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,抗磷脂综合征的诊断和治疗,病例1,女性，33岁；SLE 反复流产2次；下肢DVTaCL（-）；LA（）；抗2GP1（-）,诊断？,病例 2,女性，26岁；血小板减少-SLE aCL（+）；LA（）；抗2GP1 34.5u/L 强的松5mg/d，阿司匹林 75mg/d； 妊娠8周自然流产一次；下次怀孕如何预防流产？,病例3男性，23岁， 半年前发作胸痛，诊“肺栓塞”，溶栓治疗；1周前下肢深静脉血栓； PLT: 1115X109/L aCL （+）治疗？,病例 4,女性，33岁； 反复流产和死胎三次； 第一次，孕 2月时自然流产； 第二次，孕5月时胎儿异常，引产；胎儿畸形； 第三次，孕2月时人工流产； aCL（+）X1次，aCL（-）X1次； 2GP1：22.4u/LAPS？,抗磷脂综合征的定义,是一种以反复动静脉血栓形成、自发性流产以及持续的血清抗磷脂抗体阳性为主要特征的自身免疫性疾病。 特点:一是血栓形成或病态妊娠临床表现 另一个是持续的抗磷脂抗体阳性血清学,天然抗体产生过多； 感染后发生的分子模拟现象； 在血小板活化和细胞凋亡过程中磷脂成分暴露； 心磷脂过氧化； 有或无抗血小板抗体的血小板活化以及基因易感性等。,触发aPL产生的因素,抗磷脂抗体的靶抗原,抗磷脂抗体,*狼疮抗凝物 （Lupus anticoagulants，LA）*抗心磷脂抗体 （Anticardiolipin antibodies，aCL) *抗 2-糖蛋白I 抗体 （Anti-2-glycoprotein-I antibodies，anti-2-GPI),抗磷脂抗体,*狼疮抗凝物（LA）是一种抗磷脂成分的抗体。检测方法白陶土部分凝血活酶时间（APTT) 蛇毒试验（dRVVT)白陶土凝集时间（KCT）,抗磷脂抗体,LA的实验室检测标准： 磷脂依赖的凝血筛选试验延长;（ APTT、 dRVVT、KCT） 采用正常的乏血小板混合血浆不能纠正； 外源性磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验； 排除其他抗凝物存在，如肝素和F抑制剂等。1995年SSCSSLA提出,在诊断APS方面：LA较ACL特异性强,但敏感性差。抗 2-GPI抗体具有LA活性,与血栓的相关性比aCL强,抗磷脂抗体,抑制内皮细胞前列环素的产生；诱导血小板的促凝作用；纤溶的异常；干扰血栓调节素蛋白S蛋白C旁路；诱导内皮细胞或单核细胞的促凝活性；引起Annexin V细胞保护的破坏；导致妊娠期间粘附分子的异常表达。,aPL介导的血栓形成的分子机制,APL,TF表达,单核细胞,蛋白C系统,内皮细胞,AT系统,Pt,HS-AT相互作用 及TAT形成,TXA2，Xa 产生,TF表达, Cox-2 t-PA, PAF, PGI2,TXA2/PGI2 失衡,PC 活化PS,APL,临床表现,血栓形成产科表现,静脉血栓 70% 动脉血栓 30% 动静脉血栓 5% 微血管血栓 1-5%,临床表现,血栓形成,四肢：四肢坏疽、下肢溃疡及深静脉血栓形成； 心和肺：二尖瓣损害，心梗，肺栓塞及肺高压； 脑：脑血栓、栓塞，短暂性脑缺血（TIA）； 肾：肾静脉和肾动脉血栓形成，恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭； 腹部血管：肠系膜血栓形成，Budd-Chiari综合征 皮肤：网状青斑，皮肤溃疡； 内分泌器官：肾上腺皮质功能不全（阿狄森病）； 眼：视网膜动、静脉血栓；一过性黑蒙；,APS的血栓临床特征：,胎盘血管的血栓形成导致胎盘功能不全， 引起宫内发育迟滞、反复流产。发生率10%-25%。一般发生在妊娠10周以后的流产。在第34周或之前发生先兆子痫或妊高症以及严重的胎盘功能不足所致的早产。,产科,临床表现,诊断,Alarcon-Segovia APS分类标准（1992）,Sapporo APS分类标准（1999）,Revised Sapporo APS分类标准（2006）,Sapporo APS分类标准（1999）,确诊APS至少需要同时存在一条临床标准和一条实验室标准,诊断APS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准 临床标准 1. 