PPI质子泵抑制剂ppt课件

从药理学看所有的PPI都一样吗 1 概述 THEIMPORTANCEOFACIDFOODDIGESTIONBACTERIACONTROLENZYMEACTIVATIONB12ABSORPTION THEPARIETALCELL 2 概述 概述 THEPARIETALCELL THEDISEASESOFACIDPEPTICULCERDISEASEGASTRO ESOPHAGEALREFLUXDISEASE GERD HELICOBACTERPYLORIZOLLINGER ELLISSON 3 FigurePhysiologicalandpharmacologicalregulationofgastricsecretions thebasisfortherapyofpepticulcerdisease 4 质子泵抑制剂 PPI 共性 1 化学结构相似2 为目前临床最常用的抗酸药 H2受体阻断药 3 为目前临床最有效的治疗与酸相关性疾病药物4 作用机制相似 5 按化学结构分类的相似性 目前研制开发中的质子泵抑制剂 PPI 主要可分为两大类 1 苯丙咪唑替代物 即ATP拮抗型 如奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑等 它们抑制H K ATP酶活性是不可逆的 只有当新的质子泵生成并插入壁细胞膜上时 质子泵的活性才能得以恢复 6 按化学结构分类的相似性 因此 尽管PPI的血浆半衰期短 其药效作用时间却较长 作用时间取决于新生质子泵再生的速度 7 按化学结构分类的相似性 2 咪唑吡啶替代物 即K 拮抗型 如SCH28080 通过与K竞争而抑H K ATP酶 这种抑制是可逆的 其抗分泌作用疗效短暂 我们通常所指PPI均为苯丙咪唑替代物 包括取代吡啶类和取代苯胺类 8 作用机制相似 1 弱碱性药物 2 前体药物 prodrugs 需在体内激活 9 作用机制相似 10 MECHANISMOFACTIONOFPPIs AdaptedfromSachsGetal AnnuRevPharmacolToxicol 1995 35 277 305 cAMP Ca Acetylcholine Histamine ParietalCell H SiteofAction protonpump Gastrin ECLcell Lumen K ATP ase 11 MECHANISMOFACTIONOFPPIs AdaptedfromSachsGetal AnnuRevPharmacolToxicol 1995 35 277 305 12 临床适应证相似 1 促进胃 十二指肠溃疡愈合2 治疗胃 食道反流病 GERD 3 幽门螺杆菌3 卓 艾综合征 Zollinger Ellisonsyndrome 13 AREALLPROTONPUMPINHIBITORSTHESAME 14 第一代PPIs局限性 药代动力学有明显个体差异受给药时间和进餐的影响起效较慢不能持久抑制胃酸明显的药物相互作用 15 药物相互作用 相互作用主要表现1 细胞色素P450酶系统奥美拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢 可与卡马西平 安定 苯妥英 茶碱 咖啡因 华法林及硝苯吡啶等药物发生相互作用 当奥美拉唑与克拉霉素合用时 它们的血药浓度会上升 16 药物相互作用 相互作用主要表现兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关大环内酯类抗生素 红霉素 克拉霉素特非那定 茶碱 阿司咪唑 环孢素 部分钙通道阻滞剂 部分3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶 17 药物相互作用 相互作用主要表现兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关H2受体阻滞剂 皮质激素 口服避孕药阿司咪唑 西沙必利 18 药物相互作用 相互作用主要表现2 改变体液pH因PPI能显著升高胃内pH 有些药物的吸收可能会有所改变 如酮康唑和伊曲康唑的吸收会下降 地高辛水平升高 长期用奥美拉唑 VitB12吸收减少 19 药物相互作用 相互作用主要表现3 毒性增加PPI 双硫仑 disulfiram 解酒药 长期用奥美拉唑 高胃泌素血症 500ng L 20 新一代PPIs特性 新一代PPIs基本特性1 可不同程度克服第一代PPIs局限性2 新一代PPIs的代表药物为 1 雷贝拉唑 Rabeprazole 2 埃索美拉唑 Esomeprazole 21 RABEPRAZOLE APROTONPUMPINHIBITOR PARIET inChinaandEuropefromParietalCell ACIPHEX inTheUSAfromAcidpHElimination 22 雷贝拉唑基本特性 1 临床抑酸效果好 对成熟和幼稚壁细胞均有更好的抑酸效果2 抑酸作用起效快 3 昼夜均可维持较高的抑酸水平 4 疗效确切 个体差异小 5 与其他药物之间无相互影响 23 雷贝拉唑基本特性 1 作用部位药物浓度高 24 25 雷贝拉唑 RAB 与奥美拉唑 OME 在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 10pKa pH 105 1 104 10000 幼稚 RAB 10pKa pH 104 1 103 1000 幼稚 OME 10pKa pH 105 3 102 100 成熟 RAB 10pKa pH 104 3 10 成熟 OME 26 雷贝拉唑 RAB 与奥美拉唑 OME 在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 