肺癌化疗进展ppt课件

晚期非小细胞肺癌化疗新进展 主要内容 精准医学时代 化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗联合靶向治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗联合免疫治疗进展 2 肿瘤治疗的演变 PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC 选择少 手术 放疗 化疗 肺癌 培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌 靶向可作用基因变异 临床肿瘤学 病理肿瘤学 以疾病为指导的治疗 以病理为指导的治疗 以分子检测为指导的治疗 分子肿瘤学 现在 精准医学 3 晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展 4 对于驱动基因阴性的患者 化疗是主要的治疗策略 5 对于驱动基因阴性的患者 化疗是主要的治疗策略 6 EGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗 Chemoonly noEGFRTKI patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment n 16 orfurtherchemotherapy n 5 EGFRTKIonly nochemo patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment n 7 hadnofurthertreatment n 25 andwhowerere challenged n 1 EGFRTKIandchemo patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo n 43 patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline n 51 OPTIMAL研究OS分析 化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段 Garraway J Clin Oncol 20132014ESMO Abs LBA2 我们对耐药机制的了解还远未完善 IMPRESS 8 主要内容 精准医学时代 化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展 9 研究设计 主要终点 总体生存次要终点 无进展生存 反应率 不良事件 ShukuyaT JournalofClinicalOncology 2015 33 15S 423s Abstract8004 分层因素 分期 IIIB IV或复发 性别习惯 WJOG5208L 奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择 10 ShukuyaT JournalofClinicalOncology 2015 33 15S 423s Abstract8004 WJOG5208L 奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择 13 6个月 11 4个月 p 0 037 11 捷佰舒 注射用奈达铂 联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床研究 JUST 陆舜2017年10月16日 WCLC 日本横滨 PresentedByShunLuatWCLC 2017 初治原发性肺鳞癌PS 0 1分年龄 18 75岁分期 IIIb IV期或术后复发病例N 290 多中心 12个 开放 随机 III期临床研究 试验组 ND 捷佰舒 80mg m d1多西他赛 75mg m d1q3w 4cyclesN 145 对照组 CD 顺铂 75mg m d1ord1 3多西他赛 75mg m d1q3w 4cyclesN 145 主要终点 PFS次要终点 ORR TTP AE 1 1 分层因素 性别分期ECOGPS 研究设计 病例分布 筛选评估 随机 N 286 奈达铂组 ND N 142 顺铂组 CD N 144 141例接受治疗 ITT全数据分析集 139例接受治疗 ITT全数据分析集 130例 PPS符合方案分析集 126例 PPS符合方案分析集 5例治疗前退出 5例撤回知情同意 1例治疗前退出 此例为方案违背 13例第一次评估前退出 4例未如期随访 2例症状加重 4例撤回知情同意 3例PI决定退出 11例第一次评估前退出 2例未如期随访 3例症状加重 1例方案违背 5例撤回知情同意 主要研究终点 PFS median mon N 4 63 C 4 23 1 结果显示 ITT集 PFS组间无显著性差异 P 0 0564 ITT集 意向性分析 15 median mon N 4 63 C 4 27 2 结果显示 PPS集 PFS组间有显著性差异 P 0 0392 PPS集 符合方案集 16 男性 女性 性别 分期 IIIB IV ECOGPS 0 1 FavoursND FavoursCD PFS亚组分析 亚组分析显示 奈达铂组与顺铂组相比较 风险比 使用捷佰舒联合多西他赛 ND 方案 受试者PFS更多收益 17 最佳疗效分析 