肿瘤的细胞周期ppt课件

第十二章肿瘤的细胞周期 1 细胞的社会原则 和谐 组织的最佳的大小是基于个体需要 以及组织中每一种细胞类型的数目和大小决定的 为了获得和维持这个理想的大小 每一种细胞的成长 分裂 死亡和分化都必须受到严格的调控 2 自觉性 内在的程序外界的监督 社会关系组织中的细胞紧密结合组织的隔室化 当细胞不再对通常控制它们行为的社会信号做出反应时 就会发生癌症这样的疾病 肿瘤细胞中不该生长和分裂的时候却生长 分裂 在该死亡的时候却不死亡 它们丧失了在原来组织中的附着 却扩展到其他组织中去 3 癌症的进程是由基因突变驱动的演进过程 不依赖有丝分裂原抗凋亡端粒酶高活性 4 启动癌症突变是在体细胞中自发产生的 是由于复制 修复或者DNA和染色体分离过程中的差错而导致的结果 突变的速率同样也可以被细胞内调控装置缺失的获得而上升 大多数癌细胞都显示不同程度的遗传不稳定性 表现为DNA和染色体损伤 缺失或者重排的速率增高 在大多数情况下 这种遗传的不稳定性是由于控制DNA修复 DNA损伤反应和有丝分裂中染色体行为的调节蛋白发生突变引起的 造成DNA损伤的环境因子可以提高突变的速率 促进肿瘤的 暴露于阳光下 其中的紫外线可以触发形成胸腺嘧啶二聚体 并启动皮肤肿瘤的形成 烟草中存在的化学致癌物可引起多种形式核苷的损伤 使与之相接触的组织形成肿瘤 5 基因突变通常随着年龄的增长而积累 癌症多在生命的后半段高发 多数癌症的发生是通过几十年的积累 是6 10个基因突变的结果 一些肿瘤 如特定的白血病 可能仅由两个基因突变引起的 因而在儿童时期就会发生 而另一些肿瘤 如前列腺癌 可能需要多达30个基因的突变 通常在老年才会发生 6 肿瘤或者瘤 neoplasm 是一群具有高度增殖能力的细胞 最初是良性 或者是非致命的 血管的生成 Agiogenesis 当实体瘤的体积逐步长大 位于肿瘤中间的细胞缺乏氧气和养料 低氧引起局部产生细胞外促血管生成因子启动新形成的血管通过渗透营养肿瘤 转移 Metastasis 瘤细胞脱离原发灶 扩展到邻近的组织 通过血道或者淋巴道转移到身体的其他部位 癌症 恶性肿瘤 转移形成次生肿瘤或转移瘤 恶性 7 第一节肿瘤的细胞周期 8 肿瘤细胞的细胞周期特点 当肿瘤发生时 瘤体中细胞并不均一 存在各类处于不同增殖状态的细胞 而且并非所有的细胞都处于增殖状态 增殖的细胞只占有大于一半 即使在增殖的肿瘤细胞中 细胞周期又长短有别 长周期细胞少 短周期细胞多 即活跃周期细胞多 使细胞群体数目增加很快 所以表现出肿瘤比正常组织细胞生长率高 9 肿瘤细胞的细胞周期特点 增殖细胞 是肿瘤中始终处于细胞周期 不断分裂的细胞群 这类细胞的细胞周期时间短 始终保持旺盛的增殖活性 分化程度低 能量代谢和物质代谢水平高 与肿瘤增大直接有关 其数量的多少决定肿瘤恶性的程度 暂不增殖细胞 即增殖的静止状态G0期细胞 对肿瘤的生长无直接的影响 但这些细胞在一定条件下可重新进入细胞周期 成为增殖细胞 因此是肿瘤复发的根源 与肿瘤干细胞相关 不再增殖细胞 是一些脱离细胞周期 丧失分裂能力 日趋衰老的死亡的细胞 这类细胞对肿瘤增长没有影响 所占数量越多 肿瘤的恶性程度越低 10 肿瘤细胞的细胞周期特点 处于增殖期的细胞是实体瘤中细胞数目的异型增长的原因 这些细胞中细胞周期的行为上主要有以下三个方面的改变 肿瘤细胞以非正常的速度进行生长和分裂 其原因或者是由于细胞的生长和分裂不再需要有丝分裂原和生长因子的刺激 或者是由于它获得了抵御细胞外因子抑制增殖或促分化的能力 