儿童非霍奇金淋巴瘤(最后稿).ppt

儿童非霍奇金淋巴瘤ChildhoodNon HodgkinLymphoma 广西区肿瘤医院化疗三科柯晴 概述 年龄范围 0 18岁 原发于淋巴结及其他器官淋巴组织的恶性肿瘤 在儿童恶性肿瘤中 淋巴瘤发病率为第三位 仅次于白血病和颅内肿瘤 国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70 以上 我国仍相对落后 诊断和治疗水平相差较大 PercyCL SmithMA LinetM etal Lymphomasandreticuloendothelialneoplasms NationalCancerInstituteSEERProgram 1999 NIHPub No 99 4649 p35 50 概述 儿童淋巴瘤在组织学 临床表现 治疗策略 化疗方案及预后均与成人淋巴瘤有所不同 需了解病理 分期 危险度分组 免疫表型 细胞遗传学等情况 采用现代治疗方法 儿童NHL治愈率达70 80 局限期90 广泛期70 病理分型 儿童NHL主要的组织类型 伯基特淋巴瘤 40 淋巴母细胞淋巴瘤 30 弥漫大B细胞淋巴瘤 10 20 间变大细胞淋巴瘤 10 疾病分期 1 详尽的体格检查 体表肿块或淋巴结 肝 脾 2 骨髓细胞学检查 3 PET CT或胸 腹 盆腔影像学检查 必要时头颅CT或MRI了解有无颅内浸润 4 脑脊液细胞学 5 全身骨扫描 6 必要时眼底检查 通过以上检查确定肿瘤浸润范围 明确临床分期 分期 St JudeNHL分期系统 I期单个肿块 结外 或单个解剖区 淋巴结 受累 除外纵膈及腹部起源 II期横膈同一侧的病变 单个肿块 结外 伴有区域淋巴结浸润 A 2个淋巴结区病变 B 2个结外病变 伴或不伴局部淋巴结浸润 胃肠道原发 通常为回盲部 伴或不伴系膜淋巴结浸润 基本完全切除 III期横膈二侧有病变A 2个单发性肿块 结外 B 2个淋巴结区 所有原发于胸腔的病变 所有广泛的未完全切除的腹腔病变 所有脊椎旁或硬膜外肿瘤 IV期有中枢浸润或骨髓浸润注 骨 肺 肌肉 皮肤等器官侵犯也定为 期 分期 分期 中枢神经系统浸润定义 存在以下任何一项 脑脊液标本离心发现淋巴瘤细胞 有明确中枢神经系统受累症状和 或 体征 如颅神经瘫痪 并不能用其他原因解释 脊髓浸润 孤立性脑内肿瘤占位性病变 骨髓受累定义 骨髓细胞学见肿瘤细胞 通常为 5 的幼淋细胞 或骨髓活检发现局灶性肿瘤细胞浸润 儿童NHL与成人NHL不同之处 各类型特点及治疗 根据不同病理 不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案 治疗手段主要为化疗 手术和放疗的作用和重要性不同 应合理选用 各类型特点及治疗 伯基特淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤及弥漫大B细胞性淋巴瘤 均为成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤 B NHL 属于高侵袭性恶性肿瘤 占儿童NHL60 按危险因素分层治疗 国际常用的疗效好的方案 1 NHL BFM 90 95 2 LMB 89 3 FAB LMB 96按目前标准化疗方案 局限期患者5年无事件生存率90 以上 广泛期约70 80 伯基特淋巴瘤概述 占儿童NHL40 分流行区及散发区 流行区与EB病毒有关 散发区与EB病毒无关 流行区常累及下颌骨 散发区常广泛浸润腹内及骨髓 腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位 占90 伯基特淋巴瘤组织学特点 高侵袭型成熟B细胞型 免疫表型 B细胞发育后期肿瘤 CD19 CD20 CD22 CD10 SmIg TdT ki67 99 细胞遗传学 染色体异常t 8 14 易位 C myc基因重组 伯基特淋巴瘤临床表现 多见于5 10岁男孩 常表现为右下腹包块或急性阑尾炎 小肠梗阻 肿瘤侵犯肠道 肠系膜 腹膜后 肾脏 卵巢和腹膜表面 头颈区为第二常见侵犯部位 表现为扁桃体 颈部淋巴结肿大 可侵犯下颌骨或软组织 常有中枢及骨髓侵犯 恶性程度高 进展快 死亡率高 广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病 