他汀的肾脏保护作用.ppt

他汀的肾脏保护作用 透析和移植 隐匿性CKD CKD患者在增加 人口老龄化糖尿病心血管疾病 肾科看到的慢性肾病 CKD 冰山一角 XieY28 1 7 67 CKD患者初诊时SCr 2mg 防治CKD不仅仅是肾科医生的工作 防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作 而是扩展到整个内科领域 CHD患者是CKD的高危人群 关注肾功能 保护肾脏 从冠心病等高危患者开始 动脉粥样硬化是CKD的重要发病机制之一 Circulation2006 114 2850 2870 CKD与心血管疾病有共同的发病 通路 ShepherdJetal JAmCollCardiol 2008 51 1448 1454 CHD患者常合并CKD 合并CKD N 3 107 不合并CKD N 6 894 运用简化MDRD方程对所有患者计算估算肾小球滤过率 eGRF eGFR 60ml min 1 73m2视为CKD患者 ACS PCI术后患者肾功能不全发生率高达60 以上 霍勇 何华 北京大学学报 2007 39 6 624 629 肾功能不全 以MDRD方程估算GRF 肾功能正常 62 6 37 4 回顾性分析 入选3 589名接受过介入治疗的ACS患者 根据患者入院时行造影前血清肌酐水平 运用简化MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率 eGRF 常用的肾功能监测手段 血清肌酐 SCr 24小时肌酐清除率核素 DTPA GFR基于SCr的公式法Cockcraft Gault公式 140 age x体重x0 85 女性 72xSCr mg dl MDRD公式1 86xScr 1 164x年龄 0 203x0 74 女性 Circulation2006 114 1083 1087 估算GFR ml min 估算GFR 血清肌酐 血清肌酐 mmol L 年龄 KampmannJetal ActaMedScand1974 196 517 20 许多CKD患者未被正确检出eGFR是更敏感的肾功能评估指标 及早发现CKD 临床中需早期通过估算肾小球滤过率 eGRF 评估肾功能 霍勇 何华 北京大学学报 2007 39 6 624 629 62 6 4 01 肾功能不全 通过测定血清肌酐 62 6 肾功能不全 通过eGRF 4 01 目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能 这使肾功能不全的临床检出率极低 美国心脏协会 AHA 和美国肾脏基金会 NKF 共同推荐 对成人心血管病患者 应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标 若eGFR 60ml min 1 73m2 则视为异常 LevelofEvidence IB Circulation2006 114 1083 1087 CHD患者是CKD的高危人群 关注肾功能 保护肾脏 从冠心病等高危患者开始 为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD 0123456时间 年 0 20 0 10 0 05 0 发生主要心血管事件的患者比例 0 15 CKD患者 n 3 107 eGFR正常患者 n 6 549 冠心病死亡 非手术相关性非致死性心梗心脏骤停复苏 致死或非致死性卒中 Dataonfile PfizerInc NewYork NY TNT 亚组分析 基线CHD合并CKD患者发生首次主要心血管事件的风险升高35 35 P 0001 肾功能不全增加ACS患者院内死亡和院内出血事件 院内死亡率 院内出血事件发生率 P 0 0013 P 0 0509 院内死亡率 院内出血率 来自 关爱于心 关注于行 项目调研结果 MercadoN etal AmJCardiol2008 102 1151 1155 入选5 835名PCI术后患者 使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性 共随访210天 7个月 蛋白尿 无蛋白尿 死亡风险增加 蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关 183 P 0 001 对CHD合并CKD的患者 不恰当的临床干预会增加心血管并发症 同时加速CKD进展1避免使用有潜在肾损害的药物 造成二次打击 指导临床调整药物剂量 尽量选择有肾脏保护作用的药物 1 Circulation2006 114 1083 1087 尽早发现CKD优化临床干预保护肾功能 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 suppl2 S1 S180 CKD患者他汀治疗剂量调整建议 CHD患者是CKD的高危人群 关注肾功能 保护肾脏 从冠心病等高危患者开始 为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD 他汀的肾脏保护作用 JAmSocNephrol2006 17 2006 2016 27项研究 39 704名受试者 阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 其他 汇总 荟萃分析 他汀显著减少eGFR降低1 22ml min 年 白蛋白 g 24h 蛋白 g 24h 白蛋白 肌酐比 mg g 蛋白 肌酐比 mg g 汇总 荟萃分析 他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿 JAmSocNephrol2006 17 2006 2016 27项研究 39 704名受试者 进行肾功能分析的患者群完整肾功能数据的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀10mg n 4 829 eGFR 60 1 505例eGFR 60 3 324例 平均随访时间59 5个月肾功能数据完整患者9 656例 阿托伐他汀80mg n 4 827 eGFR 60 1 602例eGFR 