SCLC小细胞肺癌ppt课件

1,SCLC的治疗,2,SCLC,分期 预后 治疗原则 局限期治疗 广泛期治疗 PCI,3,SCLC和NSCLC特征区别,SCLC NSCLC发病情况 占肺癌20-25% 75-80%分化程度 极差 低高类型 燕麦细胞型 鳞癌(30-40%)中间细胞型 腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间 75.9天 Sq 92天Ad 168天转移 早 较晚手术切除率 低 较高放化疗敏感性 高 低,4,组织分型及病理学特点,95%归因于吸烟，常发于主支气管和叶支气管等大气道，中心型占9095%，典型的表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约有2/3有远处转移。,5,小细胞肺癌的临床表现,原发灶引起的临床表现 咳嗽（50%）、咯血（35%） 胸痛（49%） 胸闷气短 发热 声嘶 面颈部肿胀（10%-15%） 区域及远处转移引起的临床表现 吞咽困难 头痛头晕、恶心呕吐 。,6,副瘤综合征,抗利尿激素异常综合征（SIADH） 75%的SIADH原因为SCLC 大多数SCLC伴有血清抗利尿激素的分泌异常 10%SCLC可以诊断为SIADH 仅有不到5%的病人有症状 Cusings综合征 50%的SCLC血清肾上腺皮质激素增高 仅有5%的SCLC表现出Cusings综合征 神经系统副瘤综合征表现 自身免疫性神经病、亚急性周围神经病、脑脊髓炎、坏死性脊髓炎、小脑共济失调等 肥大性肺性骨关节病 多为NSCLC 的表现, SCLC仅占所有因肺癌出现骨关节病的5% 其他,7,小细胞肺癌的分期,Sclc 分期,AJCC/UICC TNM分期,美国退伍军人肺癌协会 ( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）的分期,ISALC(国际肺癌组织)分期,8,小细胞肺癌分期成因,绝大部分SCLC患者在诊断时已经期 TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者 小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内 VALG分期被临床广泛采用,9,广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶,局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内,美国退伍军人肺癌协会 (VALG ）分期,10,有关SCLC分期的争议点,放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD。ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移,SCLC分期的争议点：对侧纵隔、锁骨上淋巴结和同侧恶性胸腔积液的分期。,11,国内小细胞肺癌分期,局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结 广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、 胸腔积液 早期行手术患者按TNM分期,12,小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状,SCLC占肺癌的20%，大部分在晚期被诊断虽然采用I线化疗方案（PE；CAV）可达到较高的有效率，但其通常在1年内复发SCLC复发的患者通常体质差、肝肾功能较差、肺损伤、骨髓储备能力差（由于先前化疗毒性累积所致）,John R. Eckardt. The Oncologist 2004;9(suppl 6):25-32,13,小细胞肺癌的治疗效果,局限期: EP+RT有效率 70%-90%中位生存 14-20 月2年生存 40%广泛期: 联合化疗有效率 60%-70%中位生存 9-11月2年生存小于 5%,14,预后局限期（化疗+放疗）MST（中位生存期） 23个月5年生存率 12%17%广泛期（化疗）MST （中位生存期） 7个月5年生存率 2%敏感性高 ,复发率高,Journal of Cardiothoracic Surgery 2009,15,NCCN治疗原则外科治疗,I 期占小细胞肺癌总体不超过5% 仅T1-2,N0 手术受益（5ys：39-73） 因此术前需要准确分期 术前必须排除纵隔淋巴结转移 完整切除淋巴结() 化疗淋巴结() 化疗放疗 术后行预防性脑照射（可提高远期生存）,16,NCCN治疗原则化学治疗,初始治疗：局限期：EP在放化疗期间，推荐EP（I级）广泛期：最多4-6周期EP IP 二线治疗：推荐临床试验2-3m复发，PS0-2：异环磷 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 伊立替康 拓扑替康2-3m到6m内复发：拓扑替康 伊立替康 紫杉醇 多西他赛 口服依托泊苷 长春瑞宾 吉西他滨 cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV)6m后复发，原始方案 体质较差时考虑降低剂量 缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂,17,化疗方案,Limited stage (maximum of 4-6 cycles): Cisplatin 60 mg/m day 1 and etoposide 