恶性肿瘤分子靶向治疗ppt课件

肿瘤分子靶向治疗 1 教学目的与要求 熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类 掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则 适应症和禁忌症以及副反应 了解肿瘤的分子分型的发展方向 2 依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因 设计针对这些特定分子和基因靶点的药物 选择性杀伤肿瘤细胞 这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 Moleculartargetedtherapy 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态 肿瘤靶向治疗的基本概念 3 理想的肿瘤靶点具有以下特点 是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 4 分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性 DLT 和最大耐受量 MTD 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制 比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗 化疗 放疗 合用 常有更好的疗效 5 分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗 6 靶向药物作用机制 7 8 主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 1 吉非替尼 Gefitinib 厄罗替尼 Erlotinib 等 抗EGFR的单抗 西妥昔单抗 Cetuximab 帕尼单抗 Panitumumab 抗Her 2的单抗 曲妥珠单抗 Trastuzumab Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 Imatinib 尼洛替尼 Nilotinib 达沙替尼 Dasatinib 抗血管内皮生长因子受体 VEGFR 的单抗 贝伐单抗 Bevacizumab 抗CD20的单抗 利妥昔单抗 Rituximab IGFR 1激酶抑制剂 NVP AEW541 mTOR激酶抑制剂 Temsirolimus CCI 779 Everolimus RAD 001 泛素 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 Bortezomib 其他 Aurora激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶 HDACs 抑制剂等 多靶点抑制剂 舒尼替尼 Sunitini 索拉非尼 Sorafinib 拉帕替尼 Lapatinib 范德他尼 Vandetanib 等 9 表皮生长因子受体 HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 10 EGFR基因突变苯胺喹唑啉化合物 是一种表皮生长因子受体 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 TyrosineKinaseInhibitor TKIs 与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争 阻断其酪氨酸激酶活性 进而阻断EGFR的信号传导通路 11 埃罗替尼 Erlotinib OSI 774 商品名 特洛凯 Tarceva 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏F Hoffmann LaRoche吉非替尼 Gefitinib ZD1839 商品名 易瑞沙 Irressa 生产商 英国阿斯利康 AstraZeneca 12 Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 13 是一种2 苯胺嘧啶的衍生物 是与ATP相关的选择性Bcr Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂 能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用 从而阻止下游蛋白的磷酸化 用于治疗慢性粒细胞白血病 CML 单药有效率98 甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate STI571 商品名 格列卫 美国称Gleevec 欧洲称Glivec 生产商 瑞士诺华 Novartis 14 2001年5月10日 美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr Abl基因错位的慢性粒细胞白血病 CML 2002年2月 美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤 GIST 该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 15 GIST的组织病理学 诊断应用的生物学标记 GIST表达CD117 c Kit酪氨酸激酶受体 阳性率 95 CD34 间质 造血前体细胞标记物 阳性率60 70 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率15 60 GIST不表达结蛋白S 100 CD117 c Kit 阳性GIST组织染色 16 CT扫描结果 肿瘤体积缩小 2000年6月27日 2000年10月4日 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 17 CT与PET扫描比较 2000年7月3日 2000年10月5日 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 18 抗EGFR的单克隆抗体 19 2004年2月26日 美国FDA批准C225与CPT 11联合应用于EGFR阳性 伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC 或单药用于不能耐受化疗的CRC美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007年C225在中国成功上市 用于治疗上述两种疾病 C225的临床适应症 20 抗Her 2的单克隆抗体 21 Her 2 Neu是一种癌基因 编码酪氨酸蛋白激酶c erbB 2 能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化 作用机制是干扰Her 2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成 抑制信号传导系统的激活 抑制肿瘤细胞的增殖 曲妥珠单抗 Trastuzumab 商品名 赫赛汀 Herceptin 