肿瘤细胞携带的突变基因使通常状况下应该凋亡的细胞得以继续存活 例如 肿瘤细胞经常表现出对细胞外存活因子的需求降低 多数肿瘤细胞不再受到由于端粒退化而限制细胞分裂次数的抑制 这常常是由于肿瘤细胞和其它大多数正常细胞不同 肿瘤细胞通过表达端粒酶或者其它机制维持端粒的稳定性 11 第二节基因突变启动肿瘤形成 12 一 癌基因与抑癌基因 控制细胞生长和增殖的基因分为两类 促进细胞数目增加的正向调节因子 癌基因抑制这一过程的负向调节因子 抑癌基因肿瘤中细胞数目的增加是通过影响这两大类蛋白的突变来驱动的 一是正向生长调节因子的过度激活的突变 另一方面是负向调节因子降低活性的突变 13 一 癌基因与抑癌基因 引起正向生长调节因子发生超活化的突变通常是显性的 一条染色体上基因的突变就足以启动肿瘤的形成 这些基因的启动癌症的突变体形式有时被称为癌基因 Oncogene 它们的正常形式被称为原癌基因 Prooncogene 突变促进癌症发生的负向调节基因的被称为肿瘤抑制基因 Tumorsuppressorgene 肿瘤抑制基因的突变通常引起隐性遗传的功能丧失 因此 只有这个基因的两个拷贝或者两个等位基因都发生突变才启动肿瘤发生 14 二 癌基因的激活机制 点突变 DNA复制或者修复的差错可以在这个基因的蛋白编码序列中产生一个碱基的改变 结果产生一个超活化的蛋白 Ras等基因扩增 细胞中某一个基因的拷贝数增加 导致该基因产物的过量合成 产生机制 DNA修复或者染色体分离的差错导致染色体的结构或者数目的改变 增加了基因拷贝数 或者DNA复制差错导致的遗传重组也将极大地增加基因拷贝的数目 MYC等 15 染色体重排 把编码序列插入到其他调控区 从而改变了促有丝分裂蛋白的表达 慢性骨髓白血病中 9号和22号染色体转位产生一个杂合的染色体 Philadelphia染色体 其中的两个基因 BCR和ABL发生融合 位于Abl氨基端的抑制区域被Bcr蛋白的序列所取代 结果Abl发生超活化导致癌症的发生 二 癌基因的激活机制 16 三 癌症的非基因突变机制 化合物 佛波酯通过结合和激活蛋白激酶 PKC 推动促有丝分裂信号通路而促进肿瘤的形成 病毒 乳突淋瘤病毒在细胞中通过病毒基因组高表达E6和E7蛋白触发肿瘤 这些蛋白分别结合和抑制pRB和p53 因此将使这两个主要的肿瘤抑制基因失活 逆转录病毒的基因组含有突变激活的癌基因 它们在感染细胞中的高表达也可以启动肿瘤的形成 17 慢性的病毒感染和其它形式的慢性组织损伤 长期被B型或C型肝炎病毒感染会引发肝癌 其部分原因是由于长期感染引起的炎症和修复反应启动肝脏细胞增殖 特定细菌和寄生虫的慢性感染产生癌症的发病原因也与此类似 持续的刺激也将促进炎症和增殖反应 比如那些长期暴露于石棉纤维或者烟草烟雾颗粒中的肺细胞发生的反应 长期如此 这些增殖反应为基因突变触发肿瘤形成提供了充分的反应空间 三 癌症的非基因突变机制 18 第三节肿瘤细胞进入细胞周期的刺激因素 19 一 肿瘤细胞不依赖有丝分裂原而耐受抗有丝分裂原 在癌细胞中 显性的癌基因突变从编码有丝分裂原自身基因的突变开始 并几乎在这个途径的任何一个步骤中都可以发现 最早被确定的一个癌基因之一位于诱导肿瘤发生的猿肉瘤病毒的基因组上 编码一个有丝分裂原PDGF 它在感染细胞中的过表达导致肿瘤的发生 有丝分裂原 受体 信号传递分子 转录调控因子 绿色 原癌基因 红色 抑癌基因 20 许多类型细胞的增殖既受到启动细胞分裂的有丝分裂原的调控 又受到抑制这一过程的抗有丝分裂因子的控制 肿瘤细胞倾向于不但不依赖有丝分裂原 而且耐受抗有丝分裂原 