120 mg/m2 days 1, 2, 3 Cisplatin 80 mg/m day 1 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 Carboplatin AUC 5-6 day 1 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 During chemotherapy + RT, cisplatin/etoposide is recommended (category 1)Extensive stage (maximum of 4-6 cycles): Cisplatin 75 mg/m day 1 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 Cisplatin 80 mg/m day 1 and etoposide 80 mg/m2 days 1, 2, 3 Cisplatin 25 mg/m days 1, 2, 3 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 Carboplatin AUC 5-6 day 1 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 Cisplatin 60 mg/m day 1 and irinotecan 60 mg/m2 days 1, 8, 15 Cisplatin 30 mg/m and irinotecan 65 mg/m2 days 1, 8 every 21 days Carboplatin AUC 5 day 1 and Irinotecan 50 mg/m2 days 1, 8, and 15,18,NCCN治疗原则放射治疗,局限期：采用 1.5Gy bid 总量45Gy在化疗的第1或2周期开始（早放疗优于晚放疗）制定治疗计划时，参考化疗前CT显示的肿 瘤范围包括淋巴结状况放疗时机：推荐同步放化疗条件允许，推荐三维适形放疗PCI剂量：25Gy 10次分割 或 30Gy 10-15次分割,19,局限期SCLC的治疗,初始治疗 LD-SCLC同期化放疗方案选择,20,局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN）,在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗（1类） EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗（1类） 足叶乙甙+ 顺铂/卡铂 化疗第1或第2周期开始胸部放疗（1类） 治疗后达到完全或部分缓解的患者，建议给予PCI治疗（1类）,21,局限期SCLC胸部放疗,背景：60以上的患者胸部复发。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。,22,化疗联合放疗 单纯化疗,单独化疗 局部复发率高达75%-90% 联合放疗后 降至30%-60%Pignon 13个RCT 2103例 3ys 提高5.4%Warde 11个RCT 1911例 2ys 提高5.4%奠定了化疗联合放疗的标准地位,N Engl J Med 1992;327:1618 1624,J Clin Oncol 1992;10:890895.,J Clin Oncol. 2009,27(18):3014-9.,23,同步 或 序贯？,24,ASTRO 2008 哪种化放疗方案更优？,25,胸部放疗的范围 按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？,中位生存期（周） 缓解期（周） 并发症51 31 放射性 肺炎、 PLT下降46 30 食管炎、放射性肺炎,SCLC照射体积的随机对照研究,大野照射 （n=93）,小野照射 （n=98）,P=0.73,P=0.32,诱导化疗后PR或SD 的患者随机分组,结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体 积照射比按化疗后体积照射的并发症明显增加。,Kies MS,et al J Clin Oncol,1987,5(4)：592-600,26,LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案,20世纪80年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。 80年代后EP方案用于SCLC的治疗，联合胸部放疗治疗LD-SCLC的RR率：75-90%，CR率：50-60%，MST:12-15个月。 2002年随机期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效，其中LD期SCLC：n=214,Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,27,Overall survival of LD-SCLC patients (N = 214) according to treatment arm (P = .0001),局限期SCLC 同步化放疗EP方案明显优于CEV方案,LS-SCLC（n=214），3周期化疗后接受同步化放疗，CR者行PCI.