由于RAB和OME的PKa不同 在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍 治疗比 壁细胞 成熟 幼稚 RAB pKa 5 0 OME pKa 4 0 27 雷贝拉唑基本特性 2 临床疗效好 28 Day1AntisecretoryEffectsofPPIsin18H pylori NegativeSubjects MedianIntragastricpH PantoflickovaDetal Gastroenterology2000 118 4 A5895 0 1 2 3 4 PAN OME MUPS LAN 3 4 RAB 2 9 2 2 1 9 1 8 1 3 Placebo P 0 05vs allotherPPIsandplacebo 29 Day1AntisecretoryEffectsofPPIsin18H pylori NegativeSubjects pHNighttime P 0 05vs pantoprazole omeprazole MUPS andplacebo MedianIntragastricpHNighttime RAB LAN PAN OME MUPS Placebo 30 EffectofFirstDoseonIntegratedAcidityasPercentageofMaximalEffect Rabeprazole20mgqd Omeprazole20mgqd 88 42 MedianInhibition maximal Theclinicalrelevanceofthesedataisunknown AdaptedfromGardnerJDetal AmJGastroenterol 1999 94 2608 Abstract125 31 雷贝拉唑与奥美拉唑 在幽门螺旋杆菌阴性的病人中 雷贝拉唑比奥美拉唑更强抑制餐后胃酸分泌 AlimentPharmacolTher 2003May1 17 9 1109 14 32 PPIs治疗后存在烧心症状的患者比例 Japan KyoichiAdachi JGastoHepatology 2003 Rab与奥美拉唑及兰索拉唑比较 33 雷贝拉唑和奥美拉唑对DU24h胃内pH的作用 一项随机 双盲 多中心研究 KeMY etal ChineseJMed 2002 Rab与OM比较 胃内pH 4的百分率 34 雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果 在18例幽门螺杆菌阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑20mg 兰索拉唑30mg 泮托拉唑40mg 奥美拉唑20mg及奥美拉唑复合剂型 MUPS 20mg后胃内pH变化 结果表明 雷贝拉唑在第一个24小时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂 Pantoflickova D etal Acidinhibitiononthefirstdayofdosing comparisonoffourprotonpumpinhibitors AlimentPharmacolTher 2003 17 12 p 1507 14 35 昼夜均可维持较高的抑酸水平 10mg单次剂量的雷贝拉唑比20mg奥美拉唑和40mg泮托拉唑更多的升高夜间酸高峰时的pH值 并缩短夜间酸高峰的维持时间Luo J Y etal Effectofasingleoraldoseofrabeprazoleonnocturnalacidbreakthroughandnocturnalalkalineamplitude WorldJGastroenterol 2003 9 11 p 2583 6 36 NEWCONCEPTSINACIDSECRETION SUPPRESSION GASTRICATPaseRECEPTORS1000 1300CysteineResidues CHANNELSOFACIDSECRETION 37 ACIDSECRETIONandSUPPRESSION APP IPP PARIETALCELL ATPase 1000 1300CYSTEINE RESIDUES I MODLIN G SACHSAcidRelatedDiseases Verlag 1998 813 822 321 892 StimulatedAcidSecretion BasalAcidSecretion 38 ACIDSECRETIONANDSUPPRESSION CircadianRhythm StimulatedAcidSecretion4ATPaseChannels BasalAcidSecretion6ATPaseChannels PPIs PPIs MMM GastricpH 39 ACIDSECRETIONandSUPPRESSION APP OMEPRAZOLELANSOPRAZOLEPANTOPRAZOLERABEPRAZOLE XX IPP PARIETALCELL ATPase 1000 1300CYSTEINE RESIDUES I MODLIN G SACHSAcidRelatedDiseases Verlag 1998 813 822 321 892 40 HELICOBACTERPYLORI 41 THELATESTANDMOSTEFFECTIVETREATMENTOFH PYLORI SevenDayRegimenRabeprazole20mgBIDClarithromycin500mgBIDAmoxicillin1000mgBIDRCA89 Eradicationin7daysOAC82 Eradicationin10days 42 抗幽门螺旋杆菌作用 