ORR奈达铂组显著优于顺铂组 18 安全性分析 不良事件发生率比较 总体不良事件发生率 组间比较 结果显示 总体不良事件发生率和 3级不良事件发生率 顺铂组均显著高于奈达铂组 19 主要不良事件发生率 组间比较 P 0 05 结果显示 3级的血小板减少 奈达铂组显著高于顺铂组 2 8 Vs2 2 3级的贫血 恶性 呕吐 血清肌酐水平升高 顺铂组显著高于奈达铂组 20 治疗周期数 组间比较 结果显示 更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案 组间比较有显著性差异 21 JUST研究小结 更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益 尽管在ITT数集中没显示出统计学差异 0 056 受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案 这与该组受试者较少发生 度以上AEs有关 耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨 两组不良反应发生谱有区别 较日本方案相比较 奈达铂80mg m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发生风险 捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择 22 主要内容 精准医学时代 化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展 23 对于EGFR突变阳性患者 一线治疗优化策略 化疗联合EGFR TKI PFS 10 11月 月 24 YingCheng etal 2015WCLC ORAL17 02 非鳞NSCLC一线治疗IIIB 期20 75岁具有EGFR敏感突变ECOGPS0 1N 80 PD R NEJ005研究设计 吉非替尼 每日 同期联合培美曲塞 Q3w 吉非替尼 8周 每日 序贯培美曲塞 2个周期 Q3w OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 25 NEJ005 EGFR TKI与化疗同步优于序贯 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 26 体外研究显示培美曲塞联合EGFR TKI有协同效应 EGFR TKI和培美曲塞联合可产生协同作用培美曲塞诱发EGFR PI3K AKT介导的肿瘤生长 使得细胞更依赖EGFR通路而对EGFR TKI更敏感若先用EGFR TKI会将细胞阻滞在G1期 保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用 ClinCancerRes 2007Jun1 13 11 3413 22 27 YingCheng etal 2015WCLC ORAL17 02 证实为晚期 期 或复发的NSNSCLC具有EGFR活化突变ECOGPS0 1既往未接受过化疗 免疫治疗或生物治疗N 191 直至PD或出现不可耐受的毒性 或其他允许研究终止的原因 R JMIT研究设计 JamesChih HsinYang etal 2016ESMOAbstract1240P 28 JMIT 力比泰同步联合吉非替尼改善EGFR突变患者PFS CI 置信区间 EGFR 表皮生长因子受体 HR 风险比 ITT 意向治疗 PFS 无进展生存期 ChengYing etal 2015WCLC Oral17 02 不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益 无进展生存期 月 生存概率 60 5 44 9 25 1 14 4 p 043 p 097 双侧p值 29 JMIT 不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益 PFS Exon19Deletion PFS Exon21 L858R PointMutation CI confidenceinterval EGFR epidermalgrowthfactorreceptor HR hazardratio ITT intention to treat PFS progression freesurvival Probability Probability Progression FreeSurvival Months Progression FreeSurvival Months ChengYing etal 2015WCLC Oral17 02 30 对于EGFR基因突变阳性患者 PFS 10 11月 6月 31 主要内容 精准医学时代 化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展 32 策略2 化疗联合抗血管生成药物 贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 PD SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 E4599 总体人群OS首次延长超过1年 33 BEYOND PFSandOS ZhouCC etal JCO 2015 策略2 化疗联合抗血管生成药物 34 恩度III期 OS ThoracCancer 