(EP组n=105，CEV组n=109）,QLQ-C30问卷两种方案副作用程度相似,Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,EP,CEV,28,广泛期SCLC,初始治疗 广泛期化疗方案选择,29,广泛期SCLC 一线治疗,30,广泛期小细胞肺癌,随着分期手段的改进，发现更多的患者属于广泛期 主要包括无症状的肾上腺转移及脑转移 80年代以来的标准化疗方案为PE方案及CE方案 几乎所有的患者均在治疗后复发 超过6个周期的化疗对患者无益,31,广泛期SCLC初始治疗（2010.NCCN）,4-6周期EP、EC、IP、IC或CAV(2B)。 转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者，可考虑行序贯胸部放疗。 经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐 ）（1类）,32,问题,IP能否代替EP作为一线治疗？ 拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？,33,IP能否代替EP作为一线治疗？,34,IP方案能否替代EP方案做为ED-SCLC的一线方案？,研究背景： EP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案。 2002年JCOG 9511研究显示在亚裔人群IP(伊立替康顺铂方案）在ORR,OS优于EP方案。 2006年北美研究二组在ORR，MST，OS无差异,35,SWOG S0124:IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的比较,n=671,入选标准 组织或细胞学证实的 广泛期SCLC ECOG PS 0-1 排除标准 脑转移 原发灶外仅有 胸腔积液 腹部胸部CT28天 脑部MRI/CT 42天,随机,36,SWOG S0124 研究结果,37,S0124没有再现日本JCOG9511试验结果。 EP方案仍为ED-SCLC的标准一线治疗方案。,2008 ASCO ,Abstr 7512,38,拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药？,39,拓扑替康能否成为ED-SCLC的 一线用药？,研究背景：EP是广泛期SCLC一线治疗的标准方案。（初始缓解率高，缓解时间短） 拓扑替康：DNA拓扑异构酶的抑制剂美国FDA批准的SCLC二线用药,40,ED-SCLC初 治ECOG PS 0-2,拓扑替康1mg/m2 D1-5 iv 顺铂75mg/m2 D1 iv N357,依托泊苷 100mg/m2 D1-3 iv 顺铂75mg/m2 D1 iv N=346,RR TTP OS 1Y,55.5% 6.9M 10.3M 39.7%45.5% 5.9M 9.4M 36.1%,Heigener DF.2008ASCO,Abs7513,研究方案及结果,41,3/4级血液系统毒性（TP组血液学毒性大于EP组）,42,3/4级非血液系统毒性（两组毒性类似）,43,结 论,TP组的ORR、TTP显著高于EP组，OS延长1个月（但无显著差异），生活质量改善更早、更显著。 TP组血液学毒性大于EP组，非血液学毒性类似。 ED-SCLC一线治疗中TP方案可成为EP方案的替代方案。,44,培美曲赛的III期研究,45,GALES Trial期临床研究设计： 培美曲塞/卡铂 VS足叶乙甙/卡铂,初治 ES-SCLC PS0-2,随 机,A组：ALIMTA 500mg/m2 d1 CBP:AUC5 d16周期,B组：Etoposide 100mg/m2 d1-3 CBP:AUC5d16周期,中期结果：PC组PFS:3.68 月EC组PFS 5.32月PC组总体生存期 ：7.29月 EC组总体生存期： 9.56 月 PC组的总缓解率：24.9% EC组的总缓解率：40.5%,因PC组疗效劣于EC组故 提前中止该临床试验。,M.A. Socinski et al 2008 ASCO Abstract NSA,46,SCLC维持治疗是否获益？,47,SCLC维持治疗是否获益？,14项随机对照期临床试验共纳入2550例患者。 维持和巩固治疗。,Bozcuk H.et al.Cancer. 2005，104(12):2650-7,48,1年总生存比较,2年总生存比较,49,1年、2年生存率有提高。 但由于研究跨度大、入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致，故结论尚存疑问。,50,巩固治疗,2010年一项关于维持巩固治疗的meta分析研究21个RCT，共3688例患者11项化疗6项干扰素4项其它生物制剂,Lung Cancer (2010),总体OS及PFS均未获益 亚组分析显示化疗组与IFN-a组OS获益化疗组 OS 延长2周 1-ys提高4IFN-a组 OS 延长3.5周 1-ys提高9%（50106/m2 ）,51,广泛期SCLC 二线治疗,52,二线治疗的意义与局限,95%左右患者复发。一线治疗进展或复发患者预后差不治疗时MST： 23月治疗：多数6月二线治疗时，反应率为20%左右,53,二线治疗 BSC,54,二线治疗（2011 NCCN）,推荐临床试验 2-3m复发，PS0-2：异环磷 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 伊立替康 拓扑替康 2-3m到6m内复发：拓扑替康 伊立替康 紫杉醇 多西他赛 口服依托泊苷 长春瑞宾 吉西他滨 cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV)6m后复发，原始方案 体质较差时考虑降低剂量 缺乏卡铂与顺铂对照的III期临床，推荐顺铂，出现顺铂无法耐受时选择卡铂,55,EP与CAV交叉二线治疗Topotecan单药二线治疗Topotecan对照CAVTopotecan+ DDP二线治疗,56,EP与CAV交叉二线治疗SCLC,对象：一线采用EP或CAV化疗后复发的SCLC 274例。