儿童弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点 DLBCL占儿童NHL10 20 更常见于10岁以上儿童 临床表现与伯基特淋巴瘤相似 但较少侵犯骨髓及中枢 国外报道大部分DLBCL起源于B细胞生发中心 大约20 起源于纵隔 预后较其他部位差 适应症 1 未治成熟B细胞型NHL Burkitt s型淋巴瘤 弥漫大B细胞型 纵隔 胸腺原发大B细胞型 2 各脏器功能正常 3 无先天性免疫缺陷病 无器官移植史 非第二肿瘤 WoessmannW SeidemannK MannG etal TheimpactofthemethotrexateadministrationscheduleanddoseinthetreatmentofchildrenandadolescentswithB cellneoplasms areportoftheBFMGroupStudyNHL BFM95 Blood105 3 948 58 2005 B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案 BFM90 95 危险分组 R1组 手术已完全切除肿块的I 期 R2组 手术未完全切除I 期 LDH 500U L的 期 R3组 LDH在500 1000U L的 期 期和B细胞性白血病并LDH 1000U L且无中枢浸润 R4组 期和B细胞白血病并LDH 1000U L 和 或 中枢浸润 B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案 BFM90 95 Treatmentstrategy 方案及剂量 诱导方案V 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松5mg m2 dd1 2地塞米松10mg m2 dd3 4长春新碱1 5mg m2 dd1环磷酰胺200mg m2 d 1hd1鞘注 d1 鞘注药物 MTX12mg Ara C30mg PDN10mg 方案及剂量 方案A 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松10mg m2 dd1 5异环磷酰胺800mg m2 d 1hd1 5长春新碱1 5mg m2 dd1甲氨蝶呤1g m2 4hd1依托泊苷100mg m2 1hd4 5阿糖胞苷150mg m2 q12h 1hd4 5鞘注 d1 鞘注药物 MTX12mg Ara C30mg PDN10mg 方案及剂量 方案B 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松10mg m2 dd1 5环磷酰胺200mg m2 d 1hd1 5长春新碱1 5mg m2 dd1甲氨蝶呤1g m2 4hd1依托泊苷100mg m2 1hd4 5多柔比星25mg m2 d 1hd4 5鞘注 d1 鞘注药物 MTX12mg Ara C30mg PDN10mg 方案及剂量 方案AA 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松10mg m2 dd1 5异环磷酰胺800mg m2 d 1hd1 5长春新碱1 5mg m2 dd1甲氨蝶呤5g m2 24hd1依托泊苷100mg m2 1hd4 5阿糖胞苷150mg m2 q12h 1hd4 5鞘注 d1 5 鞘注药物 MTX6mg Ara C15mg PDN5mg 方案及剂量 方案BB 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松10mg m2 dd1 5环磷酰胺200mg m2 d 1hd1 5长春新碱1 5mg m2 dd1甲氨蝶呤5g m2 24hd1依托泊苷100mg m2 1hd4 5多柔比星25mg m2 d 1hd4 5鞘注 d1 鞘注药物 MTX6mg Ara C15mg PDN5mg 方案及剂量 方案CC 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松20mg m2 dd1 5长春地辛3mg m2 dd1依托泊苷100mg m2 q12h 5次d3 5阿糖胞苷3g m2 3h q12h 4次d1 