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儿童肺炎链球菌感染现状与常用抗革兰氏阳性菌药物的特点,前言,小儿是细菌感染的易感人群，婴幼儿接受抗生素治疗的机会是其他年龄组的三倍常见革兰氏阳性菌：链球菌，葡萄球菌,肺炎链球菌特点,革兰氏染色阳性 常呈短链状,主要致病物质,细胞壁成分 黏附素：增强细菌对宿主细胞的粘附性，易在体内定植与繁殖 M蛋白:有抗吞噬能力，诱发机体变态反应（？） 侵袭性酶透明质酸酶、链激酶、链道酶 等，促进细菌在组织间扩散,存在状态,上呼吸道正常定植菌 多数不致病 当机体抵抗力下降时致病（？）,所致疾病,肺炎：占95.6% 脑膜炎：占0.7% 其他（约3%）：淋巴结炎、蜂窝组织炎、扁桃腺炎、咽峡炎、鼻窦炎、中耳炎及乳突炎等,肺链-儿童流行病学,WHO估计 全球每年160万人死于PDs 5岁以下儿童占100万 90%以上死亡病例在发展中国家 是出生20天后小儿社区肺炎首位细菌病原 占重症肺炎50% 在致死肺炎中所占比例可能更高,肺链球菌所致肺炎的特点,感染中毒症状重 X线：大叶性肺炎或支气管肺炎，可形成空洞 易合并脓胸或脓气胸 血象、CRP，PCT高 儿童易出现混合感染 个别表现为塑型性支气管炎并呼吸衰竭,肺链球菌所致肺炎的特点,重症肺炎链球菌感染的治疗,去除病原菌(抗生素，清创引流) 脏器支持 对症处理,去除病原菌,密闭腔隙的感染需要外科引流 胸腔闭试引流应用最多 硬脑膜下穿刺引流 其他部位的清创引流 合适抗生素控制感染,外科引流清创-重要措施,引流：局部致病菌增加1倍，需要的抗生素MIC增加16倍 清创：局部坏死组织或供血较差的组织，其抗生素的有效浓度明显不足,合适抗生素控制感染,早期不适当的抗感染治疗可增加死亡率 选择敏感药物 了解药物对感染部位的穿透性 足够的剂量 足够的疗程 监测毒副作用,耐药问题,1967年：发现青霉素耐药 90年代：出现多重耐药 90年代后：多种抗生素耐药已经成为全球性问题，治疗难度增加,肺链耐药问题,2004-2005年 肺链70%-80%对青霉素耐药(PRSP) PRSP分离率上升与-内酰胺类抗生素如头孢菌素与非-内酰胺类抗生素如大环内酯类等大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系 2006年 红霉素几乎100%耐药（？） 头孢曲松：耐药率由2.8%升到了24.7% 氟喹诺酮和亚胺培南：耐药达5.6%和12% 80%-90%多重耐药,肺链感染在我国发病现状,发生率高 耐药菌比例高 血或胸腔积液培养阳性率仅10%-30% 治疗有一定难度 疫苗接种率低 肺炎链球菌感染还没得到很好控制 是公共卫生问题，儿科医生应该重视,疫苗-WHO推荐,肺炎链球菌疫苗应优先纳入国家免疫规划项目 1983年：23价肺链疫苗上市，覆盖90%以上引起IPDS的血清型，对2岁以下接种无效。 2000年：7价肺链疫苗上市（蛋白结合技术，从T细胞非依赖性抗原转换为T细胞依赖性抗原），2岁以下接种有效。 20年：13价肺链疫苗，19A，余同7价。,疫苗-WHO推荐,七价疫苗：用于3月龄2岁婴幼儿、未接种过本疫苗的2岁5岁儿童；7种血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F) ；（肺炎链球菌荚膜多糖抗原的差异，大约可鉴别出90余种血清型 ）； 推荐常规免疫接种程序：3、4、5月龄进行基础免疫、1215月龄加强免疫。 23价疫苗：23种血清型为：1,2,3,4,5,6B,7,8,9N,9V,10A,11A,14,15B,17F,18C,19A,19F,20,20F,23F,33F 13价疫苗：,常用抗革兰氏阳性菌药物,青霉素类（少用） 红霉素（少用） 阿奇霉素 克林霉素,万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺（斯沃） 夫西地酸钠（立思丁）,注：抗革兰氏阳性菌药物，头孢呋辛、罗氏芬等。