部分抗性的产生可能仅仅是由于正向有丝分裂原信号的过度刺激的结果 另外 肿瘤细胞耐受抗有丝分裂信号途径的成分有时会发生功能丧失性突变 例如 一些肿瘤细胞Smad蛋白发生缺陷 而它却是抗有丝分裂原TGF 发挥作用所必须 一 肿瘤细胞不依赖有丝分裂原而耐受抗有丝分裂原 21 二 大多数癌症G1 S基因调节存在缺陷 E2FRb周期蛋白D ECKI 22 二 大多数癌症G1 S基因调节存在缺陷 所有的癌细胞都很有可能携带一个破坏pRB调控特征的突变 显性的致癌突变可以发生在周期蛋白和Cdks上以启动pRB的磷酸化 例如 周期蛋白D或者Cdk4通过基因扩增或者其他机制在一些肿瘤中高表达 Cdk4也携带有致使它对属于INK4家族的Cdk的抑制因子不敏感的点突变 更为普遍的是 肿瘤细胞可能仅仅通过缺失p16INK4a基因 或者少数情况下缺失p15INK4b基因来达到这一目的 事实上 p16INK4a基因的缺失是人类癌症中是最普遍存在的基因缺陷 最后 编码pRB的基因在许多癌细胞中发生丢失或者缺陷 pRB基因是第一个被确定的抑癌基因 它是在研究视网膜母细胞瘤的遗传基础时发现的 视网膜母细胞瘤是一种导致视网膜癌症的家族性综合症 23 三 肿瘤形成需要多种促有丝分裂的缺陷 肿瘤的形成通常需要多种促有丝分裂成分的突变 例如 在小鼠成纤维细胞中Ras和Myc两者都被激活比任何一个蛋白单独激活更易于发生肿瘤 并且有丝分裂原受体和pRB上发生的额外突变将使肿瘤的发生更为有效 作用于不同通路上的突变 不同促有丝分裂的信号通路中 每种成分控制的功能存在部分不重叠 并且每种成分在其它细胞过程中也发挥作用 最终导致的结果是 每种成分的突变激活为肿瘤演化过程提供了额外的选择性优势 同一通路上的突变 多种突变发生在同一个促有丝分裂亚系统上却不能增强肿瘤发生 例如 几乎没有一个癌细胞会在pRB和p16INK4a上同时发生突变 因为这两个突变在肿瘤细胞演进过程中所占据的优势大体相等 24 第四节肿瘤中细胞的生长和存活 25 一 肿瘤中细胞生长被突变激活二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降三 肿瘤细胞通常分化受阻四 肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应 26 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 一般来说 肿瘤的生长需要细胞分裂的增长速度和细胞生长的增长速度相匹配 与正常组织一样 肿瘤中这种在生长和分裂上的协调一致性 也是通过许多促有丝分裂信号既驱动生长又驱动分裂这一简单的事实来实现的肿瘤细胞也携带细胞生长调控因子的突变 27 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 显示为绿色的成分是原癌基因的产物 它的过表达启动癌症的发生 显示为红色的成分是抑癌基因的产物 它的缺失也导致癌症 28 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 癌细胞常常携带启动生长的信号通路突变 生长因子特征性地激活PI3 AKt mTOR通路启动细胞生长 在肿瘤细胞中 这条通路中的许多成分不受调控 最终导致促进生长通路的过度激活 癌细胞携带激活PI3K激酶或者蛋白激酶Akt的突变磷酸酯酶PTEN可使PIP3失活 因而对PI3K激酶起抑制作用 所以在这个系统中 一个重要的启动癌症缺陷是PTEN的功能缺失的突变 