2鞘注 d5 鞘注药物 MTX12mg Ara C30mg PDN10mg长春地辛不适用于R1组 方案与剂量 鞘内化疗 鞘内化疗剂量 mg 注 脑膜肿瘤浸润者隔天鞘注直至正常 接着每周2次 再每周1次 共8次 分四个危险度分组 将大剂量Ara C加入中危方案 低危组MTX剂量改为1g m2 滴注时间缩短为4h 随机研究结果证实 局限期患者MTX1g m2滴注时间缩短为4小时 降低毒性且不影响生存率 广泛期患者HD MTX5g m2滴注时间从24小时缩短为4小时 生存率明显低于输注时间为24小时患者 B NHLBFM 95方案与90方案区别 Figure1 Kaplan Meierestimate P ofEFSat3yearsaccordingtoriskgroupsR1 R2 R3 andR4 Figure2 Kaplan Meierestimate P ofEFSat3yearsforthetotalgroup Figure3 Kaplan Meierestimate P ofEFSat3yearsaccordingtostage Figure4 Kaplan Meierestimate P ofaone yearfailure freesurvivalofpatientsrandomizedtoreceiveMTXasintravenousinfusioneitherover4hoursorover24hours 各类型特点及治疗 伯基特淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤临床特点 占儿童NHL10 成熟T细胞表型 CD3 属于外周T细胞类型 90 儿童ALCLCD30阳性伴t 2 5 p23 q35 染色体重排致ALK基因表达 ALK阳性预后优于其他类型 其常累及淋巴结及结外部位 包括皮肤软组织 肌肉 关节 肺 胃肠道等 较少侵犯中枢及骨髓 可伴有噬血综合征的临床表现及症状 间变大细胞型NHL推荐治疗方案 BFM 95 SeidemannK TiemannM SchrappeM etal Short pulseB non Hodgkinlymphoma typechemotherapyisefficacioustreatmentforpediatricanaplasticlargecelllymphoma areportoftheBerlin Frankfurt M nsterGroupTrialNHL BFM90 Blood97 12 3699 706 2001 Figure5 EFSestimate Kaplan MeierestimateofEFSat5yearsforthewholegroupofpatientswithALCL n 89 Figure6 EFSestimatesbytherapybranch KaplanMeierestimatesofEFSat5yearsaccordingtotherapybranches 各类型特点及治疗 伯基特淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤临床特点 占儿童NHL30 淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病是同一肿瘤的两个不同的临床表现 它们具有相同的细胞形态 免疫表型和细胞遗传学特征 可根据骨髓受累程度来区分 如幼稚淋巴细胞数 25 应诊断为ALL 而 25 诊断为LBL骨髓受累 淋巴母细胞淋巴瘤临床特点 淋巴母细胞淋巴瘤 80 为T细胞起源20 为B细胞起源急性淋巴细胞白血病 80 为B细胞起源20 为T细胞起源 淋巴母细胞淋巴瘤临床特点 T细胞性淋巴瘤 好发男性青少年 进展快 死亡率高 起源于胸腺 以纵隔肿块为特征 临床表现为前纵隔肿块 可伴上腔静脉压迫综合征 常有骨髓及CNS受累 B NHL好发儿童 常侵犯淋巴结 皮肤 皮下结节 骨 骨髓以及CNS 淋巴母细胞淋巴瘤病理特点 1 形态学 瘤细胞小到中等大小 常见核分裂 部分可见 星空 现象 2 免疫表型 末端脱氧核苷酸转移酶 TdT 阳性 T淋巴母 CD7 CD3 TdT B淋巴母 CD79a CD19 TdT 淋巴母细胞淋巴瘤治疗 目前儿童淋巴母细胞淋巴瘤最成功的治疗方案仍然是BFM 90 95 5年EFS 82 