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche 22 Trastuzumab用于治疗Her 2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗 单药对乳腺癌的有效率15 24 与化疗合用有效率41 56 与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS 与AC方案合用时 心脏不良反应发生率高达27 而单用AC方案化疗 发生率仅8 Trastuzumab术后应用可提高Her 2阳性乳腺癌患者DFS和OS 临床疗效 23 抗血管内皮生长因子受体 VEGFR 的单克隆抗体 24 是一种针对血管内皮生长因子A VascularEndothelialGrowthFactor VEGFR A 亚型的重组人源化单克隆抗体 93 人 7 鼠 能结合并中和VEGF的活性 阻断其活化而产生抗肿瘤作用 贝伐单抗 Bevacizumab 商品名 阿瓦斯汀 Avastin 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche 25 Avastin单药治疗晚期大肠癌 有效率仅12 联合IFL方案45 比IFL方案提高中位生存期4 7月 20 3月vs15 6月 P 0 00004 Avastin联合DDP CPT 11治疗晚期胃癌和胃 食管交接癌的II期临床研究中 16例可评价病例中12例PR 75 联合PTX PFS10 9个月 而单用PTX PFS6 1个月 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6 11月提高到10 9月 Avastin的临床疗效 26 2005年ASCO会议 E4599 ECOG 试验显示Avastin加PTX CBP方案可提高 b和 期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2 3月 12 5月vs10 2月 P 0 0075 临床缓解率提高17 27 vs10 P 0 0001 PFS提高近2月 6 4月vs4 5月 P 0 0001 证实靶向药物显著提高非鳞癌 无脑转移 无出血的NSCLC患者生存期的研究 是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究 Avastin的临床疗效 27 抗CD20的单克隆抗体 28 利妥昔单抗Rituximab 商品名 美罗华 Mabthera 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche 1997年11月26日上市 是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物 由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗 与CD20抗原特异性结合 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ADCC 和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞 从而抑制B细胞增殖 诱导B细胞凋亡 提高肿瘤细胞对化疗的敏感性 29 初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69 其中CR63 R CHOP方案总有效率是82 其中CR75 R CHOP方案和单用CHOP方案相比 能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的DFS和OS 对年轻的DLBCL患者中 R CHOP的RR优于CHOP方案 在滤泡性淋巴瘤患者中 CHOP CVP方案合用R后 能够显著提高缓解率 延长DFS 美罗华的临床疗效 30 利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤 与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者 与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗 也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者 美罗华的临床适应症 31 泛素 蛋白酶体抑制剂 32 泛素 蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度 抗原提呈 调控细胞凋亡中有重要作用 26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体 具有糜蛋白酶样活性 作用是降解泛素蛋白 PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂 通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如 p53蛋白 NF B 细胞转录因子蛋白 CDK抑制蛋白等 发挥抑制血管生成 诱导细胞凋亡 从而抑制肿瘤生长 硼替佐米 Bortezomib PS341 商品名 万珂 Velcade 生产商 美国千年制药和比利时杨森 Janssen 联合研制 33 治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38 1年生存率80 优于大剂量地塞米松18 的有效率 P 0 001 和66 的1年生存率 P 0 003 既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势 对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效 美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物 用于治疗复发 难治性多发性骨髓瘤 美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药 34 多靶点抑制剂 35 是一种针对VEGFR R2 R3和R1以及PDGFR KIT Flt 3 Fms样酪氨酸激酶 3 CSF 1R 集落刺激因子 1受体 RET 神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体 等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 舒尼替尼 Sunitini SU11248 商品名 舒坦 Sutent 生产商 美国辉瑞 Pfizer 36 2006年1月 美国FDA批准舒尼替尼上市 用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤 GIST 和转移性肾透明细胞癌的治疗 在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中 Sunitini组无疾病进展时间27个月 而未治疗组仅为6个月 KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想 但对Sunitini疗效较佳 