完成诱导化疗 疾病复发影像学证据 PS3 年龄75岁 能耐受进一步化疗 108例接受交叉方案 166例未接受二线治疗,57,治疗措施,EP： VP16 100mg/m2 +DDP 75mg/m2 D1; Vp16 200mg oral, D2-4 CAV: CTX 1g/m2,VCR 2mg,ADM 50mg/ m2 D1耐药1：SD或PD、完成或未完成一线化疗，于3月内复发 耐药2：一线化疗获得ORR，3月内复发 敏感复发1：6月后复发 敏感复发2：46月间复发,58,耐药 敏感 CAV 3.9 3.7 p=0.18 EP 4.7 5.6 p=0.20,EP与CEV交叉二线治疗疗效相似,59,复发时的PS是惟一影响生存的独立因素,60,结论,EP与CEV交叉二线治疗疗效相似 复发时的PS是惟一影响生存的独立因素,61,口服Topotecan vs BSC,对象141例一线化疗后45天复发且不能耐受进一步IV化疗的SCLC 分层：PS、性别、肝脏转移、TTP 统计学：80%检测能力 终点：OS Topotecan 2.3mg/m2/d1-5,q3w 或BSC,62,口服Topotecan疗效,63,64,Topotecan对照CAVvon Pawel, 1999试验设计,*Von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al. JClin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67,* 敏感疾病的定义为一线化疗完成后3个月后复发 * 如果一线化疗完成后3个月内复发则为难治型疾病 * 本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后60天后出现疾病进展 * TopotecanIII期临床研究的界限为60天而不是3个月,65,III期临床试验的结果显示，Topotecan单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,Topotecan 对照CAV缓解率,66,Topotecan 和CAV的生存曲线,* 中位生存时间为：Topotecan：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月） * Topotecan组的半年及1年生存率为46.7%和14.2% * CAV组的半年及1年生存率为45.2%和14.4%,67,Topotecan 对照CAV症状改善,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-celllung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,Topotecan单药治疗证实可以明显改善+四项重要疾病相关症状：呼吸困难、疲劳、声音嘶哑和日常活动受限1,68,血液学毒性 70%的Topotecan组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者的发生率为72% 非血液学毒性 两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、 呕吐和食欲减退）,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,Topotecan对照CAV不良事件,69,Topotecan 在治疗复发SCLC有效,Topotecan 是唯一经证明单药即可有效治疗敏感型复发SCLC且同时能够减轻患者症状的药物 多项临床试验均显示Topotecan在治疗敏感型复发SCLC时具有一致的有效性,1 von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67 2.von Pawel J,Gatzemeier U,Pujol J-L,et al.Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer.J Chin Oncol.2001;19:1743-1749. 3.Ardizzoni A,Hansen H,Dombernowsky P,et al,for the European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office,and the Lung Cancer Cooperative Group.Topotecan,a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer:a phase II study in patients with refractory and sensitive disease.J Clin Oncol.1997;15(5):2090-2096. 