临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝拉唑或奥美拉唑更有效 ITT intention to treatpopulationPP perprotocolpopulationKositchaiwat C etal Lowandhighdosesofrabeprazolevs omeprazoleforcureofHelicobacterpyloriinfection AlimentPharmacolTher 2003 18 10 p 1017 21 43 雷贝拉唑基本特性 3 个体差异小 药物相互作用较少 44 CYP2C19和CYP3A4基因表型对PPIs代谢的影响 细胞色素 的同工酶有 种之多 其基因多态性与药物代谢及其疗效密切相关 与 代谢相关的 450同工酶主要为肝脏微粒体中的 4 其中 基因定位于人类 号染色体上 45 CYP2C19对PPIs代谢的影响 CYP2C19与药物相互作用及其临床意义有关 并可用于解释不同PPI的疗效差异以及制定治疗剂量个体化方案 弱代谢型患者的疗效优于强代谢型 强代谢型患者应加大PPI剂量 以提高疗效 有人建议 倍剂量 46 CYP2C19基因表型对PPIs代谢的影响 AUC 时量曲线下面积 EM CYP2C19强代谢型 PM CYP2C19弱代谢型 IshizakiT HoraiY AlimentPharmacolTher1999 13 suppl3 27 36 AUCPM AUCEM 47 第一代PPI对细胞色素P450同工酶系统的依赖 HealingratesoferosiverefluxoesophagitisandCYP2C19polymorphism Thehealingrateswereevaluatedbyendoscopy4weeksafterthestartoftreatmentin58of88patients At8weeks thehealingratesinhomozygousextensivemetabolizers homo EMs heterozygousextensivemetabolizers hetero EMs andpoormetabolizers PMs were77 4 24 31 95 0 38 40 and100 17 17 respectively andtheratewassignificantlylowerinhomo EMsthaninhetero EMsandPMs 77 4 vs 95 0 P 0 05 77 4 vs 100 P 0 05 Mantel Haenszeltest Kawamura M etal TheeffectsoflansoprazoleonerosiverefluxoesophagitisareinfluencedbyCYP2C19polymorphism AlimentPharmacolTher 2003 17 7 p 965 73 48 PHARMACODYNAMICSNewsWeCanUse PROTONPUMPINHIBITORSCYP450LiverMetabolism 2C19 3A4 THIOETHER Omeprazole EsomeprazoleLansoprazole Pantoprazole RABEPRAZOLE SlowMetabolizersFastMetabolizers GeneticallyControlled 49 埃索美拉唑 奥美拉唑含有S 异构体和R 异构体 前者为埃索美拉唑 埃索美拉唑 奥美拉唑的异构体 50 埃索美拉唑 年以前 由于推测奥美拉唑的两种构型S 左旋体 和R 右旋体 作用机制相同 在胃壁细胞分泌小管聚集后 无论左旋体或右旋体 在酸性环境下均分解成次磺酰胺 与质子泵的巯基结合 抑制胃酸分泌 而且当时单一异构体很难制备 无法获得足以进行体内研究的数量 所以只能在体外进行试验 51 埃索美拉唑 结果显示 两者生理效应相同 同时两种异构体在pH 7时及在有机溶剂中可以相互转变 也称消旋作用 因此异构体的概念在当时未被看好 52 埃索美拉唑 1990年以后情况发生了改变 科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体 并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体 由此得到了以克计 继之是以公斤计 的埃索美拉唑 足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异 53 埃索美拉唑 有趣的是 在首先进行的动物实验中 右旋体比埃索美拉唑表现出更好的生物利用度 在接下来的人体研究中 结果则恰恰相反 埃索美拉唑显示出更为优越的代谢功能 54 埃索美拉唑具有更高的生物利用度 血浆浓度和时间曲线显示 埃索美拉唑的曲线下面积 AUC 大于奥美拉唑 后者又大于右旋体 而AUC是与药物吸收有关 埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90 7 奥美拉唑为64 5 而右旋体为25 3 研究表明 埃索美拉唑由于其代谢途径的改善 通过CYP3A4代谢增加 个体变异很小 因此其疗效具有很好的可预测性 55 埃索美拉唑可使胃酸得到24小时深度抑制且酸反跳极低 表中数值为中位数 四分位数 同40mg奥美拉唑治疗相比 p 0 001 同40mg奥美拉唑治疗相比 p 0 01 56 埃索美拉唑使胃内 的时间更长 Miner等人比较了埃索美拉唑40mg 兰索拉唑30mg 奥美拉唑20mg 泮托拉唑40mg以及雷贝拉唑20mg对幽门螺旋杆菌阴性的有GORD症状的34名患者胃内pH值的影响 在治疗的第五天 胃内pH值 4的维持时间埃索美拉唑为14个小时 雷贝拉唑为12 1小时 