60 3 225例 基线 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 开放导入期n 15 464 筛选和洗脱期n 18 469 TNT 肾功能亚组分析 评价阿托伐他汀 立普妥 对大规模人群肾功能的影响 MDRD评估法 mL min 1 73m2 Cockcroft Gault公式评估 mL min P 0 0001 5 6 8 3 P 0 0001 1 4 3 3 0 2 4 6 8 与基线相比的变化 立普妥 阿托伐他汀 10mg n 3 977 立普妥 阿托伐他汀 80mg n 3 988 10 eGFR ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 TNT 肾功能亚组 立普妥显著改善肾功能 强化治疗作用更显著 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol 2007 2 1131 1139 CollinsR etal Lancet 2003 361 2005 2016 6 7mL min 1 73m2 冠心病患者eGFR 每5年减少 增龄性肾功能减退 Agingrenalhypofunction 正常人 30岁eGFR140mL min 1 73m2 80岁eGFR97mL min 1 73m2 TNT 肾功能亚组 临床实践意义 Dr JamesShepherd 英国格拉斯哥大学教授 WOSCOPS TNT JUPITER研究者 我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能 延缓冠心病患者肾功能减退的作用 但没有想到的是 阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著 2006年ACC年会TNT 肾功能亚组结果公布 他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注 VGAthyros etal JClinPathol 2004 57 728 734 未使用他汀 n 704 其他他汀 n 97 立普妥 n 783 5 2 12 P 0 0001vs 基线 P 0 0001vs 基线 P 0 003vs 基线 肌酐清除率变化百分比 4 9 12 9 0 6 3 3 6 GREACE 肾功能亚组同样证实 立普妥治疗能显著延缓肾功能减退 N 56例慢性肾病患者 平均年龄55 6岁 基线LDL C198mg dL 基线UPE2 2g 24h CrCl50 4ml min 1年 优化治疗ACEI ARB 或二者均用 BP 140 90mmHg 随访1年BP 133 84mmHg 饮食 低钠 低蛋白 低胆固醇 低脂肪 优化治疗不加阿托伐他汀 n 28 优化治疗加阿托伐他汀 n 28 优化治疗 1年 主要终点 尿蛋白排泄率 UPE 改变肌酐清除率 CrCl 改变 Bianchietal AmJournalKidDis 2003 41 3 565 570 阿托伐他汀最大剂量可增至40mg 使得LDL C水平降至 120mg dL或与基线相比LDL C下降40 阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响 加阿托伐他汀 不加阿托伐他汀 Bianchietal AmJournalKidDis 2003 41 3 565 570 尿蛋白排泄率 UPE 改变 肌酐清除率 CrCl 改变 在RAAS作用基础上 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 延缓肾病进展 抑制肾小球系膜细胞增殖 LindaF FriedKidneyInternational2008 74 571 576 抑制TGF 生成 并减少细胞外基质 抑制MCP 1生成 减少巨噬细胞浸润 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 改善肾脏血管疾病 他汀具有肾脏保护作用的可能机制 O O HO H H H H H CH3 H3C O O HO H H H H CH3 HO OH CO Na O O HO H H CH3 CH3 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 H3C H3C O O H3C H3C H3C O O H3C H3C O O F OH OH O OH OH Ca O F OH OH Na CH 3 CO N a CO F 立普妥 阿托伐他汀 氟伐他汀 西立伐他汀 O CH3 H3C N NHC N CH3 CH3 H3C CH3 N H3C CH3OCH2 瑞舒伐他汀 吡咯环 二羟基庚酸 芳香基团 再好的假设也要证实 Supposingisgood butfindingoutisbetter 马克 吐温 同是他汀 对肾脏的影响是否相同 PLANET1Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctionindiabeticpatientswithprogressiverenaldisease PLANET2Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctioninnon diabeticpatientswithprogressiverenaldisease 主要终点 自基线到52周的尿蛋白 肌酐比值改变次要终点 自基线到26 52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和立普妥 对肾脏影响的差异 30 20 10 0 10 立普妥40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 5 5 24 6 10 10 P 0 003 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 尿蛋白 肌酐的改变 P NS P NS 12 6 P 0 033 仅治疗1年左右的差异 