4.Eckardt J,Gralla R,Palmer MC,et al.Topotecan(T)as second-line therapy in patients with small cell lung cancer(SCLC):a phase II study.Ann Oncol.1996;ESMO Abstract 513P.,70,Topotecan的疗效：疾病稳定达20%-36%,Topotecan的疾病稳定率范围是20%-36%,Topotecan治疗复发敏感型*SCLC的临床试验汇总,* 敏感性肿瘤是指初始治疗后3个月以上才出现疾病进展的肿瘤（注意von Pawel等的定义是一线治疗后60天以上才出现疾病进展的肿瘤） 缓解率分别加以确证（部分缓解、完全缓解、疾病稳定） 疾病稳定是指既不符合缓解标准，也不符合进展标准的患者 临床获益=缓解率+疾病稳定率 # 意向性治疗人群 N/A=未评估,71,SD病人的生存同样获益,* 中位生存时间为： CR患者为89.5周 PR患者为35.4周 SD患者为39.4周 无反应患者为16.7周 * SD患者比对治疗无反应的患者死亡风险下降60%。PR组和SD组患者间在生存时间上无显著差异,72,Topotecan治疗稳定的病人同样获益,疾病稳定（SD）和部分有效（PR）均与患者的生存期密切相关 疾病稳定持续至少8周，与无效者相比，危险度下降40%（P0.001） 疾病稳定患者中位生存期是39.4周，部分有效患者中位生存期为35.4周 未达到客观缓解率并不一定意味着治疗无效 疾病稳定常被认为临床受益，但疗效标准既未达到部分有效（PR）但也非疾病进展（Progress Disease,PD） 疾病稳定可被认为具有不能被定量的临床益处,73,Practice Guidelines,复发后SCLC二线化疗临床受益的证据较少。治疗的选择应根据停止化疗间期、一线化疗的反应、一线化疗后毒性存在与否和病人PS状态。 缺乏足够证据来特别推荐某一方案。 对于一线化疗停止34月后复发的患者，采用相同方案化疗可能有效，可为EP或CAV,74,Practice Guidelines,Topotecan可能是一线对化疗反应患者二线治疗可能性选择:若病人反应维持时间45天Topotecan可以口服或IV用药。口服给药伴有高频率的G3/4腹泻，而IV伴有高频率的中性粒细胞减少一线化疗未能够缓解或一线化疗后很快复发的患者，目前缺乏标准二线治疗。,75,EORTC08957: Topotecan+ DDP二线治疗难治性或敏感性SCLC,对象：一线化疗失败SCLC 110例 难治性复发：化疗后3月内复发；敏感性复发：化疗后3月复发治疗： DDP 60mg/m2+Topotecan 0.75mg/m2 D1-5,76,77,MST ORRS: 6.7m 27.9%R: 6.1m 23.8%,78,小细胞肺癌预防脑照射（PCI）,79,小细胞肺癌预防脑照射,研究背景 SCLC颅内转移率超过50 SCLC颅内转移是治疗失败的重要原因 如何预防脑转移得到关注。,80,局限期小细胞肺癌预防性脑照射,Auperin, A. et al. N Engl J Med. 1999;341:476-484.,3年生存率增加5.4，脑转移发生率从59下降至33。 24-40GY的放疗剂量和化疗完成后6周开始PCI有进一步减少脑转移复发的趋势。,81,治疗达CR的局限期SCLC患者标准剂量与高剂量PCI的随机对照研究,研究中心随机 选择,诱导治疗后CR的 局限期SCLC 年龄70岁， WHO PS2 在确认CR后 尽早PCI基线QOL 及神经系统评估,2008 ASCO Abstract LBA7514,随机化 N=720,标准剂量：25Gy 10fractions/12d N=360,高剂量：36Gy N=360,传统放疗 18fractions/24d （78%）,加速超分割放疗 24fractions/16 2次/d （22%）,82,研 究 结 果,脑转移发生率,2007.3.1前观察到143例脑转移,总生存,83,PCI 剂量,25Gy 10次分割 30Gy 10-15次分割剂量增加并不能降低脑转移的发生但会增加放疗相关死亡,84,广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)研究 (EORTC 08993-22993),化疗 （4-6周期）,无效,有效,随 机,n286,PCI 20-30GY 5-12分割,No PCI,Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4,小于5周,化疗后缓解的广泛期小细胞 肺癌患者行PCI有生存优势。,85,广泛期SCLC预防性脑照射(PCI) 研究结果脑转移发生及DFS,Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4,86,PCI 广泛期,1年累积发生脑转移：PCI组 14.6% 对照组 40.4%显著减少了脑转移发生1年生存率： PCI组 27.1% 对照组 13.3%延长了PFS(P=0.0218) OS (P=0.0033),87,PCI在SCLC中NCCN指南,PCI在诱导化疗达完全缓解的局限期SCLC可减低死亡和脑转移（证据级别：1级） PCI在广泛期治疗有效的SCLC也被推荐（证据级别:1级) 高剂量PCI并没有减少脑转移，反而更多病人因胸部复发及疾病进展死亡。 目前推荐PCI到标准剂量仍为25Gy。,88,总结,局限期 T1-2,N0 手术治疗 术前需仔细评估其它 同步放化疗 标准方案：EP IP?放疗时机 广泛期 方案 EP IP PCI 局限期及广泛期均获益 巩固治疗 化疗与IFN-a 靶向治疗 无阳性结果 二线治疗 伊立替康 拓扑替康 PET-CT 预测预后,