癌细胞是携带Tsc1和Tsc2功能缺失的突变 这是两个通常抑制生长信号的负调节因子 29 二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降 在正常组织中 细胞的增殖不仅受控于局部的有丝分裂原和生长因子 而且受控于抑制凋亡的存活因子 任何一个细胞如果脱离它所在的组织进入一个缺乏合适的存活因子的环境中 等待它的就是死亡 然而当肿瘤细胞获得了在缺乏这些因子的条件下仍然能够旺盛生长的能力时 肿瘤将更加容易生长和扩张 30 癌细胞防止凋亡更为直接的方式是突变凋亡装置自身 凋亡抑制蛋白Bcl 2和Bcl XL在特定的癌症中高表达 可以抑制凋亡激活的线粒体途径 另外一些肿瘤细胞 如黑素瘤细胞 缺乏凋亡受体蛋白Apaf1 而这些受体蛋白通常为线粒体细胞色素c激活启动凋亡的级联反应所必 二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降 31 三 肿瘤细胞通常分化受阻 许多组织中的细胞停止分裂后进入终端分化状态而很少回头 肿瘤细胞常常发生抑制分化的突变 因而允许细胞保持在增殖状态而引发癌症 在许多情况下 驱动增殖的癌变看来同样也抑制分化 例如 过表达Myc不仅启动参与细胞分裂和生长的基因表达 而且阻止了启动分化的基因调节复合物的形成 与此类似 在一些细胞中 pRB蛋白可以和刺激分化的特定基因调节蛋白相互作用 而缺失pRB后对增殖的抑制作用消失而阻断分化 32 四 肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应 过度激活促有丝分裂信号成分如Ras和Myc不会刺激正常细胞的增殖 相反引起细胞死亡或者细胞周期永久性的阻断称为衰老 这种超增殖应激反应提供了一个使携带致癌突变的细胞免于起始肿瘤形成的机制 超增殖应激反应在癌细胞中趋向于被抑制 这使携带有过度活化促有丝分裂信号的癌细胞持续增殖 如一些Myc过表达的细胞通常情况下的结局是凋亡 但在肿瘤细胞中可以通过致癌突变激活存活信号 或者直接抑制凋亡装置来抑制凋亡的发生 33 四 肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应 另一个让癌细胞迂回绕过超增殖应激反应的机制是通过使应激反应蛋白ARF失活 超增殖信号引起的ARF产物增加通常导致p53的激活 这将启动细胞周期阻断或者凋亡 肿瘤抑制因子ARE和p53中的任何一个缺失都将阻断这一过程 34 第五节癌症的遗传不稳定性 35 一 大多数癌细胞具有不稳定的基因组 肿瘤的演进是通过突变的逐步积累而驱动的 然而 在大多数人类细胞中自发突变的速率还不足以产生恶性肿瘤所需的大量的缺陷 因而肿瘤的产生被认为是依赖于获得的遗传不稳定性 Geneticinstability 基因和染色体突变 缺失 扩增或重排的概率增加 过多的DNA和染色体的损伤是致命的 甚至对看上去似乎是不可战胜的癌细胞也是如此 因此 肿瘤的演进对遗传不稳定性的要求需限制在一个最佳的水平 这样才可以保证在提高基因突变速率的同时不至于杀死细胞群落的所有细胞 36 二 癌细胞中DNA损伤反应的缺陷启动遗传的不稳定性 在大多数癌细胞中 遗传的不稳定性通过DNA损伤反应缺陷而被强化 特别值得一提的是 如果不是全部 至少是在大多数的癌细胞中基因调节蛋白p53发生功能缺失或缺陷 其它组分 如损伤反应激酶ATM 在一些家族性癌症综合症中也发生突变 