对尿蛋白排泄的影响 立普妥显著减少蛋白尿瑞舒伐他汀10 40mg有不良影响的趋势 2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告 eGFR改变 mL min 8 6 4 2 0 P 0 01 P 0 0002 3 7 7 29 1 2 P NS P 0 03 2 71 3 30 1 74 P NS P NS 立普妥40 80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20 40mg 仅治疗1年左右的差异 对肾功能的影响 立普妥延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10 40mg组eGFR显著下降 MedScape采访PLANET研究的主要负责人DickdeZeeuw教授 保护肾脏和延缓肾功能损害方面 阿托伐他汀80mg 日明显优于瑞舒伐他汀40mg 日 澳大利亚悉尼大学DavidHarris教授 这是一项非常重要的研究 应明确告知医生在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀 PLANETI II结果引起广泛关注 DickdeZeeuw进一步指出 他汀对肾脏的影响不是 类效应 研究结果表明 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响 基于目前的研究结果 PLANET研究者Dr deZeeuw建议 如果你考虑给这类患者使用他汀 你就不应给予瑞舒伐他汀治疗 PLANETI II结果提示 他汀肾脏保护存在 异质性 致FDA的一封信 建议可定撤除市场 服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍 LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs 2004 瑞舒伐他汀的肾脏 问题 一直被关注 美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会 7 9 03 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物 有可能在1年或两年后引起肾小管疾病 可能有2 或4 的患者最终会损害肾小球 许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害 锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子 瑞舒伐他汀的化学分类 瑞舒伐他汀化学分类为 Sulfonamides Sulfonamides Sulfonamides 21世纪大英汉词典译为 磺胺类药 磺酰胺类 DrugDiscoveryToday2006 11 9 458 464 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低 形成结晶 导致药物在肾小管蓄积 及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍 他汀对肾脏影响的异质性机制 分子结构不同可能是重要原因之一 依据说明书 审慎权衡给患者 给医生提供更多保护 美国心脏协会 AHA 和美国肾脏基金会 NKF 共同推荐 所有CHD患者都应该评估是否合并CKD 以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考 Circulation2006 114 1083 1087 瑞舒伐他汀大样本研究 96周随访中 蛋白尿发生率达5 3 入组1 382例严重高胆固醇血症患者 其中1 241接受瑞伐40mg d 108例瑞伐40 20mg 31例瑞伐40mg d联合其他调脂药 随访96周 AmJCardiol 2007 100 1387 1396 5 3 96周期间蛋白尿发生率 瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等肾脏不良反应 上市前后曾屡遭 限制 瑞舒伐他汀不良事件发生率 横纹肌溶解 蛋白尿 肾病 或肾衰 均显著高于其他他汀 P 0 001 62 瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在 10mg 日剂量 Circulation2005 111 3051 3057 FDA上市后分析 瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀 除外西立伐他汀 指定时间内 2003 10 1 2004 9 30 向FDA报告的所有不良事件 上市后一年向FDA报告的所有不良事件 从保护肾脏的角度临床实践应选择证据更充分的他汀 在我们日常工作中 应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施 如果从来没有研究过的人一类群 就绝对不能假设他们会和其他治疗措施的人群一样获益 前ACC主席StevenNissen 医生的首要职责是做好患者的守护神 除了为患者开出各种化验 检查 药品外 更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险 特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时 前ACC主席JamesT Dove 总结 CHD患者应尽早 正确评估是否合并CKD 众多研究显示 阿托伐他汀具有肾脏保护作用PLANET研究提示 他汀肾脏保护存在异质性 瑞舒伐他汀说明书提示其有严重肾功能损害患者禁忌症 增加肾小管蛋白尿的现象 他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的 类磺胺基团药物一旦引发肾小管的损伤 其性质不同于常见肝酶升高 临床实践中 应关注不同他汀说明书肾脏影响提示信息的差异考虑到他汀治疗需维持终身 尤其是合并CKD 糖尿病时 应特别审慎的选择他汀尽量选择临床使用经验丰富 证据充分 安全性可靠的他汀 谢谢