血管血栓形成:任何组织或器官发生1次或1次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成的临床事件,血栓必须采用客观的经过验证有效的标准 证实。组织学证实的血栓,必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。,Revised Sapporo APS分类标准（2006）,2. 病态妊娠:( a). 1次或1次以上无法解释的形态正常的胎龄10周的 胎儿死亡,胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查证实,或 ( b) .1次或1次以上的（形态正常的新生儿）于妊娠34周之前因 ( i)按标准定义确诊的子痫或重度先兆子痫或( ii)具有公认的胎盘功能不全特征所致的早产,或 ( c). 连续3次或3次以上于妊娠10周以前发生的无法解释的自然流产,排除母体解剖、激素异常及双亲染色体异常所致对于有1种以上病态妊娠患者的研究,强烈建议研究者按照上述a、b或c等3种类型将研究对象进行分型。,Revised Sapporo APS分类标准（2006）,实验室标准按照国际血栓止血协会指南(LAs/磷脂依赖抗体科学研究小组)检测到血浆中存在狼疮抗凝物(LA)至少2次,每次间隔至少12周。 2. 采用标准化ELISA法在血清或血浆中检测到中/高滴度(如 40 GPL或MPL, 或正常人滴度分布的第99百分位数)的IgG和/或IgM类aCL抗体至少2次,间隔至少12周。 3. 采用标准EL ISA并按推荐的操作规程在血清或血浆中检测到抗2-GP抗体IgG和/或IgM型(滴度正常人滴度分布的第99百分位数)至少2次,间隔至少12周。,Revised Sapporo APS分类标准（2006）,Revised Sapporo APS分类标准（2006）,分类标准注释：1若aPL阳性与临床表现的时间间隔少于12周或大于5年,应避免诊断为APS 2没有理由将同时有血栓栓塞的先天性或获得性因素的患者排除于APS试验之外，但应根据有或无血栓附加危险因素将APS患者分为两个亚组。 3既往的血栓事件作为一项临床标准,条件是血栓事件经合适的诊断方法确定同时没有其它诊断,也未发现造成栓塞的原因。 4浅表静脉栓塞不能作为临床标准。 5公认的胎盘功能不全特征包括: ( i)胎儿监测出现异常或不安全,如无反应性非压力试验提示有胎儿缺氧, ( ii)多普勒血流流速波形分析异常提示有胎儿缺氧,如脐动脉内舒张末期血流缺如, ( iii)羊水过少,如羊水指数为5 cm或更少,或( iv)产后体重小于该孕期第10百分位数。,APS可分为:原发性抗磷脂综合征 （Primary antiphospholipid syndrome，PAPS）继发性抗磷脂综合征 （Secondary antiphospholipid syndrome，SAPS） 继发病因：1自身免疫性疾病 SLE RA SSC 等 2 肿瘤,结论：1，两组患者临床表现相似； 2，许多继发性APS患者患有SLE。SLE与APS之间的界限值得进一步思考。可能诊断合并SLE (或其它疾病)更合适。研讨小组建议不采用“继发性”APS这个术语。,欧洲多中心研究对PAPS和SAPS进行了比较,新的APS临床亚型1）可能的APS（probable APS）或前APS（preAPS）：aPL阳性，临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少、流产和心脏瓣膜病变等，但缺乏符合确诊标准的血栓形成或反复流产等指标，这类患者可诊为前APS。2）血清阴性APS（seronegative APS，SNAP）：有典型的APS临床表现，如动、静脉血栓，但aPL、LA、抗2GPI抗体和其他可以检测的aPL均阴性。3）肯定的APS （definite APS),新的APS临床亚型,3）灾难性APS：也称恶性APS，诊断主要有以下四条标准：a ）三个或三个以上器官，系统或组织受累的证据；b）临床症状在一周之内出现；c）至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；d）实验室检查存在aPL（LA或者aCL或者抗 2 GP1）。