危险度分级 低危 期 期 中危 期 期 高危 诱导化疗结束第33天全面评估 残留肿瘤 30 肿瘤缩小 70 骨髓肿瘤细胞 5 脑脊液肿瘤细胞学阳性肿瘤进展 区别中高危仅靠诱导第33天疗效评估 ReiterA SchrappeM LudwigWD etal IntensiveALL typetherapywithoutlocalradiotherapyprovidesa90 event freesurvivalforchildrenwithT celllymphoblasticlymphoma aBFMgroupreport Blood95 2 416 21 2000 淋巴母细胞型NHL推荐治疗方案 BFM95 治疗计划 BFM95 仅CNS受累的患儿再诱导后头颅放疗12Gy 年龄24 36个月 18Gy 年龄 36个月 24个月以下不推荐头颅放疗 睾丸放疗 再诱导后睾丸活检仍有肿瘤浸润者或双侧睾丸复发者 总剂量20Gy 如治疗期间因特殊临床情况休疗期延长者 维持治疗时间按应实际用药时间延期 NHL BFM 90 95方案 低危组 诱导 巩固 维持 共2年治疗期 VDLP CAM HD MTX 4 维持治疗 6 MP MTX 中危组 诱导 巩固 再诱导 维持 共2年治疗期 VDLP CAM HD MTX 4 VDLP CAM 维持治疗高危组 按高危急淋治疗 异基因造血干细胞移植 NHL BFM 90 95方案 NHL BFM 90 95方案 期及 期淋巴母细胞淋巴瘤疗效无区别 采用相同的方案 B LBL和T LBL疗效相似 NHL BFM 90方案研究证实 淋巴母纵隔巨大肿块无需放疗 NHL BFM 95方案随机研究证实 无中枢侵犯的 期及 期T LBL 无需行头颅预防性放疗 方案及剂量 诱导方案I VDLP 药物剂量用药时间 第X天 泼尼松60mg m2 d1 28d 减停9d长春新碱1 5mg m2 d8 15 22 29柔红霉素30mg m2 d 2h8 15 22 29 左旋门冬酰胺酶6000U m2 d9 12 15 18 21 24 27 30鞘注1 15 29 方案及剂量 巩固方案M CAM 2疗程 药物剂量用药时间 第X天 环磷酰胺1g m2 d 2h1阿糖胞苷75mg m2 d3 6 10 136 巯基嘌呤50mg m2 d1 14鞘注10 方案及剂量 HD MTX 4次 药物剂量用药时间 第X天 甲氨蝶呤3 5g m2 d 2周每2周1次四氢叶酸钙15mg m2 q6hMTX开始第36小时开始解救 3 8次6 巯基嘌呤25mg m2 d1 56鞘注每2周1次 方案及剂量 再诱导方案VDLP 药物剂量用药时间 第X天 地塞米松10mg m2 d1 7 15 21长春新碱1 5mg m2 d1 8 15 22阿霉素30mg m2 d 2h1 8 15 29 左旋门冬酰胺酶10000U m2 d1 3 5 7 9 11 方案及剂量 再诱导CAM 药物剂量用药时间 第X天 环磷酰胺1g m2 d 2h1阿糖胞苷75mg m2 d3 6 10 136 巯基嘌呤50mg m2 d1 14鞘注3 10 方案及剂量 维持治疗 药物剂量用药时间甲氨蝶呤20mg m2 week连续应用6 巯基嘌呤50mg m2 d连续应用长春新碱1 5mg m2 每8周1次地塞米松6mg m2 d 每8周5天鞘注 每8周1次 I 期总11次 期至少17次 CNS 至少20次 方案与剂量 鞘内化疗 鞘内化疗剂量 mg Figure7 EFSforallpatients 随访时需注意的问题 化疗后胸腺反应性增生化疗后骨髓造血细胞反应性增生骨髓和胸腺为中枢免疫性器官 可能为化疗后免疫功能重建所致 常误认为复发 接受再次化疗 导致过度治疗 建议密切随访观察 儿童NHL治疗方案特点比较 1 儿童NHL是一种全身性疾病 对所有分期及组织学类型 局部放疗不是其主要的治疗手段 2 临床研究已表明对于局限性病变化疗效果优于放疗 化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后 3 头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代 4 无CNS浸润的 淋巴母细胞型 预防性头颅放疗并不改善预后 LinkMP ShusterJJ DonaldsonSS etal