具有损伤反应缺陷的细胞在DNA损伤水平上升时无法发生细胞周期阻断或凋亡 这使得遗传不稳定性细胞得以继续增殖 37 二 癌细胞中DNA损伤反应的缺陷启动遗传的不稳定性 DNA损伤反应在癌症演进中可能是一个重要的障碍 特别是在肿瘤形成的早期阶段 DNA的损伤在肿瘤形成的早期可能上升 其原因是由于超活化的促有丝分裂信号在控制复制叉前进的过程中发生缺陷 结果导致复制叉缺陷和细胞周期的延迟 因此 甚至是在肿瘤进程的早期 也存在导致缺乏p53或其它DNA损伤反应成分的突变细胞出现的选择压力 38 三 遗传不稳定性与点突变 特定基因的点突变对许多 但并不是所有类型的癌症都发挥普遍作用 因此 人们可能会认为 肿瘤的发生可以通过点突变速率的提高而加快 其原因可能是由于DNA修复的缺陷 然而 有关此种观点仅在少量的癌症中获得好的证据 大约15 的结肠癌和少量其他癌症 携带负责参与错配修复过程的酶的突变 这些酶用来修复DNA复制过程中自发出现的核苷酸偶然错配现象 在缺乏这个修复系统时 错配的核苷酸对发生积累 产生点突变 这些突变在被称作微卫星的重复DNA区域特别丰富 因此 这些由于错配修复缺陷导致的突变速率的上升有时被称为微卫星不稳定性 Microsatelliteinstability MIN 39 四 染色体不稳定性是遗传不稳定性的主要形式 大多数癌细胞是非整倍体 也就是说 他们含有异常的染色体数目 而在大多数情况下 这些染色体主要出现结构异常 特别是染色体转位 Chormosometranslocation 即一条染色体的大片段交换或连接到另一条染色体上 这些染色体结构的改变可以通过改变原癌基因或者肿瘤抑制基因的表达促进癌症的进程 40 四 染色体不稳定性是遗传不稳定性的主要形式 癌症的非整倍体通常是由于获得或者失去整条或大部分染色体的速率增加导致的染色体不稳定性 Chromosomeinstability CIN 造成的 许多癌症的进程经过一个暂时的极端不稳定性 肿瘤细胞群体的染色体含量变化很大 随后再进入一个相对稳定的状态 肿瘤中的细胞含有相似的异常染色体含量 这些突然爆发的染色体不稳定性可能是被染色体末端的保护性帽子 端粒的退化触发 41 第六节端粒和染色体结构的不稳定性 42 许多癌细胞通过染色体重排以引起大量缺失 扩增或交换染色体片段 在许多情况下 这些染色体结构上的重新排布是修复两种相似形式的DNA损伤的修复系统发生缺陷的结果 引起DNA分子末端暴露的DNA双链断裂修复缺陷导致染色体不稳定性端粒退化导致染色体不稳定性 43 一 DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性 毛细血管扩张共济失调症 损伤反应激酶ATM突变这些成分的缺陷不但导致DNA修复差错 而且阻止了在损伤后通常发生的细胞周期阻断或凋亡过程 因此 由于细胞试图复制或分离缺陷染色体可能导致额外的DNA损伤发生 44 一 DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性 双链断裂修复缺陷怎样导致了染色体重排 首先 由于人染色体含有大量重复DNA 在一条染色体重复区域发生断裂产生的DNA末端 可以偶然地重组到另一条非同源染色体上类似的区域 如果这种重组事件由于修复酶的缺陷而不能正确进行 结果有时会形成这样一种非对应的转位 一条染色体的一部分连接到另一条上 转位也可以是两条不同染色体的断裂端通过非对应端相互连接在一起的结果 45 一 DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性 