,阿奇霉素,没有16岁以下使用说明 胃肠反应多，注射部位疼痛感 注意药物配比浓度（5mg/1ml） 注射速度慢，大于40分钟 药物浓度越低,速度越慢,反应越小 皮疹，Stevens-Johnson症候群 ,TEN,克林霉素,林可霉素衍生物，1970年在我国上市 不易进入脑脊液 口服/肌注/静注 适用于厌氧菌、肺链、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染,克林霉素,新生儿禁用；4周到4岁儿童慎用 肝功能不全者慎用 常见不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功异常，最严重的是伪膜性肠炎 不宜加入组成复杂的液体中，以免发生配伍禁忌,利福平,口服 单用容易诱发耐药 与其他药物联用可以增效,重症肺链感染常用药物,万古霉素（稳可信） 替考拉宁（他格氏） 利奈唑胺(斯沃),万古霉素,稳可信，去甲万古 糖肽类，静脉用药 1950年上市，不易耐药 用于中、重度G+菌感染(如金葡,肺链,肠球菌感染) 危重患者的经验性用药,万古霉素,应监测血药浓度 可能发生的毒副作用 肾毒性 听力损害 红颈综合征 皮疹 血栓性静脉炎,万古霉素-红颈（人）综合征,快速推注或短时间内静点可使组胺释放 面部，颈、躯干红斑性充血，搔痒等 每次静点应在60分钟以上,万古霉素-肾毒性,发生率极低 定期监测尿常规和肾功能,1-2次/周 若是肾功能障碍病人，适当减量或换药,万古霉素-听力损害,发生率低 新生儿和小婴儿最好在用药前先做听力筛查，以免与先天性听力障碍混肴 儿童用药让家长签字,万古霉素治疗效果欠佳的原因,敏感性降低？MIC4 不选用 坏死性病变药物难以到达感染部位 用药不规范 有耐万古霉素金葡菌(VRSA)的报道,替考拉宁-他格氏,与万古霉素类似的新糖肽类抗生素 其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似 对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感 耐药菌株少 肌注后的生物利用度为94% 耳毒、肾毒性似低于万古,替考拉宁与万古的比较,优点 每天一次，IV或IM 长疗程应用皮疹发生率相对较低 对肠球菌耐药率低，效果更好 肺组织通透性相对较高 缺点 不易通过血脑屏障，治疗脑膜炎效果差 价格更贵,组织通透性（%组织/血清）,利奈唑胺-斯沃,噁唑烷酮类抗菌药 结构全新，杀菌 全面覆盖G+球菌（MRSA和VRE） 与其他抗生素没有交叉耐药 是治疗重症和耐药G+菌感染的新选择 静脉注射液/ 口服片剂两种剂型 昂贵,药动学吸收,口服吸收：迅速且完全 达峰时间：1-2hr 生物利用度:100% 食物影响：小,与高脂饮食同服，Tmax略有推迟，从1.5hr延至2.2hr,药动学分布,体液和组织穿透性强，能迅速广泛分布于不同脏器组织中 血浆蛋白结合率低，31% 唾液/血浆浓度比高达1.2:1 汗液/血浆浓度比为0.55:1，提示广泛分布能力,儿童用药剂量,按公斤体重计算 12岁患儿给药剂量：10mg/kg，q8h,在7项疗程最长达28天，涉及2046例成年患者的III期对照临床研究中，评价了利奈唑胺安全性： 最常见不良事件为腹泻(2.8%-11.0%) 头痛(0.5%-11.3%) 恶心(3.4%-9.6%) 85%的不良事件为轻至中度,耐受性,当用药剂量最高达600mg q12h、疗程最长达28天时，利奈唑胺与血小板减少相关 血小板减少可能与疗程相关(通常疗程均超过2周) 多数患者在随访阶段血小板计数恢复至正常/基础水平 