,CAPS临床表现主要包括两方面:. 多脏器血栓 . 全身炎症反应综合征 ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS)SIRS在近年CAPS研究中较为关注。 其临床特点与多种细胞因子有关,包括TNF - IL - 1、IL - 6、IL - 18及巨噬细胞迁移抑制因子等,新的APS临床亚型,4）微血管性APS（microangiopathic APS， MAPS）：指无大血管血栓形成，而表现为微血管血栓和aPL阳性。 包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒症综合征（HUS）和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。 无大血管血栓形成的CAPS患者可归类于MAPS。,新的APS临床亚型,其它临床亚型还包括aPL阳性，但无临床症状者： 药物诱发的抗磷脂综合征、 感染相关的抗磷脂综合征、 恶性肿瘤相关的抗磷脂综合征。,APS的治疗：治疗目的：防止血栓和流产的再发生。治疗方法：抗凝治疗激素及免疫抑制剂治疗对症支持治疗,充分抗凝是APS治疗的关键。 基本用药为肝素、华法令、阿司匹林,APS的抗凝治疗：,Crowther,MA et al.的研究表明（114例前瞻性研究）,APS的华法令抗凝治疗：,结果: 1.血栓复发率：INR,3.14.0, 为 10.7%; INR,2.03.0，为 3.4%;2.两组病人出血发生率分别为 2.2%和3.6%两组比较差异无显著性.,N Engl J Med 2003;349:1133,结论: 中等强度华法令(INR,2.03.0)治疗更适宜,APS的抗凝治疗：,抗血小板制剂:阿司匹林: 单用阿司匹林效果不明显Clopidogrel: 是另外一种抗血小板制剂,适用于阿司匹林过敏患者羟基氯喹: 可能有抗血小板的作用,激素和免疫抑制剂: 一般不用，当合并严重血小板 减少或溶贫或发生暴发性APS 或 有严重神经系统损害时可应用.,目前被广泛接受的治疗原则1）无症状性aPL阳性：首先，aPL阳性但无血栓或病态妊娠的患者应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林预防治疗，但目前尚无临床试验证实其有效性。2）SLE患者出现无症状的aPL阳性：在队列研究中已证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血栓。,目前被广泛接受的治疗原则,3）APS合并妊娠，推荐的治疗,APS妊娠的推荐治疗,妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加阿司匹林，成功率75% 97.2%，因此推荐此方案可作为APS妊娠时治疗的金标准。上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙种球蛋白。,4）血栓： 急性血栓形成需抗凝治疗。 APS患者血栓复发率较高，部分患者需终身抗凝。国外研究：停抗凝药6月后约20%以上的患者再发血栓。 抗凝的目标值：INR 在2.03.0之间。血栓形成和血小板减少同时出现时如何抗凝？ 在APS，血小板减少对血栓并不起保护作用。中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加，因此，建议在血小板达到5万/mm2以上时方可开始抗凝治疗，而此类患者的INR值推荐达到2即可。,目前被广泛接受的治疗原则,目前被广泛接受的治疗原则,5）：灾难性APS（CAPS）*急性期用肝素抗凝，此后长期用华法令维持 *甲基强的松龙冲击治疗（1g/日x3日）强的松1-2mg/kg/日 *血浆置换或IVIG *环磷酰胺但即使应用上述加强治疗，CAPS的死亡率仍达50%。,6）其他试验性治疗，如抗CD20单抗可去除B细胞，包括产生aPL的B细胞，对APS有一定疗效。但由于不同患者B细胞去除的时间有较大不同，且长寿命的浆细胞仍可产生aPL，因此该药的疗效仍需进一步观察。,目前被广泛接受的治疗原则,
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