风湿免疫病的血液学变化及治疗进展.ppt

风湿免疫病的血液学变化及治疗进展 免疫风湿病是一种具有免疫学异常 血管炎症及系统性损害的疾病 如RA SLE AS PAN SD 和PM DM等风湿病 在血液系统的改变甚为多见 早在1966年 cartwright首先将结缔组织病 慢性感染及恶性肿瘤引起的贫血归纳为慢性疾病性贫血 近年来 对风湿病的血液学改变有了更深入的研究 随着发病机制的揭示也促进治疗学的进展 现就免疫风湿病的血液学改变及治疗进展分两部分讲述如下 第一部分 免疫风湿病的血液学改变 作者回顾河北医大第三医院2000年1月至今 不完全统计共收治各种免疫风湿病383例 主要为强直性脊柱炎 AS 175例 类风湿关节炎 RA 104例 系统性红斑狼疮 SLE 73例 多发性硬化 MS 8例 硬皮病 SD 2例 结节性多动脉炎 PAN 1例 常见风湿病的血液学改变的发生情况 注 RA 类风湿关节炎 JRA 幼年类风湿关节炎SLE 系统性红斑狼疮 PAN 多发性结节性多动脉炎 PM DM 多发性肌炎 皮肌炎 SD 硬皮病 一 SLE的血液学变化SLE患者常常有血液学的异常 可表现为贫血 白细胞减少 血小板减少等 胡喜梅等报道 中国实验血液学杂志 2004Apri 12 2 170 3 58例SLE 有血液学异常的为50例 86 2 41例贫血 70 7 34例患者血小板减少 58 7 37例患者白细胞减少 63 8 2系或3系异常41例 70 7 在30例进行了骨髓检查 显示23例为骨髓增生活跃及7例为增生低下 在25例通过B超发现有脾肿大 65 8 行Coombs试验有3例为阳性 12 0 在16 22例的血小板减少的患者有PAIg增加 72 7 作者最后指出 在SLE患者经常有血液学的异常 当骨髓显示增生活跃时 在外周血常有两系或多系减少 我院73例SLE患者检出有血液学异常者有44例 60 主要是并发贫血24例 32 白细胞减少 11例 15 血小板减少9例 12 病情活动期更为多见 血液系统异常也常常是SLE的首发临床表现 一 贫血1 发生率 50 98 2000年汕头大学第二附院报告205例SLE有146例 71 2 出现一种或一种以上血液学的改变 依次为 贫血 61 9 肾性贫血 上消化道出血所致的失血性贫血 狼疮性贫血WBC 33 2 BPC 25 9 全血细胞 14 1 2 发病机制 非免疫性 贫血多为正细胞正色素性贫血 网织红计数偏低 1 肠道铁吸收率 但吸收的铁未参与合成Hb 而储存于肝脾 2 铁利用率 3 血浆铁转率 4 骨髓细胞活性 5 RBC寿命 6 合并肾病变 促红素 7 RBC生成抑制因子与造血前体细胞结合使之破坏 8 药物治疗致急性胃肠道出血或月经过多 9 并发铁幼粒红细胞性贫血 10 并发镰状细胞性贫血 免疫性 表现有Ret 血清结合球蛋白水平 Coomb s 脾肿大 1 RBC表面的Ig和补体 AIHA多为温抗体IgG型 亦有IgM和IgA SLE和并溶血性贫血主要与淋巴细胞介导的免疫反应产生相应的抗体 如抗造血祖细胞抗体 抗红细胞生成素抗体等 有关 2 经抗体包被的RBC与具有Fc段受体的脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏 导致贫血 二 白细胞异常50 60 有WBC 仅次于贫血 与风湿的活动 药物治疗 自身抗体及骨髓功能 有关 有人报道SLE血循环中存在有抑制粒细胞生成的因子 三 血小板异常25 50 并发轻度血小板 20 50 有重度BPC SLE并发血小板减少的发病机制复杂 涉及到药物因素 病毒感染 脾脏潴留和自身免疫等因素 重要原因是由于血小板抗体所致 通过骨髓病理和涂片检查提示SLE的巨核细胞成熟障碍 可能发生在巨核细胞前体细胞以前 甚至在造血干细胞的阶段 据Masataka K等 ArthitisRheum 2000 46 2148 2159 报道SLE和并血小板减少的病人血清中可检测出抗血小板生成素受体抗体 这种抗体阻断血小板生成素 TPO 对造血干细胞向巨核细胞的诱导分化作用 从而在巨核细胞前体细胞的水平上抑制了SLE病人巨核细胞的生成 另外HirokoS Blood 2000 95 2187 2188 等在SLE和并血小板减少病人的血清中检测到抗血小板生成素抗体 该抗体中和TPO 降低TPO的水平 从而使巨核细胞的生成明显减少 血小板的粘附 聚集功能异常 四 全血细胞减少全血细胞减少约7 有些病例因全血细胞减少 伴高热 甚至骨髓中见到成熟组织细胞有吞噬现象 而易误诊为 恶组 1998年 IkaharaS 等提出自身免疫病是一 干细胞病 国内中山医大一院报告16例处于活动期的SLE造血干 祖细胞粒系 GM CFu 红系 E