N 618 2 IPASS卡铂 紫杉醇 N 608 3 NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者 N 114 4 WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者 N 86 5 中位生存期 月 8 0 11 8 17 4 27 7 0 5 10 15 20 25 30 35 非鳞癌患者 腺癌 不吸烟患者 对于特定人群 靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗 Chemoonly noEGFRTKI patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment n 16 orfurtherchemotherapy n 5 EGFRTKIonly nochemo patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment n 7 hadnofurthertreatment n 25 andwhowerere challenged n 1 EGFRTKIandchemo patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo n 43 patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline n 51 OPTIMAL研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者 TKI治疗带来更大的生存贡献 吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至33 5个月 较上市前显著延长超过1倍 回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据配对试验设计 仅化疗组255例 上市后接受吉非替尼治疗组255例评估年龄 性别 吸烟状态 ECOGPS 肿瘤分期 器官转移 既往化疗数与OS的相关性 LiuY etal 2013WCLCAbstract2973 从化疗到靶向治疗 患者生活质量的改善有目共睹 肺癌临床治疗策略的变革 200520092015 2005年之前 2005 2009 2009 2015 2015年之后 化疗 化疗 靶向治疗 靶向治疗 化疗 靶向治疗 化疗 免疫治疗等 我们从一个 化疗 靶向治疗 的时代进入到了 靶向治疗 化疗 的时代 肺癌靶向治疗的策略如何 策略一 所有患者 常规检测 明确靶点是靶向治疗的基础 PIONEERStudyGroup JThoracicOncol2013 WuYL etal 2012PLoSONE7 6 e40109 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 中国 n 354 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 日本 n 201 亚洲 n 1482 驱动基因检测带来的临床获益 KrisMG etal WCLC2013PL03 07 JohnsonBE etal 2013ASCOAbstract8019 结论 伴有已确定驱动突变的患者中 接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究 为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测 ASCO2011指南 考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2012指南 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测 NCCN2014指南 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟 小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR ALK 并指出 多重 下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测 原发肺癌诊疗规范2015版 对于晚期NSCLC 腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌 应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK基因突变检测 检测前应有送检标本的质控 包括亚型确认及样本量确认 中国EGFR突变检测现状 DataformAstraZenecaChinainternal 截至2014年12月 全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台 2012 2014中国EGFR室间质评结果显示 中国EGFR检测质量正在不断提高 EGFR基因突变检测目前存在的问题 临床上约10 15 的患者无法获得组织标本 临床上约30 的患者的组织标本存在异质性 导致检测结果可能不准确 一代TKI耐药后的二次活检困难较大 难以通过二次活检实时监控耐药进展情况 1 2 3 ChristosChouaidaetalLungCancer86 2014 170 173HuaBaietalPLOSoneFebruary2013 Volume8 J YDouillardetalBritishJournalofCancer 2014 110 55 62 作为无法获取组织标本的补充 无创取样后的检测结果指导临床用药 实现实时动态监测 提高全程管理水平 指导用药 实时监测 循环而匀质的血液标本 在一定程度有效克服异质性 匀质标本 未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态监测 小结 一 所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变检测 明确突变状态后再进行临床治疗 在无法取得组织标本时 血液检测可作为很好的补充 未来将以血液检测为基础 开展突变状态的动态监测 策略二 突变患者 靶向先行 从PFS和缓解率看 八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010 RosselletalLancetOncology2012 YangJCetalASCO2012 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 对于EGFR基因突变阳性患者 约70 约30 10 11个月 5 6个月 对于EGFR基因敏感突变患者 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 NEJ002研究 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 WJTOG3405研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用会直接影响患者总生存 WJTOG3405研究显示 对于EGFR敏感突变患者 TKI都是不可缺少的 首先应保证不错失最有效的治疗手段 Gridelli etal LungCancer2011 EGFR基因敏感突变的NSCLC患者 死亡 死亡 死亡 死亡 患者只接受了一线的治疗 一线EGFR TKI 二线化疗 3线 一线化疗 二线EGFRTKI 一线EGFRTKI A B C D 理论生存期 进展 进展 进展 进展 进展 进展 快速进展 3线 一线化疗 快速进展 WJTOG3405研究最终OS结果分析 5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂 多西他赛组中 8例患者 9 在其治疗过程中从未接受EGFR TKI治疗 而吉非替尼组31例 36 的患者从未接受化疗 两组的生存期分别为13 5和44 5个月 YoshiokaH etal 2014ASCOAbstract8117 对于突变阳性患者 错失TKI治疗才是最可怕的问题 LUX Lung3 LUX Lung6研究设计 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 LUX Lung3 6合并分析显示 TKI治疗组总生存显著优于化疗组 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 分析原因可能是由于LUX Lung3 6后续治疗更为均衡 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 包括研究性药物 单克隆抗体 不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等 进一步分析显示 19DEL组与21L585R组存在OS差异 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 Meta分析显示 19DEL与21L858R的PFS虽有所差异 但两组PFS均优于化疗组 ZhangL etal 2014ASCOAbstract8107 不论Del19还是L858R突变患者一线使用TKI较化疗均获得显著PFS获益 ZhangL etal 2014ASCOAbstract8107 19DEL21L858R 对于明确的突变阳性患者 包括19DEL及L858R 均首选推荐的应为TKI治疗 小结 二 对于明确的EGFR基因突变阳性患者 靶向治疗疗效显著优于传统化疗 按照最佳治疗优先原则 突变患者一线应给予靶向治疗 不同突变位点TKI治疗可能存在差异 就现阶段证据而言 无论19Del突变还是21L858R突变均应一线首选TKI治疗 策略三 潜在患者 不能错失 EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗 Chemoonly noEGFRTKI patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment n 16 orfurtherchemotherapy n 5 EGFRTKIonly nochemo patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment n 7 hadnofurthertreatment n 25 andwhowerere challenged n 1 EGFRTKIandchemo patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo n 43 patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline n 51 OPTIMAL研究OS分析 临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗 现阶段中国检测率的提升是重中之重 27 现阶段中国检测率 中国患者EGFR突变率 约34 X 60万 中国年新发NSCLC患者 X 1 15万 未被明确的潜在EGFR突变阳性患者 现阶段中国EGFR基因突变检测率数据取自AZ内部调研数据 中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫 数据以患者百分比呈现 95 CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 Pan ChyrYang etal ASCO2012 PIONEER研究显示中国腺癌患者EGFR基因突变率超过50 这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择 大多数已经选择了含铂化疗 一线治疗 继续化疗 约10 预期缓解率 二线治疗 TKI治疗 约30 预期缓解率 50 60 二线治疗 患者能够坚持到哪里 1 Pioneer研究显示中国腺癌患者突变率约50 2 IPASS研究显示亚裔腺癌不吸烟患者TKI缓解率约60 荟萃分析显示 亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优势 总生存期主要采用未经调整的分析 HR 1提示易瑞沙的死亡风险更低无进展生存期主要采用经过调整的分析 HR 1提示易瑞沙的进展风险更低 进展风险19 ShepherdFA etal 2009ASCOandWCLC 临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者 小结 三 目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫 对于实在无法明确突变状态的患者 特别是腺癌患者 作为潜在的EGFR突变患者 在后续治疗中不应错失TKI治疗的机会 中国复治腺癌患者推荐进行TKI的治疗 总结 我们从一个 化疗 靶向治疗 的时代进入到了 靶向治疗 化疗 的时代 肺癌靶向治疗的策略 所有患者 常规检测突变患者 靶向先行潜在患者 不能错失 谢谢