非对应转位如果产生的染色体有两个着丝粒将特别危险 在下一次有丝分裂时 一条姊妹染色单体上的两个着丝粒将分别与两个相对的纺锤体极连接 当纺锤体在后期延长时染色单体将被拉成两段 产生的一对断裂DNA末端将和其它断裂端融合将产生更多的转位 导致另一轮的染色体断裂和融合这些称为断裂 融合 搭桥 breakage fusion bridge 循环的事件可能无限循环下去 产生各种各样的染色体转位 导致染色体大片段的缺失或扩增 大多数的这种染色体重排是致命的 因此这些细胞群体大都死亡 然而 少数情况下 染色体重排会产生缺失肿瘤抑制基因或原癌基因扩增的突变 则细胞存活 46 一 DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性 47 二 端粒退化导致染色体不稳定性 大约分裂25 50次后 端粒的作用消失 触发由p53依赖的DNA损伤反应 最终引起细胞凋亡或者发生称为衰老性的细胞周期永久阻滞这个反应被认为可以充当一种肿瘤抑制机制 任何不受约束进行增殖的细胞最终将由于端粒的缺失而终止 这是在拥有p53依赖的DNA损伤反应的情况下 48 二 端粒退化导致染色体不稳定性 在含有p53缺失突变的肿瘤细胞中 细胞在端粒退化后继续增殖而不发生凋亡 这将导致染色体重排 启动肿瘤形成 这种重排在染色体末端无法被很好地保护时出现 一旦出现这种情况时 就会发生互相融合或和其他染色体发生重组 出现断裂 融合 搭桥循环以产生剧烈的染色体重排现象 49 二 端粒退化导致染色体不稳定性 50 人 上皮癌小鼠 软组织肉瘤和淋巴瘤 51 二 端粒退化导致染色体不稳定性 p53缺失 一般的软组织肉瘤和淋巴瘤 且核型大多正常 p53缺失 端粒酶缺失 上皮癌上升 出现严重的致癌性的染色体不稳定性 52 第七节染色体数目的不稳定性 53 一 癌细胞与非整倍体 人类的癌细胞通常含有异常的染色体数目 这种情况称为非整倍体 在癌症的晚期 染色体数目发生显著地上升 可以达到60 90条而不是通常的46条 癌细胞偶尔会发生细胞异常的分裂 当它们的染色体数目倍增为四倍体后 接下来发生的染色体分离差错导致染色体数目降低为二倍体和四倍体之间的不稳定状态 因而肿瘤的演进可以通过获得和丢失染色体 发生基因表达的改变而促进 54 M期末段事件的调节蛋白发生突变 auroraA纺锤体检验点系统 55 二 癌细胞与中心体数目异常 胞质分裂失败产生的细胞不仅含有正常染色体成分的两倍 而且含有两倍的中心体数目 如果一个四倍体细胞进入下一个新的细胞周期 并按照正常的方式复制它的中心体 那么它进入有丝分裂时就有四个中心体 这可能导致形成多极纺锤体 并引起染色体分离出现大的差错 在多数正常的人类组织中 四倍体很少发现 显示存在一个检测和切除偶尔形成的四倍体细胞的机制 有证据表明由于胞质分裂失败而形成的四倍体细胞触发了p53依赖的途径 将细胞周期阻断在G1期 在缺乏p53功能的细胞中 胞质分裂的失败及随后的四倍体细胞的增殖不仅产生非整倍体细胞 而且在染色体上发生主要结构重排 但为什么四倍体会启动染色体结构不稳定性还不清楚 56 二 癌细胞与中心体数目异常 异常的中心体数目导致有丝分裂纺锤体缺陷 57 二 癌细胞与中心体数目异常 含有过多中心体数目的癌细胞也可以是由于中心体复制过度产生的结果 在正常细胞中 中心体的复制是在早S期由周期蛋白E Cdk2触发的 由于周期蛋白E的基因过表达或者由于和周期蛋白E结合使其降解的泛蛋白连接酶SCFCdc4的缺失 