2013 4 4 440 448 策略2 化疗联合抗血管生成药物 13 75mvs9 77m P 0 0001 297d 418d 中国晚期NSCLC患者的OS首次超过一年 35 恩度一线肺鳞癌 PFSandOS ASCO2017 JClinOncol35 2017 suppl abstre20574 策略2 化疗联合抗血管生成药物 36 REVEL PFSandOS ITT人群 Garonetal Lancet2014 384 9944 665 73 策略2 化疗联合抗血管生成药物 37 LUME Lung1 PFSandOS Recketal LancetOncol 2014 策略2 化疗联合抗血管生成药物 38 主要内容 精准医学时代 化疗的地位与作用化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与免疫联合治疗进展 39 免疫治疗快速崛起 在NSCLC领域连下三城 40 免疫治疗面临的挑战 ORR 20 vs9 P 0 0083 ORR 19 vs12 P 0 0246 CheckMate ORR 26 20 KEYNOTE 001 长期生存获益仅限于小部分患者需要扩大能对免疫治疗产生反应的患者 2015ASCO Abs8009 LBA1092014ESMO AbsLBA43 41 免疫治疗的困局 42 化疗药物能够刺激免疫系统对抗肿瘤 NatRevDrugDiscov11 215 233 2012 化疗联合免疫治疗 化疗诱导免疫原性肿瘤细胞死亡 ICD CancerImmunolRes 2015May 3 5 436 43 对于缺乏新生抗原 neo antigen 的肿瘤 免疫系统需要借助外力来识别肿瘤抗原并作出反应ICD对于这一类肿瘤尤其重要 43 化疗还能通过ICD以外的机制调节肿瘤免疫 提高抗原呈递促使共刺激分子包括B7 1 CD80 和B7 2 CD86 的表达 下调检查点分子如PD L1通过fas 穿孔蛋白或颗粒酶B通路促使肿瘤细胞死亡 CancerImmunolRes 2015May 3 5 436 43 化疗能否提高免疫治疗的疗效 化疗联合免疫治疗 44 化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性 免疫原性化疗引发T细胞浸润T细胞流入使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感并能持久地控制肿瘤通过联合化疗能够扩大对免疫检查点抑制剂产生应答的患者比例 Pfirschkeetal 2016 Immunity44 343 354 Kras Trp53突变细胞缺乏CD8 T细胞 对化疗和免疫治疗均耐药 HMGB1 highmobilitygroupbox1 做为评估药物诱导肿瘤细胞免疫原性的替代标志物 化疗联合免疫治疗 45 Primaryendpoint safety 2015WCLCORAL02 07 Atezolizumab联合含铂化疗 相比Atezo单药 在联合化疗特别培美曲塞 卡铂后ORR有大幅提升 46 KEYNOTE 021 Pembro联合含铂化疗 Pembrolizumab联合铂类双药化疗剂量队列A Pembrolizumab2或10mg kg 卡铂AUC6 紫杉醇200mg m2 Q3W 队列B Pembrolizumab2或10mg kg 卡铂AUC6 紫杉醇200mg m2 贝伐单抗Q3W队列C Pembrolizumab2或10mg kg 卡铂AUC5 培美曲塞500mg m2Q3W GadgeelS etal ASCO2016 Abstract9016 非鳞癌 47 KEYNOTE 021G队列 Pembrolizumab联合培美曲塞 卡铂的2期研究 研究终点主要研究终点 ORR RECISTv1 1 设盲 独立中央评审 关键次要研究终点 PFS其它次要研究终点 OS 安全性 PD L1表达与治疗活性 PD 疾病进展a 随机分层因素 PD L1TPS 1 vs 1 b 允许培美曲塞500mg m2Q3W维持治疗 Barlesietal etal ESMO2016LBA46 48 KEYNOTE 021G主要研究终点更新 经确认的ORR BIRC LangerCJ etal LancetOncol 2016 17 11 1497 1508 观察到3例新的肿瘤缓解Pembro PC组 1例PC组 2例每组各有1例患者获得完全缓解两组的ORR差异基本保持不变不同PD L1表达下的缓解模式均相似 与之前发布的报道相比1 ap值为描述性 单侧检验 P 0 025 数据截止日期 2017年5月31日 BorghaeiH etal 2017ESMOAbstractNo LBA49 49 KEYNOTE 021G次要研究终点更新 PFS BIRC 50 KEYNOTE 021G次要研究终点更新 OS BIRC 51 https www fda gov Drugs InformationOnDrugs ApprovedDrugs ucm558048 htm 52 53 精准医学时代 化疗仍是治疗基石 不可或缺驱动基因阴性肺癌患者的主要治疗手段分子靶向药物耐药后的重要手段与抗肿瘤血管生成治疗联合使治疗效果 锦上添花 联合分子靶向治疗显著延长无进展生存能够扩大免疫治疗的获益人群多西他赛联合奈达铂是晚期肺鳞癌一线化疗的优先选择未来发展继续探索精准预测化疗效果的生物标志物新技术 ADC 助力化疗药物更加有效低毒 结语 54 谢谢 55