CFu 或巨核系 MK CFu 均明显低于对照组 说明SLE的造血干 祖细胞的增生 分化功能有障碍 有造血干 祖细胞本身有缺陷 支持SLE有造血干细胞异常的论点 临床上通过造血干细胞移植也取得了近期较好的疗效 继发性免疫相关性全血细胞减少症 IRP 近年发现 某些所谓 再生障碍性贫血 AA 经历数十年治疗无效 经骨髓Coombs试验 测得骨髓单个核细胞上结合有自身抗体 给予肾上腺皮质激素和 或大剂量丙种球蛋白 造血功能迅速恢复 这提示B淋巴细胞功能异常亢进时 有可能产生抗成熟红细胞的自身抗体 可引起自身免疫性溶血性贫血 如产生抗血小板的自身抗体 可引起自身免疫性血小板减少性紫癜 如产生这两种血细胞的抗体可引起Evans综合征 这类病属 自身免疫性疾病 B淋巴细胞功能异常亢进 称之为 免疫相关性全血细胞减少症 immunorelatedpancytopenia IRP 近年来我科发现3例SLE以全血细胞减少为首发症状 在院外误诊为 AA 经骨髓像及骨髓活检和相关抗体检查诊断为SLE引起的继发性IRP 2例经高剂量甲强龙和静丙治疗后CR 1例经APBSCT后CR IRP诊断依据 两种或全血细胞减少 Ret和中性粒细胞比例不低 骨髓中红系细胞比例正常或偏高 易见红细胞造血岛 排除各种原发 继发血液系统疾病 骨髓单个核细胞 BMMNC Coombs试验阳性 CD5 B淋巴细胞明显增高 bcl 2高表达 用泼尼松 大剂量静丙治疗有明显的疗效 五 骨髓异常常有骨髓增生低下少见有合并骨髓纤维化由于中性粒和巨噬细胞释放的胶原酶水平 使胶原代谢异常 成纤维细胞殖 胶原合成 与骨纤发生有关 二 RA的血液学变化 一 贫血贫血是RA的最常见关节外表现之一 其造血功能基本正常 骨髓大多数增生活跃或明显活跃 红 粒系以晚期细胞为主 可见核浆发育不平恒 幼巨核多见 三系细胞胞浆有大小不等的空泡 我院104例RA并发贫血40例 38 多为中 轻度贫血 白细胞减少9例 8 6 血小板减少2例 1 9 1 发病率 以贫血为多见 一般发病率为15 70 其次为不同程度的出血20 30 2000年血研所总结30例RA伴发贫血17例 56 7 血小板减少7例 23 3 白细胞减少2例 6 7 2 发病机制 RA的贫血归属为慢性病贫血 ACD 其发病机制有如下几方面 1 铁代谢异常骨髓铁在单核 巨噬细胞系统 MMS 过度阻留 骨髓对贫血的代偿不足 用放射性核素59Fe标记RBC 注入慢性炎症的动物核型 证实59Fe在含MMS的组织器官内滞留 同样注入RA患者体内 也得到同样的结果 铁在MMS过度阻留 铁再利用障碍 另外RA患者IL 1分泌 刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白 并和转铁蛋白竞争性与铁相结合 ACD可能同时伴IDA 可能与消化道慢性失血及铁吸收减少有关 2 细胞因子的作用大量研究结果表明 细胞因子是引起ACD的关键 细胞因子通过下述环节起作用 从而导致贫血 肿瘤坏死因子 TNF 对红系爆式集落形成单位 Bfu E 直接抑制作用 对红系集落形成单位 CFu E 间接抑制作用 IL 12在淋巴细胞产生的干扰素 IFN 介导下 IL 1能抑制骨髓Bfu E和CFu E 转化生长因子 TGF 可抑制Bfu E IL 1 TNF 和TGF 均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素 EPO 最近的研究证明IFN 能下调造血细胞的干细胞因子受体和EPO受体表达 并能通过Fas及其配体导致红系祖细胞的凋亡 3 骨髓对贫血的代偿不足RA的骨髓对贫血的代偿能力差 这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接抑制有关 而且与细胞因子对EPO产生的抑制及下调EPO受体表达有关 4 红细胞寿命缩短 有人观察到输入正常人体内的RA患者的RBC寿命正常 而正常人的RBC输入RA患者体内后寿命缩短 提示RBC以外因素导致红细胞寿命缩短 但其机制尚不清 5 长期应用强的松和 或非甾体抗炎药及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱 导致T4转化为T3 引起甲减而发生贫血 二 出血1 RA的出血机制较复杂 长期应用强的松和 或非甾体抗炎药是引起消化道出血的重要因素之一 多伴有IDA表现 2 部分病人血清中出现抗血小板抗体 pAb 同时伴有补体 PAC3 和CiC的增加 激活的淋巴因子诱导吞噬细胞 吞噬破坏血小板 使血小板数量减少 3 Green报告RA患者存在有狼疮抗体物质 Ballard报道血清中存在 因子抑制物 三 白细胞减少RA在Felty综合证时 