一些癌细胞发生周期蛋白E过度表达的突变 这些突变可能促进了额外的中心体复制 所以也可以引起染色体不稳定性 58 三 纺锤体行为突变引起染色体不稳定性 染色体数目上的细小的改变通常是由于染色体分离出现差错引起的 四倍体细胞异常增多的中心体形成多极纺锤体 纺锤体检验点系统的成分 包括Mad2和Bub1发生部分缺陷 导致在一些还没有完成纺锤体组装的细胞中发生姊妹染色单体的提前分离 一些其它方面的纺锤体行为 如微管动力蛋白的作用 着丝点的附着 姊妹染色单体的黏连和解散等 很可能在一些癌细胞中也产生缺陷并引发染色体数目的不稳定性 59 第八节癌症的演进 60 所有的癌症最终获得突变使它们得以克服各种通常阻止癌症行为的增殖和浸润的障碍 然而 很显然 并不是所有的癌症都要经过同样的路径以到达最终的结果 例如 在某种肿瘤中 可能由Ras的超活化起始肿瘤的形成 之后的第二步可能是缺失pRB 而在另一些肿瘤中 这些事件的顺序可能相反 大多数这种区别可能取决于涉及到的组织 某些组织中的特定突变比另一些组织更易于肿瘤的发生 然而 即使是在同一种组织或细胞类型中发生的肿瘤 也可以通过显著不同的突变事件顺序而演进 61 恶性肿瘤演进中的肿瘤细胞通过一种自然选择的方式获得面对环境压力下具有选择优势的突变 例如 激活促有丝分裂信号通路的突变使细胞适应在正常情况下有限数量的促有丝分裂因子 在大多数情况下 这一途径中的多种突变使细胞最终达到完全不依赖有丝分裂原的状态 大多数情况下 这一途径中的多种突变使细胞最终达到完全不依赖有丝分裂原的状态 但这些突变发生的顺序 以及发生突变的确切成分 却并不重要 同样 一个激活促有丝分裂信号的突变可以选择性的发生在抑制凋亡的突变之前或之后 因为这两种突变不论它们发生的顺序如何都具有选择优势 62 与此相反 一些选择压力在肿瘤演进中发生改变 一些突变仅在肿瘤演进的晚期具有优势 例如 端粒的退化需要经过许多轮细胞分裂才能显示其效果 在肿瘤的早期不可能限制细胞的增殖 因此 端粒酶的重新活化只有在晚期阶段才显示出优势 一些在肿瘤发生早期所产生的突变在后期仍然可以继续发挥作用 激活促有丝分裂信号途径的突变显然在肿瘤早期阶段有优势 同样的这些突变也可以促进血管生成 与此类似 p53的失活在克服早期过多的促有丝分裂信号引起的细胞周期迟滞具有优势 当晚期端粒发生退化时 p53的失活同样也保证了细胞保持持续的增殖状态 63 结肠癌的进程 开始于APC的突变 早期出现的典型症状是从结肠的上皮层出芽形成的小的腺瘤或息肉 这些良性的肿瘤经过20 40年的逐步演进 最终形成恶性肿瘤 64 65 结肠癌的进程 不依赖有丝分裂原的突变包括属于Ras家族GTP酶的K Ras和处于MAP激酶级联反应的最上层的Raf蛋白激酶家族成员的B Raf的超活化突变 激活Wnt途径无法达到的异常促有丝分裂信号 66 结肠癌的进程 抵抗抑制信号的突变Smad4的基因调节蛋白的突变 破坏了由抗有丝分裂因子TGF 激活的信号途径破坏p16INK4a的表达和控制E2F的功能的其它pRB通路的调节因子的突变 67 结肠癌的进程 抵御凋亡的突变 由于促有丝分裂蛋白产生的异常高水平的信号通常通过ARF激活p53而阻止细胞增殖 因此大多数结肠癌细胞在它们演进的早期通过失活ARF来适应这一阻断过程 68 结肠癌的进程 遗传不稳定性 大约85 的结肠癌 包括那些由于FAP引起的结肠癌 表现出由于染色体不稳定性导致的染色体结构和数目相当大的改变大约15 的结肠癌不表现出显著的染色体不稳定性 而是另一种方式产生遗传的不稳定性 微卫星不稳定性 69