乳腺癌的内科治疗ppt课件

1,乳腺癌的内科治疗,2,乳腺癌的内科治疗,乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。 美国85岁以下女性每9人中1人患乳腺癌。 乳腺癌是一种全身性疾病， 在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除0或1期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。 内科治疗主要包括化疗和内分泌治疗，单克隆抗体等。乳癌的内科治疗在减少复发，控制症状，提高生存质量，延长生存等方面都已经取得了很大的进步。乳腺癌综合治疗在成人实体瘤中最具有临床意义。,3,乳腺癌的辅助治疗,4,辅助化疗/内分泌治疗减少年复发和死亡率,pt age Therapy Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) -50 TAM5y /none 45+/-8 32+/-10 50-59 TAM5y/none 37+/-6 11+/-8 60-69 TAM5y/none 54+/-5 33+/-6 40 poly-chemo/none 37+/-7 27+/-8 40-49 poly-chemo/none 35+/-5 27+/-5 50-59 poly-chemo/none 22+/-4 14+/-4 60-69 poly-chemo/none 18+/-4 8+/-4,EBCTCG 1995 Lancet 1998,5,辅助化疗或内分泌治疗 10年减少死亡率绝对值,每年减少死亡率 - .50 .30 .10 - 无治疗预计10年死亡率 70%（多个LN+） 23 (70 57) 13(70 57) 4(70 66) 30%（中危，LN-） 12 (30 18) 7(30 23) 2(30 28) 10%（肿瘤1 cm，LN-） 5 (10 5) 3(10 7) 1(10 9),6,乳腺癌的辅助治疗,内分泌 化疗 研究性治疗 最佳的治疗应该联合各种治疗方式。,7,乳腺癌辅助化疗的适应症,NIH Consensus Development Conference 2000 4th,大多数局限期乳癌，只要肿瘤直径 1 cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。 对于肿瘤 1cm， 淋巴结阴性病人，是否需要化疗应个体化。,8,辅助化疗方案的选择,CMF, FAC, 和AC 是低危病人最常用的辅助化疗方案，Epi替代ADR在欧洲也常用。个别研究认为这些方案很少或没有差别，但是一项包括6000例病人的综合分析显示与CMF比，含有ADR方案优于不含ADR方案， 能使相对复发和死亡危险分别减少12% 和11%，绝对复发和死亡危险分别减少3.2%和2.7%。,9,含ADR方案优于无ADR方案,A randomized trial (Intergroup INT 0102) -Over 4400 patients Regimen high-risk group：肿瘤至少2 cm 或激素受体阴性，随机接受 CAF or CMF, 加或不加 tamoxifen 5 Y。low-risk group: 肿瘤小于 2 cm ，ER/PR阳性或不明。不用辅助治疗。 Results: HR 死亡率：CAF组 8% ：CMF组 10% 加tamoxifen 7% ： 9%, 复发率： CAF组 15% ：CMF组18% 加tamoxifen 13% ： 15%, LRER+/- 死亡率： 4% 复发率： 11% 结论：研究表明含ADR的疗效有所提高且有一定临床意义(甚至十分低危的病人)。,10,常用一线辅助化疗方案,FEC CEF120 ADR4 CMF 3-4 AC: ADR 60mg/m2 IV d1CTX 600mg/m2 IV d1q3w4 ACT: AC 4Paclitaxol 175mg/m2 q3w4,11,乳腺癌辅助化疗的临床研究,CALGB 9344 trial (3170): ACT 方案与AC方案的随机对照研究：FDA 99年10月批准在LN+ 乳腺癌辅助化疗,Regimen Group 1 AC4 (ADR 60/75/90mg/m2) Group 2 AC4 Paclitaxel 175mg/m2 4 (q3w) ER(+) TAM for 5yrs,Taxol改善生存和总生存率，但是ADR剂量增加并未提高效果， NIH 推荐：在ER(-)病人中继续观察疗效,12,乳腺癌辅助化疗的临床研究,NSABP B28 trial: LN+,Regimen: group 1 AC 4 Paclitaxel 225mg/m2 4 (q3w)group 2 AC 4 onlyboth group: TAM 50y allTAM 50y ER+和或PR+,+/- TAM 结果无差别，paclitaxel 对无TAM 组有作用。 AC Paclitaxel 组有5 例AL。,13,乳腺癌辅助化疗的临床研究 -TAM/CAF vs TAM,SWOG Trial: 绝经后HR+, LN+,Regimengroup 1 (n = 361) TAM alone 5yrsgroup 2 (n = 566) CAF followed by TAM group 3 (n = 550) CAF concurrently with TAM,Results DFS OS Arm 1 TAM (361) 67% 79% Arm 2 TAM+CAF (1116) 76% 84%,不良反应：CHF 2% 血栓 1-2% MDS/AL 0.8% 内膜癌 1%,37th ASCO,14,乳腺癌辅助化疗的临床研究,高剂量化疗和干细胞支持治疗随机对照研究,Study Selection Pts MFT Results CALGB-1ed trial /=10N+ 785 5.1yrs No differ Italian trial /= 4 N+ 382 4.3yr No