Treatmentofchildrenandyoungadultswithearly stagenon Hodgkin slymphoma NEnglJMed337 18 1259 66 1997 BurkhardtB WoessmannW ZimmermannM etal Impactofcranialradiotherapyoncentralnervoussystemprophylaxisinchildrenandadolescentswithcentralnervoussystem negativestageIIIorIVlymphoblasticlymphoma JClinOncol24 3 491 9 2006 放疗的合理利用 5 在ALCL及B系淋巴瘤中 尽管有明确CNS浸润 仍不推荐行CNS放疗 6 放疗有肯定的近期及远期毒副作用 因此对儿童NHL除脊髓肿瘤压迫症 化疗后局部残留病灶 姑息性治疗等特殊情况外 不推荐放疗 CairoMS GerrardM SpostoR etal Resultsofarandomizedinternationalstudyofhigh riskcentralnervoussystemBnon HodgkinlymphomaandBacutelymphoblasticleukemiainchildrenandadolescents Blood109 7 2736 43 2007 BluhmEC RonckersC HayashiRJ etal Cause specificmortalityandsecondcancerincidenceafternon Hodgkinlymphoma areportfromtheChildhoodCancerSurvivorStudy Blood111 8 4014 21 2008 放疗的合理利用 1 急腹症 如肠套叠 肠梗阻 阑尾炎可疑 肠穿孔 严重的胃肠道出血等外科急腹症时 2 二次活检 化疗3 6个疗程后有稳定残留病灶时 可考虑再次活检 手术 虽然手术本身不能改善预后 但为进一步治疗提供依据 手术的合理应用 3 如无条件化疗 即使无急腹症 对于局限性疾病可采用手术治疗 但复发率很高 4 估计肿块不能完全切除时应仅做活检 不主张大手术切口作肿瘤部分或大部分切除术 手术的合理应用 靶向治疗1 美罗华主要应用于表达CD20抗原的低度恶性或难治性NHL 与化疗联合应用可增加疗效 在成人恶性NHL中已得到证实 2 由于初发儿童NHL多数为高度恶性 肿瘤负荷较大 但对化疗十分敏感 因此美罗华不作为一线治疗药物 在有CD20抗原表达的低度恶性和复发病人中可考虑应用 KumarR GalardyPJ DoganA etal Rituximabincombinationwithmultiagentchemotherapyforpediatricfollicularlymphoma PediatrBloodCancer57 2 317 20 2011 复发及难治淋巴瘤的治疗 1 淋巴母细胞性淋巴瘤 DECAL DXM VP 16 DDP Ara c L asp ICE IFO CBP VP 16 异体造血干细胞移植 新药 克拉曲滨 硼替佐米 六 复发及难治淋巴瘤的治疗 2 B细胞性淋巴瘤 DECAL DXM VP 16 DDP Ara c L asp ICE IFO CBP VP 16 美罗华 自体 异体造血干细胞移植 GriffinTC WeitzmanS WeinsteinH etal Astudyofrituximabandifosfamide carboplatin andetoposidechemotherapyinchildrenwithrecurrent refractoryB cell CD20 non HodgkinlymphomaandmatureB cellacutelymphoblasticleukemia areportfromtheChildren sOncologyGroup PediatrBloodCancer52 2 177 81 2009 六 复发及难治淋巴瘤的治疗 3 大细胞性淋巴瘤 ALCL DECAL DXM VP 16 DDP Ara c L asp ICE IFO CBP VP 16 Vinblastine forALCL 自体 异体造血干细胞移植 ThankYou