2006年ASCO大会上 一项 期临床试验报道一线治疗转移性肾癌 Sunitini组治疗有效率24 8 而干扰素组仅4 9 中位PFS前者47 3周 后者仅24 9周 37 索拉非尼 Sorafinib Bay43 9006 商品名 多吉美 Nexevar 生产商 德国拜耳 Bayer 2005年12月20日 美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物 成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物 38 是一种多重激酶抑制剂 能抑制丝氨酸 苏氨酸激酶Raf 1及VEGFR PDGFR Kit Flt 3等多种受体的酪氨酸激酶 1 抑制Raf MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 2 通过抑制VEGFR PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成 间接地抑制肿瘤细胞的生长 Sorafinib的作用机制 39 2005年前 IL 2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法 但有效率仅15 中位生存期16 3月 对化疗失败的复发转移性肾癌患者 Sorafinib较安慰剂明显延长PFS 167天vs84天 P 0 000001 总有效率达39 2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40 以上 Sorafinib的临床疗效及适应症 40 酪氨酸激酶抑制剂 能同时阻断Her 2和Her 1 EGFR 的同源二聚体或异二聚体 拉帕替尼 Lapatinib GW572016 生产商 英国葛兰素史克 GlaxoSmithKline GSK 41 Lapatinib治疗乳癌的临床疗效 在EGF100151试验中 对蒽环类 紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中 Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间 TTP 和无疾病进展生存时间 PFS Lapatinib对Her 2阳性的炎性乳癌的疗效突出 与Trastuzumab不同 能够透过血脑屏障 对Her 2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定 Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药 42 Lapatinib治疗肾癌的临床疗效 在EGF20001试验中 对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者 其比激素治疗能明显延长中位TTP 15 1周Vs10 9周 P 0 06 及生存期 46 0周Vs37 9周 P 0 02 43 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 能阻断EGFR VEGFR和RET多个靶点 还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶 以及丝氨酸 苏氨酸激酶 2005年10月 FDA批准的适应症是滤泡型 髓质型 未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌 2006年2月2日 FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物 范德他尼 Vandetanib ZD6474 商品名 Zactima生产商 英国阿斯利康 AstraZeneca 44 与TXT合用二线治疗 b和 期的NSCLC有协同作用 较Gefitinib增加了有效率 8 vs1 延长了TTP 11 9周vs8 1周 P 0 011 40 的散发性和100 遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达 故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶 Vandetanib的临床适应症 45 常见分子靶向药物的副反应及处理 46 Anti EGFR药物最常见的副反应毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR的表达并不表现为免疫系统的变态反应损害 而仅仅为EGFR抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关 但严重程度与药物剂量无关Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系 EGFR TKI未到达共识 常见分子靶向药物的副反应 皮肤毒性 47 皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化 另一种为化脓性的浅表皮囊炎皮肤活检可见明显变薄的角质层 常见分子靶向药物的副反应 皮肤毒性续 APretreatment BPosttreatment RoyS etal DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy clinicalexperienceandmanagement 48 绝大多数皮疹是可耐受的 不需要特殊的治疗林可霉素软膏对许多病例有效 推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素 当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒 无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效皮肤毒性在暴露于阳光 高温及高湿度的环境下容易加重 因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤 避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理 皮肤毒性 49 腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应 常导致治疗中断EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达 可抑制氯分泌 而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻药物直接损伤正常肠黏膜 从而减少了水分 电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻正常肠道菌群的改变导致腹泻EGFR突变状态与腹泻无明确相关性 但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素 常见分子靶向药物的副反应 消化道毒性 50 接受常规剂量治疗的患者中约有50 以上的患者会出现腹泻多为I II度 一般不需预先给予抗腹泻药物75 左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻 给予抗肠蠕动药物可以缓解症状三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗 分子靶向药物副反应的处理 消化道毒性 51 舒尼替尼的血液学毒性较常见 需行对症治疗 粒细胞及血小板减少 粒缺性发热1 贫血的报道多见于长期用药的患者 具有剂量依赖性曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见 III IV发生率 1 利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高 III IV发生率4 2 伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道 III IV发生率6 2 8 2 常见分子靶向药物的副反应 血液学毒性 52 G CSF GM CSF升白细胞 血小板治疗 粒缺性发热或IV度骨髓抑制可预防性使用抗生素预防感染肿瘤相关性贫血 CancerRelatedAnemia CRA EPO治疗 补充铁剂 输血IV度血液学毒性或持续时间长无法恢复必要时停药 分子靶向药物副反应的处理 血液学毒性 53 多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼 吉非替尼 伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性转氨酶升高 轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确 常见分子靶向药物的副反应 肝脏毒性 54 机制不明 目前多数治疗是经验性的出现3 4级转氨酶升高 超过正常值上限的5倍 即应停药恢复到1级以下 可减量后重新给药若6 12周后未再次出现3级以上肝脏毒性 可恢复至初始剂量若再次出现 则应停药 伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告 分子靶向药物副反应的处理 肝脏毒性 55 人体正常肾组织中有不同程度VEGF VEGFR EGF及EGFR的表达成为靶向治疗药物的攻击目标 造成对正常肾组织结构及肾功能的损害VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度对血管内皮反应性下降 末梢血管阻力的毛细血管床减少 造成外周血管阻力增加使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少 导致血压升高 常见分子靶向药物的副反应 肾脏毒性及高血压 56 出现CTC2 3级高血压应暂停靶向药物治疗 如贝伐单抗 予降压处理至治疗前水平或低于160 100mmHg再继续治疗出现CTC1级蛋白尿可监测尿常规或24小时尿蛋白继续给药 CTC2 3级行24小时尿蛋白定量检测 2g需暂停治疗 尿蛋白 2g超过3月及出现CTC4级 肾病综合症 需永久停药 分子靶向药物副反应的处理 肾脏毒性及高血压 57 EGFR TKI少见但极为严重的并发症发生率 1 而致死率接近0 3 表现为新发作的或加重的呼吸困难 无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成 将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现 常见分子靶向药物的副反应 间质性肺炎 58 临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR TKIs的使用急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和 或 短期使用类固醇激素来处理 分子靶向药物副反应的处理 间质性肺炎 59 贝伐单抗可抑制内皮细胞再生 使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成减少了氧化亚氮和前列环素的产生 也可促进血栓形成过度产生促红细胞生成素 增加红细胞压积和血液黏稠度促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应 增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险 与鳞癌 空洞形成或抗凝治疗相关舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件 常见分子靶向药物的副反应 栓塞及出血 60 任何级别的动脉栓塞需永久停药静脉栓塞予低分子肝素抗凝5 10天 监测患者的出 凝血功能 并依据INR调整抗凝药物得使用剂量 以避免出血CTC1级的出血大多无需处理 出血倾向的患者慎用或避免使用 分子靶向药物副反应的处理 栓塞及出血 61 利妥昔单抗 可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染 杀伤CD20阳性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞舒尼替尼可导致甲状腺功能减退 常见分子靶向药物的副反应 其他 免疫抑制 甲状腺功能异常 62 EGFR TKI全身症状如乏力 疼痛 消化道症状如恶心 呕吐 眼毒性如红眼 干眼 角膜炎 毛发指甲改变如甲沟炎 瘙痒症 干皮症 多毛症等索拉非尼的面部红斑 脂溢性皮炎 毛发指甲改变如秃头 点状甲下出血 手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周边水肿 头发色素缺失等依马替尼头发色素沉着 皮疹以及水泡等拉帕替尼面部色素沉着等 常见分子靶向药物的副反应 其他 63 靶向药物的副反应绝大多数为1 2度 可以耐受为可逆性 停药或药物减量后自行缓解多出现在治疗的前几周 在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理间质性肺炎 血栓栓塞 大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现 但是一旦出现造成的损伤难以恢复 治疗棘手 分子靶向药物副反应的处理 小结 64 未来发展 65 NSCLC相关生物标志物的人种差别 MassachusettsGeneralHospitals dataonfile Mitsudomietal 目前证据最充足 了解最透彻的生物标志物 66 肺鳞癌可能的治疗靶点 ClinCancerRes2012 18 2443 2451 67 近十年来 建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为肿瘤治疗的重要手段 使得肿瘤治疗疗效取得显著进展靶向药物副反应少不代表没有副反应 随着使用靶向药物的患者越来越多 各种副反应也逐渐被人们所认识出现重度特殊不良反应时 应立即停药并给予对症治疗特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨 肿瘤分子学诊断和耐药基因的研究是今后方向 总结 68 思考题 什么叫肿瘤分子靶向治疗 理想的肿瘤靶点具有什么特点 简述肿瘤分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应有哪些 69