differ Japanese trial /=10N+ 97 4yrs No differ PEGASE 01 /=10N+ 314 3.3yrs increased DFS(17% vs 55%),37th ASCO,15,提高剂量强度,B-222305 women were randomized to receive either standard doses of doxorubicin and cyclophosphamide (60/600 mg/m2 x 4) or intensified cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 2) orintensified and increased cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 4). Neither disease-free survival nor overall survival was improved with any of the higher or more intense doses. toxicity was significantly increased with the higher doses.,The NSABP conducted 2 studies：B-22 and B-25, patients with node-positive disease 4 doses of doxorubicin (60 mg/m2).,16,提高剂量强度,B-25 doubled the dose and dose intensity CTX from 1200 mg/m2 x 4 to 2400 mg/m2 x 2 then to 2400 mg/m2 x 4 Again, there was no apparent benefit Conclusion: If a 4-fold increase in dose and dose intensity for CTX does not improve outcome, it could nonetheless remain possible that dose escalations beyond this level are beneficial. However, these studies do not support this concept and suggest that outside of appropriate clinical trials, doses beyond 600 mg/m2 are not justifiable.,17,Dose Density,Over 400 women with = 4 LN+ Regimen: 4 cycles of doxorubicin and 8 of CMFless dose-dense arm: 2 cycles of CMF followed by 1 cycle of doxorubicin (CCACCACCACCA), more dose-dense arm: all 4 cycles of doxorubicin followed by all 8 of CMF (AAAACCCCCCCC).At 10-year follow-up, the latter remains significantly superior .,A randomized trial of alternating versus sequential therapy using single-agent doxorubicin and CMF that was conducted in Milan.,18,SWOG-led randomized trial (SWOG 9313/INT-0137),This trial enrolled patients with 0-3 positive nodes and is closed but not yet reported. concurrent (less dose-dense) versus sequential (more dose-dense) doxorubicin and cyclophosphamide.,19,CALGB 9741,A critical trial, completed but not reported, in which 2005 patients were randomly assigned to treatment every third week (less dose-dense) or every other week (more dose-dense).,20,乳腺癌新辅助化疗-每周泰素或每3周泰素（+FAC)对照研究,MDACC phase III study: 病理CR率,Regimen Group 1 Taxol 80mg/m2 qw12FAC 4 Surgery Group 2 Taxol 225mg/m2 civ 24hrs q3w 4FAC 4Surgery,Results weekly every 3weeks LN- (n = 53) 31% 19% LN+ (n = 72) 31% 11%,37th ASCO,21,转移性乳腺癌的化疗,22,转移性乳腺癌的治疗,中位生存时间 1. 雌激素受体状态： ER + 28 moth ER - 14 moth2. 首次复发部位： 1 28 moth 1 15 moth肝脏转移 10 moth 肺转移 14 moth无肝/肺转移 25moth,预后因素对生存的影响,23,转移性乳腺癌的治疗,中位生存时间 3. 过去治疗： 辅助性化疗 17 月无辅助化疗 26 月 4. 