使用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道，停用后，其血象指标可以上升并回复到治疗前水平 包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症,实验室检查异常,临床应用时间,2000年4月：美国FDA批准利奈唑胺上市 2007年8月：斯沃在中国上市 2008年11月：北京儿童医院PICU开始应用,北京儿童医院PICU应用斯沃情况,时间：2008年11月5日-2009年10月31日 病例数：31例 年龄：1月4天-12岁,最小年龄1月4天 性别：男:16例；女：15例,原发病,重症肺炎并脓胸21例(占67.7%)，包括合并 噬血综合征3例 混合感染7例（MP，真菌，G，EB） 感染性休克4例 血象低4例（包括3例噬血） 免疫功能低下4例 肺炎、ARDS，休克4例（骨髓培养木糖葡萄球菌和代谢病各1例） 化脑4例（合并脑室管膜炎，免疫功能低下） 骨髓炎2例（金黄色葡萄球菌）,斯沃用药方法和时间,28例口服 3例IV，后口服 持续时间：7-49天,应用相对指征,有G+感染证据（16例有病原学阳性结果，占51.6%） 万古霉素、替考拉宁效果欠佳（所有病例用万古或替考3-15天，均用2-3种抗生素） 病情重，不能长时间等待,预后,30例痊愈或好转带药出院 1例死亡(代谢病晚期，甲基丙二酸血症),疗效欠佳原因分析,混合感染 严重合并症 自身免疫功能低下或缺陷 代谢病,夫西地酸钠-立思丁,杀菌剂 用于G+菌,特别是葡萄球菌（耐药金葡） 肝脏代谢,可以影响肝功能 耳、肾毒性小 儿童及婴儿：20mg/kg/天，bid or tid 门诊不适合，急诊留观室可以,夫西地酸钠-立思丁,1962年首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取这种结构显示很强的表面活性,脂溶性强 对耐药金葡菌有一定抗菌活性，但对链球菌、肠球菌活性甚微 副作用是肠胃不适、高胆红素血症，骨髓抑制,由于抗菌活性较弱,并因其毒副作用限制,多用于口服治疗慢性皮肤软组织感染,新型抗G+菌药物-儿科应用的限制,替加环素：18岁以下儿童患者禁用 奎奴普汀/达福普汀：琏阳霉素类抗生素，对金葡菌具有长效体内抗菌活性， 16岁以下儿童禁用 达托霉素：为抗G+菌广谱药物，易被肺表面活性物质破环，不推荐用于肺部相关感染。暂无儿科适应症,注意,不论应用何种抗生素，若治疗无效应重新考虑诊断和并发症,例1,男，17岁 因发热，咳嗽20余天，胸疼7天入院 在当地应用多种抗生素，包括万古霉素 胸穿：黄色脓液，三次约180ml 诊断：肺炎并双侧胸腔积液，心包积液脓毒症,例1,入院后给稳可信出现皮疹，考虑药疹，停用 第五天感染性休克转入PICU 给液体复苏、立思丁、甲强、丙球等治疗后体温正常，转回内科 当日再次发热，休克，又转回PICU CT等显示胸腔积液，心包积液较前减少，但仍高热，反复多次休克（5-6次） 胸水培养:肺链 颈面部出现红色皮疹,例1,考虑红疹毒素所致，改稳可信 WBC：4-6 万，CRP100mg/dl 约10天后出现黄疸，肝酶升高 WBC、 Plt进行性降低，甘油三脂升高 出血倾向,例1,诊断？ 抗感染无效？ 骨穿证实：细菌相关性噬血综合征治疗效果不理想时要考虑其它原因,总 结,感染性休克时先救命、后辨证 危重患者抗生素降阶梯疗法 不要保留广谱抗生素作为最后选择,总结,合适的时间（取血培养后尽早用） 合适的剂量 合适的选择 合适的疗程 由经验性用药尽早过度到针对性用药 联合用药时注意药物之间的相互作用 清创引流 全身支持，综合治疗,
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