从发病机制谈PD神经保护策略.ppt

从发病机制谈PD神经保护策略 内容 PD的病因和发病机制 3 HindleJV AgeandAgeing2010 39 156 161 帕金森病的病理改变 中脑黑质致密部 蓝斑神经元色素脱失 黑质色素变淡 黑质神经元减少 50 时产生临床表现 嗜伊红包涵体 路易小体 主要成分为 突触核蛋白 泛素 蛋白酶体成分 热休克蛋白等 常分布于黑质和蓝斑区 此外还可见于基底节 皮质 脑干 脊髓甚至交感神经节 心神经丛等处胶质细胞增生 前运动障碍期 stageI IX X运动神经背核 嗅觉 stageII 延髓 睡眠 头痛 运动减少 情感 stageIII 桥脑被盖 体温调节 认知 抑郁 背疼 运动障碍期 致密部 stageIV 四主症 运动 精神障碍期 stageV 新皮层 运动波动 频发疲劳 stageVI 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 Braak病理分期及与临床症状关系 NEUROLOGY2007 68 948 952 内容 引发的思考 更有效的PD治疗药物 兼顾 兼顾症状及神经保护治疗 更有效延缓PD进展 时间 功能 阻止 减缓进展 修复 再生 缓解症状 疾病进展 权威指南 PD治疗推荐 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组ChinJNeurol2009 42 352 355 什么是神经保护 可以延缓 预防 阻断神经元丢失或功能障碍 达到改善病人功能和生活质量的药物可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或病理过程阻断神经元死亡 从而延缓 修饰或阻止疾病的进展 谁适合神经保护性治疗 高危人群 或临床前病人 可疑患者早期尚未治疗的患者接受抗PD药物治疗的患者 内容 抗胆碱能药DR激动剂 金刚烷胺MAO B抑制剂 复方左旋多巴COMT抑制剂 多巴胺代谢及药物治疗 血脑屏障 MoussaBHYoudiumandPeterFR Neurology2004 63 s2 S32 35 14 OlanowCW etal AnnNeurol2008 64 suppl S101 110 包括 MAO B抑制剂 辅酶Q10 受体激动剂和左旋多巴 临床具有保护性疗效的药物 司来吉兰的多重神经保护机制 OlanowCW etal Neurology 2009 72 Suppl4 S1 S136 TakahataK et JNeuralTransm 2006 113 2 151 8EbadiM etal JNeurosciRes 2002 67 3 285 9MytilineouC etal JNeurochem 1997 68 1 33 9BragaCA etal JMolBiol 2011 405 1 254 73MagyarK etal Neurotoxicology 2004 25 233 42GoverdhanP etal IntJAlzheimersDis 2012 974013 KTakahataetalJNeuralTransm 2006 113 151 158 司来吉兰的抗氧化作用 25周小鼠 用司来吉兰或生理盐水2mg kg皮下注射3周 观察司来吉兰对过氧化氢酶 CAT 和SOD2活性的影响 纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组 表明司来吉兰的抗氧化作用显著 P 0 05 P 0 05 KalmanM etal NeuroToxicology2004 25 233 242 凋亡指数 凋亡细胞占对照组细胞数的百分比 D 司来吉兰 低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用 A2058人黑色素瘤细胞 去血清诱导凋亡 加入不同浓度的sel 观察sel对凋亡的影响 Mol L 司来吉兰延迟 syn聚集成核阶段 A30P 140 M 37 孵育 搅拌 185rpm 予以如上四种处理 用硫磺素染色研究蛋白聚集情况 司来吉兰延迟 syn聚集成核阶段 BragaC A etal JMB2011 405 254 73 司来吉兰 200 M 抑制syn的聚集 并且推迟成核阶段至第5天 司来吉兰降低凝集蛋白毒性 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10 M凝集蛋白 不加 左侧 或加 右侧 200 M司来吉兰 绿 抗 微管蛋白III抗体 红 突触素抗体 蓝 DAPI染色 BragaC A etal JMB2011 405 254 73 司来吉兰显著增加神经突长度 E14Wister小鼠中脑原代神经元 用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理 观察对神经突总长度和平均长度的影响 KontkanenO etal BrainRes 1999 829 1 2 190 2 司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度 P 0 01 P 0 05vs 对照 P 0 01vs BDNF 神经突总长度 对照组的百分比 神经突平均长度 对照组的百分比 司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性 司来吉兰预先给药 保护多巴胺能神经元免受MPTP 6 OHDA或 咔啉毒性 保护肾上腺素能神经元免受DSP 4毒性 保护血清素能神经元免受5 6 二羟色胺毒性 保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性 EbadiM etal JNeurosciRes2002 67 3 285 9 GoverdhanPetal IntJAlzheimersDis 2012 2012 974013 Epub2012Mar22 雄性Swiss小鼠 20 25g 分别予以 赋形剂 图A 对照组 东莨菪碱 1 4mg kg i p 图B 疾病组 Sel 0 49mg kg p o 东莨菪碱 1 4mg kg i p 图C sel组 连续9天 司来吉兰减少神经细胞变性 组织病理结果显示 疾病组变性细胞显著多于其他组 司来吉兰组接近正常对照组 联用 减少路易小体形成 延缓黑质神经元死亡 选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑 上丘脑和红核水平 病理切片 分为左旋多巴组和左旋多巴联合司来吉兰组 两组在年龄 病程 左旋多巴治疗时间及末次CURS评分无显著差异 比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异 司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成 延缓黑质神经元死亡 RinneJO etal Neurology1991 41 6 859 61 诊断后即用 延迟左旋多巴治疗 咪多吡 组需加用左旋多巴中位时间为12 7个月 对照组为8 6个月 P lhagenS etal Neurology 1998Aug 51 2 520 5 随机 双盲 安慰剂对照研究 入组157例新诊断帕金森患者 随机给予咪多吡 10mg d或安慰剂单药治疗 随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴 直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗 比较两组累积不加药的比率 诊断后即用 左旋多巴剂用量显著减少 随机 双盲 安慰剂平行对照研究入选52例PD患者 随机给予咪多吡 10mg d 或安慰剂治疗 两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴 Myllyl VV etal ActaNeurolScand 1997 95 4 211 8 1mg咪多吡 10mg左旋多巴 早加用咪多吡 H Y分级进展更慢 开放性 对照研究入组691例左旋多巴治疗PD患者 治疗组在5年加用司来吉兰平均5 29mg d 对照组在10年后加用 比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异 MizunoYetal ClinNeuropharm 2010 33 1 1 4 用药超3年 显著降低H Y进展风险 回顾性队列研究 Cox回归分析 单变量和多变量分析 回顾分析帕金森病患者数据 n 687 评估左旋多巴 DR激动剂 咪多吡 及COMT抑制剂是否可以延缓H Y分级进展 ZhaoYJetal ParkinsonismRelatDisord 2011 17 3 194 7 多巴胺受体激动剂 动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用 通过PI3K AKT通道 阻止细胞凋亡1减轻氧化应激的毒性2 1 IisaM etal BrainRes1999 838 51 592 ParkinsonStudyGroup JAMA2000 284 1931 1938 29 CALM PD研究 多中心的随机 双盲 对照研究 分为Pramipexole 0 5mgtid N 151 和Carbidopa L Dopa 25 100mgtid组 N 150 从第11周开始至23 5个月 对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L Dopa 比较两种治疗疗效和运动并发症发生 ParkinsonStudyGroup JAMA2000 18 284 15 1931 8 UPDRS评分和生活质量评分 L Dopa明显优于Pramipexole 生活质量评分 UPDRS评分 PramipexoleL Dopa 2 1 0 1 自基线的平均变化 10 26 52 78 102 周 P 0 006 30 ParkinsonStudyGroup JAMA2000 18 284 15 1931 8 CALM PD研究 运动并发症 L Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组 发生首次运动并发症的患者比例 发生 开 关 现象的患者比例 发生异动症的患者比例 HR 0 45 0 30 0 66 P 0 001 HR 0 57 0 37 0 88 P 0 01 HR 0 33 0 18 0 60 P 0 001 31 L dopa治疗组临床症状改善效果更好 运动并发症受体激动剂比L dopa低 DAT结果减少比L dopa小 无空白对照组 很难确认是较大的差距是由于L dopa的毒性作用还是Pramipexole的保护作用 ParkinsonStudyGroup JAMA2000 18 284 15 1931 8 CALM PD研究 CIT吸收减少改变的百分率 32 OlanowCWetal Neurology 2009 72 Suppl4 S1 S136 L dopa转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基 L dopa对多巴能神经元具有细胞毒性 尤其是高剂量的L dopa ELLDOPASTUDY UPDRS 随机双盲安慰剂对照研究 361位早期PD患者 分别予以复方左旋多巴 其中左旋多巴的日剂量分别为150mg 300mg和600mg干预40w 之后2w的洗脱期 33 FahnS etal NEnglJMed2004 351 2498 2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应 且能持续2w的时间 34 使用L dopa DAT结合减少L dopa是否干扰DAT的结合 具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定 FahnS etal NEnglJMed2004 351 2498 2508 ELLDOPA研究 CIT脑SPECT显像 MAO B抑制剂神经保护证据最充分 OlanowCW etal Neurology 2009 72 Suppl4 S1 S136 各国指南中MAO B抑制剂的地位 可用于用于保护性治疗和早 中 晚全程的症状治疗 可先于多巴能药物用于PD早期症状治疗 levelA II级证据 可减少 关 期 LevelC 早期未经治疗的PD患者 MAO BI症状效应比左旋多巴和多巴胺受体激动剂 可能 弱 但其给药容易 每日一次 无需滴定 且耐受性好 可用于早期PD患者症状治疗 levelA 可减少晚期PD患者的运动并发症 LevelA 内容 帕金森病的全程管理 38 10years 15years 早发现 早保护 个体化治疗 推迟发病 推迟残疾 健康寿命 总结 PD发病机制复杂 需兼顾症状和保护治疗司来吉兰神经保护证据最充足司来吉兰兼顾症状 保护治疗 是PD治疗基础用药