【胆】原发性胆汁性肝硬化指南解读

原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） 指南与进展,2019.1.26,1,胆囊知识,概述,一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症 一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 自身免疫有关 小叶间破坏呈不可逆进行性进展 80%-90%为女性 84%伴有肝外自身免疫性综合征,2,胆囊知识,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。 1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。 Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。 在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。,3,胆囊知识,病因学,PBC 发病原因不清楚，有以下因素： 1、遗传因素 2、环境因素 3、免疫学的因素 4、细菌学的因素 5、淋巴细胞改变 6、白三烯作为致病因素 7、肝细胞膜抗体,4,胆囊知识,遗传因素,自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员 遗传易感性，通过免疫调节基因致病 PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加 导致特定的X连锁基因单倍体不足 PBC患者胆管细胞表达雌激素受体 雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态,5,胆囊知识,环境因素,环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应 PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国） 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约） 硫辛酸及同类化合物（6-溴己酸）可以和抗线粒体抗体发生交叉反应可以在实验动物中诱导产生AMA 微生物 细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应 PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒,6,胆囊知识,免疫因素,AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDC PBC患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤 CD4、CD8自身反应性T细胞靶抗原为PDC-E2 胆管损伤程度与与T细胞对自身PDC攻击程度一致 CD4 T细胞亚群分泌IL-17,7,胆囊知识,抗线粒体抗体（AMA） 线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达 高度特异 见于90%-95%患者（ vs 1%）,8,胆囊知识,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,9,胆囊知识,流行病学,女性65/100 000，男性12/100 000 有家庭聚集性病人亲属的线粒体抗体检出率升高 环境因素 90%的PBC患者为女性 年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁,10,胆囊知识,自然史,一般人群AMA阳性率0.5% 从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年） AMA阳性发展为PBC 不到10% 无症状患者10年生存率 50%-70% 无症状患者平均生存期 16年 有症状患者平均生存期 5-8年 组织学分期进展1期 1.5年 54%的无症状PBC患者死于其它疾病,11,胆囊知识,英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15% 欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25% 256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年，食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。,12,胆囊知识,诊断,符合下列标准中的两项 胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；（ALP2ULN，或GT 5ULN）； AMA阳性； 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。,13,胆囊知识,生化检测,ALP肝内胆管缺失、炎症严重度； ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度； IgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度； 胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 自发性消退的黄疸可除外PBC ALT、AST升高4倍可能存在其它疾病,14,胆囊知识,Immunological abnormality,Autoantibody Positive rate AMA/AMA-M2 96% RF 70% SMA 66% Thyroid specific antibody 41% ANA 23% anti-DNA Ab 22% IgM 80%,15,胆囊知识,Histology,组织学上分四期： 期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤） 期，小胆管增生 期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成） 期，肝硬化唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。,16,胆囊知识,每期大约历经2年 肝活检并非诊断PBC所必需 PBC活检取样误差很常见 年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检,17,胆囊知识,组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ 820）,18,胆囊知识,病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ 1600）,19,胆囊知识,临床表现,疲乏 瘙痒 干燥综合征(Sjogren syndrome，SS) 门脉高压 骨质疏松 高脂血症 维生素缺乏,20,胆囊知识,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症 高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高 CA-199升高,肝外表现 瘙痒 疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良 骨质疏松,21,胆囊知识,PBC: Clinical manifestation,Fatigue（乏力） 70 Pruritus （瘙痒） 69 Jaundice（黄疸） 30 Pigmentation （色素沉着） 55 Hepatomegaly（肝肿大） 50 Splenomegaly（脾肿大） 30 Xanthoma（黄瘤） 20 Asymptomatic（无症状 ） 30,22,胆囊知识,PBC5期,Schaffner和Popper划分PBC为5个期 1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期,23,胆囊知识,1、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ） 轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大 若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,24,胆囊知识,2、少症状期,频繁加重的瘙痒 轻度心理改变去看精神科 乏力，可能发生关节痛 肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血少见,25,胆囊知识,3、有症状无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢 乏力减轻 睑黄瘤和黄瘤不常观察到 可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。,26,胆囊知识,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸 血清胆红素通常超过5mg/dL 脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E 、K） 少数病人出现血铜 尿铜排出,27,胆囊知识,5、后期,肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人）,28,胆囊知识,29,胆囊知识,PBC: Differential diagnosis,PBC female + pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren,AIH young /middle age femle pruritus+ ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA,PSC male+ pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC,30,胆囊知识,特殊情况,AMA阴性PBC 与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。 抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。 诊断需肝脏活检证实。 MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。 瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病）多见；IgM水平低 对UDCA生化反应无区别,31,胆囊知识,PBC-AIH重叠综合征 AMA阳性PBC+AIH 先有PBC，后出现AIH，多见 先有AIH后有PBC，少见 确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重叠,32,胆囊知识,诊断： 1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或 2.ALT5ULN；IgG2ULN和或ASMA阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ）,33,胆囊知识,PBC/AIH重叠较PBC预后差 289例PBC长期随访，4.3%出现AIH 1400例PBC随访，5例出现AIH 对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。,34,胆囊知识,AMA阳性的AIH166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为PBC。,35,胆囊知识,治疗,症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征） 预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症） 疾病改善治疗,36,胆囊知识,治疗目标,症状改善( relieving symptoms) 生化指标改善(improving biochemical tests) 组织学改善( halting histological progression) 生存改善( improving survival) 肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT),37,胆囊知识,UDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。,38,胆囊知识,1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。,39,胆囊知识,亲水性胆汁酸 降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害 减少胆汁酸在回场末端吸收 上调小管转运蛋白Mrp2,40,胆囊知识,Promote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2 Anti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids Immune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53. Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.,41,胆囊知识,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.,42,胆囊知识,组织学分期早反应好 13-15mg/kg优于5-7mg/kg、23-25mg/kg UDCA不确定时间的持续应用 肝肾病时不需调整剂量 消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰UDCA吸收,43,胆囊知识,6-9个月 90% 肝功能改善 2年后 20%恢复5年后 35%恢复 改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学 不改善 疲乏/乏力、瘙痒、骨病、自身免疫特征 其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独UDCA治疗。,44,胆囊知识,16个RCT荟萃分析 UDCA治疗2年生存率无改变 治疗4年或更长时间可延缓进展到肝移植的时间 未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程,45,胆囊知识,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.,46,胆囊知识,PBC- 10 years UDCA,Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.,47,胆囊知识,UDCA应答欠佳患者的治疗,UDCA治疗无应答：在UDCA治疗的情况下PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。 原因： UDCA剂量不足 不服从治疗 合并AIH的重叠综合征 同时存在动脉-门静脉篓等其他肝病 甲状腺疾病 口炎性腹泻。,48,胆囊知识,UDCA应答欠佳患者的特点,49,胆囊知识,对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患者，可考虑UDCA联合布地奈德6-9mg/d治疗。 联合苯扎贝特 联合非诺贝特 联合舒林酸 联合秋水仙碱 联合甲氨蝶呤,50,胆囊知识,PBC-AIH重叠综合征 UDCA+糖皮质激素 单独UDCA治疗3个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。 强的松，初始剂量0.5mg/（kgd），ALT水平出现下降开始逐渐减量，总疗程6个月以上。,51,胆囊知识,对症治疗,有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂； 胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：a.利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd；c.舍曲林，75-100mg，qd。 抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。,52,胆囊知识,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234,53,胆囊知识,眼睛干燥 人工泪液（羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素） ； 人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（M受体激动剂）； 环孢霉素A眼膏。,54,胆囊知识,口干燥和咽下困难 漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏； 唾液替代物（羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸）； 毛果芸香碱或西维美林。,55,胆囊知识,骨质减少和骨质疏松症 基线及每2-3年骨密度检测； 进展期每年检测维生素D； 每日供应钙1000-1500mg，维生素D 1000IU；（无肾结石病史者） 无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠70mg。,56,胆囊知识,高脂血症 所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症； 通常不需要降胆固醇药物； 有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物； 他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。,57,胆囊知识,肝移植,肝移植指征 生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者 由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年患者。 血清胆红素超过6mg/ml（103umol/L）的疾病晚期患者。,58,胆囊知识,PBC在美国肝移植适应症中排列第六 肝移植后10年20-25%的PBC复发 复发PBC通常不影响患者及移植物存活 肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，不改善干燥综合征，AMA可能持续存在。,59,胆囊知识,OLT improves survivals,1 yr 83% 5 yr 78% 10 yr 67%Hepatology 2001;33:22-7.(400 cases) 2yr 79% vs 55% 7yr 68% vs 22%Transplantation 2002; 224-7 (73 cases),60,胆囊知识,随访,肝功能3-6个月 甲状腺功能每年 骨密度2-4年 维生素ADEK每年 胃镜1-3年（有肝硬化者） 腹部超声、甲胎蛋白6-12月（有肝硬化者） 雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒 患者一级女性亲属筛查,61,胆囊知识,Bayless Diehl，Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease. 马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学.北京：人民卫生出版社,2010.9.,62,胆囊知识,Thank You !,胆囊知识,63,