奥美拉唑11 8小时 兰索拉唑11 5小时 泮托拉唑10 1小时Miner P Jr etal Gastricacidcontrolwithesomeprazole lansoprazole omeprazole pantoprazole andrabeprazole afive waycrossoverstudy AmJGastroenterol 2003 98 12 p 2616 20 57 雷贝拉唑与埃索美拉唑 40mg埃索美拉唑和兰索拉唑以及20mg雷贝拉唑相比 使胃内pH 4的有效率 61 而30mg兰索拉唑和20mg雷贝拉唑分别为53 和45 埃索美拉唑的维持时间也更长 Wilder Smith C H etal Esomeprazole40mgProvidesImprovedIntragastricAcidControlasComparedwithLansoprazole30mgandRabeprazole20mginHealthyVolunteers Digestion 2003 68 4 p 184 188 58 ComparisonofRabeprazole20mgvsEsomeprazole20mgonIntragastricpH Primaryobjective tocomparetheanti secretoryeffects Day1andDay5 of5dailydosesofrabeprazole20mgandesomeprazole20mgOpen label randomized 2 waycrossoverdesignin24healthyH pylori negativeadultsTwostudyperiodswereseparatedbyawashoutofatleast14daysSubjectsweredoseddailyinthemorning BaisleyKetal AmJGastroenterology 2001 96 suppl1 A149 59 AntisecretoryEffectsofRabeprazole20mgvsEsomeprazole20mg Thecorrelationofthesedatatoclinicaleffecthasnotbeenestablished P 0 001rabeprazolevsesomeprazole 60 ofTimeIntragastricpHMaintainedAbove4inNormalSubjects TimeOver24HourspH 4 Day1 Day5 Thecorrelationofthesedatatoclinicaleffecthasnotbeenestablished ACIPHEX wasstatisticallysignificantvsesomeprazoleonDays1 P 0 001 andDay5 P 0 01 Dataadjustedforbaseline Dataonfile EisaiInc 61 雷贝拉唑与埃索美拉唑 临床药理实验 24正常志愿者 显示在为期5天的治疗中 服用雷贝拉唑 20mg d 第一天和第五天服药后5 11 14 24和0 24h平均胃内pH值均比埃索美拉唑 20mg d 高 并且胃内pH 3和4的时间百分比明显比埃索美啦唑高 WarringtonS etalAlimentPharmacolTher 2002Jul 16 7 1301 7 62 雷贝拉唑与埃索美拉唑 在抑制幽门螺旋杆菌方面 雷贝拉唑最强 埃索美拉唑较弱 ZhonghuaLiuXingBingXueZaZhi 2003Jun 24 6 447 8 63 雷贝拉唑与埃索美拉唑 1 雷贝拉唑对CYP2C19的依赖比埃索美啦唑弱2 药物相互作用少3 CYP2C19基因的多态性对雷贝拉唑的代谢没有显著影响 但是对埃索美啦唑影响明显 ThjodleifssonB DrugsAging 2002 19 12 911 27 64 MetabolicPathwaysofPPIs ThethicknessofarrowsindicatesanapproximatecontributionofCYPisoformstoeachofthemetabolicpathways Thus thickarrowsindicateamoredominantandthinarrowsalessdominantbiotransformationpathwaymediatedviaeachCYPp450isoform Thecorrelationofthesedatatoclinicaleffecthasnotbeenestablished IshizakiTetal AlimentPharmacolTher 1999 13 27 36 Productlabelingofesomeprazole AstraZeneca Rabeprazole 2C19 3A4 NotCytochromeMediated demethylated thioether sulfone Omeprazole 2C19 3A4 3A4 2C19 sulfone 5 hydroxy 3 hydroxy 5 O desmethyl Pantoprazole 2C19 3A4 demethylated sulfone Lansoprazole 2C19 3A4 sulfone hydroxy 2C19 Major Esomeprazole 3A4 Remaining sulfone Hydroxyanddesmethyl 65 Rabeprazole Rabeprazole主要特点FASTRELIEFCONSISTENTRESPONSEPOTENCYHIGHESTpHDay17DAYTREATMENTOFH PYLORI 疗效 代谢 pka 剂量 66 谢谢 67