出现中性粒细胞明显减少 发病机制不明 可能与外周血内出现抗粒细胞抗体有关 三 其他风湿病的血液学变化 一 结节性多动脉炎 PAN 发生贫血多为继发于肾功衰竭或胃肠道出血 可见白细胞增多及嗜酸粒细胞增多 二 系统性硬化症 SD 我科收治2例SD皆并发贫血 100 资料报道有11 1 患者发生贫血 其发病机制多与铁代谢障碍有关 少数因肠道毛细血管扩张引起出血或因小肠硬化性病变影响吸收而致IDA 也可因VitB12吸收减退 三 PM DM有15 患者有贫血 多为继发其他病变 四 强直性脊柱炎 AS 我院175例AS 并发贫血为46例 26 多为轻中度贫血 血小板减少2例 1 1 五 干燥综合征 SS 我院8例SS 并发贫血4例 50 白细胞减少2例 25 第二部分 治疗进展 对风湿病相关血液学的异常的治疗应治疗原发病为根本 同时针对出现血液学的不同变化给予适当的治疗 一 原发病治疗正确合理使用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物对有胃肠道出血的现象及血清铁蛋白 60 g L 应适当补充铁剂合理应用抗生素防治感染 二 贫血的治疗1 铁剂治疗当风湿病确定有缺铁证据应急时补充铁剂 如速力蜚 力蜚能等 但剂量要比原发性缺铁性贫血小 2 rhEPO对慢性疾病性贫血疗效较为肯定应用范围宽 剂量应个体化 一般用10000 iH 3 W 4 6W 100 150 Kg W 3 细胞因子可用mGM CSF150 300 g d 7 14d皮下注射 4 ALG CSAALG 0 75mg Kg d 8d或12mg Kg d 5d15mg Kg d 5dCSA 2 5 5 0mg Kg d 12w5 10mg Kg d 6w 5 HSCT近年来 随着HSCT适应症的扩大 也可用于治疗严重自身免疫性疾病 国内外已有应用HSCT治疗SLE和RA患者获得较好疗效的报导 我国在2003年底据不完全统计用HSCT治疗的SLE已达71例 其中有2例为同基因移植 我院为SLE行PBSCT已18例 其中有3例和并顽固性血小板减少 目前已CR 三 血液危象的治疗 一 急性溶血性贫血1 甲基强的松龙冲击加输血 以后用iv CIX治疗一般给药方法 1000mg d 3 5d 静点 配合输血 以后用iv CTX200mgQod静点 现多采用中剂量甲强龙 下台阶给药法 30mg Kg d 3d 20mg Kg d 3d 10mg Kg d 3d 5mg Kg d 3d 3mg Kg d 3d 1mg Kg d 3dpo维持治疗 BritishJofHalmatology1998 103 1061 1063 副作用 类库兴综合征现象上消化道出血感染骨质疏松心动过速高血糖精神抑制女性闭经高血压由于可出现上述副作用 应加强防治 2 静点免疫球蛋白 ivIg 作用机理 封闭单核 巨噬细胞系统的Fc段受体 阻止其对血小板 红细胞的吞噬作用通过调节免疫 减少自身抗体的合成调节T B淋巴细胞的功能及淋巴细胞亚群的比例剂量用法 0 4g Kg d 5d 输前30 iv地塞米松2mg预防副反应 3 血浆置换配合免疫抑制剂血浆置换对免疫风湿病引起的血液危象 即溶血危象 血小板减少性紫癜等有迅速的疗效 我科自1991年6月 2000年9月 共PE421例 1591人次 治疗风湿病血液危象 溶血性贫血20例 血小板减少性紫癜16例 取得了较好的疗效 作用机理 清除抗体清除抗原清除CiC去除网状内皮系统的阻滞作用调节免疫功能 用法 在PE前2周停用免疫抑制剂 前3天停用激素 PE以30 60ml kg 3d 在第3次PE后6小时给CTX 按12mg kg d 3d 再给糖皮质激素 最后给静丙30g 2d 以后用CTX或pred维持 二 血小板减少性紫癜1 甲强龙冲击 输血小板2 iv Ig3 PE 免疫抑制剂4 VCR2mgivgH1 w 4 5 YouYN TefferiAandNagornegDM AnnSurg 2004Aug 240 2 286 92 报道对25例SLE并发血小板减少的患者行脾切除术 早期PR或CR为88 以后中位数随访6 6年 16例 64 病人维持CR或PR 没有复发 8例 32 病人需要辅加药物治疗 而另外8例 32 不需要辅加药物 剩下9例 36 病人复发 但5 9例 20 病人随之救助进一步治疗直至PR 脾切除与药物治疗联合治疗总的PR或CR是84 所以SLE并发血小板减少患者采用脾切除是安全和有效的 其适应症是对难治性血小板减少 64 对药物治疗有依赖性 20 或不能耐受者 16 6 部分脾动脉灌注 栓塞7 HSCT 三 粒细胞减少症CTX pzed 粒细胞输入rhG CSFIVIg 用法用量同前 Thanks