无复发间期的长短： 60 月 35 月（DFI） 24-60 月 27 月 12-24 月 19 月 12 月 16 月Clark JCO 1987,预后因素对生存的影响,24,转移性乳腺癌的治疗,全身复发 ER+/PR+ 用过TAM 2线有效 3/4线内分泌 Or 骨/软组织 未用过TAM Or 无症状内脏转移 or停止1yr难治性 ER-/PR- 化疗至 2个方案失败or 疾病进展 or 支持治疗 症状性内脏转移 ECOGstate =3 停止化疗,TAM,25,转移性乳腺癌化疗方案,辅助化疗： Anthra Anthra+TXN一线治疗： NVB+TXN NVB+5-FU其他选择： TXT TXN+5-FUTXN-5-FU CMFTXN-CDDP TXTHeceptin Heceptin,Xeloda,Xeloda,26,转移性乳腺癌化疗临床研究,AT vs FAC III 期多中心随机对照临床研究 （n=259）,方案 例数 OR CR MDP MST AT : ADM 50mg/m2 d1TXT 220mg/m2 d2 128 68% 16% 8.3m 23.3mq3w8 FAC: 5FU 500mg/m2 d1ADM 50mg/m2 d1 131 55% 8% 6.2m 18.3mCTX 500mg/m2 d1q3w8 p 0.032 p 0.034 p 0.013,方案 中粒减少 发热 肌痛 神经毒性 消化道 心脏毒性（3/4） （ ） （LVEF50%） AT 89% 8% 10 12 8 6 FAC 65 5 0 0 18 7,JCO 2001,Vol 19,N6,27,希罗达对泰素难治性MBC(n=135),n (%) C.I.(%) - OR(CR/PR) 27 20 14-28 CR 3 2 0-6 SD 54 40 32-49 PD 46 34 26-43(Blum, ASCO 1998) - MS 12.8 mo, MDR8.1 mo, MTTP 3.1 mo.,28,泰素帝 vs泰素帝/希罗达 Phase III control study,Xeloda breast cancer study group US 454例蒽环类失败病人Xeloda 2500mg/m2+ TXT 75mg/m2 Vs TXT 100mg/m2进行中,FDA 2001.09 批准泰素帝/希罗达联合治疗乳腺癌,29,The Role of HER2 Overexpression,HER2 基因扩增导致 HER2 蛋白过表达（一种跨膜受体激酶，约1/4早期乳癌病人表达）。临床前研究表明HER2 基因扩增的细胞对ADR更敏感。，一些临床研究也支持该结论。 NSABP B11 trial 比较 melphalan and 5-flourouracil (PF) 和 PAF（含ADR），整个结果支持上述结论，但是当以 HER2 表达分组，只有HER2 过表达的肿瘤受益。 仍然需要前瞻性临床研究证实以上结论，以便将来有可能应用HER2 基因扩增或 HER2 蛋白过表达选择对ADR敏感的病人。目前对于没有 HER2 蛋白过表达的病人（特别是低危）仍然可以使用CMF方案。,30,Trastuzumab与化疗合用 一线治疗MBCza qz,多国随机对照III期临床研究：Her2/neu+ MBC,No ADR in adj Group 1 AC+ HerceptinGroup 2 AC alone ADR in adj Group 1 Paclitaxol + Herceptingroup 2 Paclitaxol alone,Results CT alone CT/Herceptin P value RR 29% 45% 0.0001 TTP 4.5mo 7.2mo 0.0001 MST 20.3mo 25.4 =0.025,Slamon D Asco98,31,Trastuzumab单药治疗难治性MBC,难治性MBC(1-2个方案失败) 222例，单用Herceptin， RR 15%, MDR 9.1 mo.Cobleigh MA JCO 1999单用Herceptin, 一线治疗MBC112例，（半数病人ADR辅助化疗） RR25%, 心脏毒性5例（都有使用ADR或心脏病史）Vogel, Breast Cancer Res treat 1998,32,乳腺癌的内分泌治疗,术后辅助性转移性术前,33,内分泌治疗的适应症,辅助性 ER+ 和/或PR+ 绝经前/绝经后 无论肿瘤大小，淋巴结是否转移和年龄大小,转移性 ER+ 和/或PR+ 绝经前/绝经后 皮肤或骨转移 无症状内脏转移 肿瘤进展缓慢,34,术后服用三苯氧胺（TAM）1、2、5年的结果 (Lancet 1998 EBCTCG),group Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) TAM 1yr50 20+/-7 -2+/-850-59 28+/-6 21+/-6all 20+/-3 11+/-3 TAM 2yr50 14+/-5 10+/-650-59 32+/-4 19+/-5all 29+/-3 17+/-3TAM 5yr50 45+/-8 32+/-1050-59 37+/-6 11+/-8all 47+/-3 26+/-4,35,乳癌组织ER水平与治疗结果的关系,Effects of TAM for 5yr According to ER Level(Lancet 1998 EBCTCG) -ER Level Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) -poor (20fmol) 6+/-11 3+/-11unknown 37+/-8 21+/-9positive 50+/-4 28+/-510-99 fmol/mg 43+/-5 23+/-6 100 fmol/mg 60+/-6 36+/-7,36,内分泌治疗 -TAM (三苯氧胺),辅助性内分泌治疗的结果 1.20mg/d 5yr已成为标准治疗方案。 2.减少年复发率47%，死亡率26%。 3.年轻与年老疗效相同。 4.加与不加化疗,TAM 5yr 结果相同 5. ER 的病人不应用TAM 治疗 6. TAM 可以减少对侧乳癌的发生47%。 转移性乳癌治疗效果：1.1/3病人有客观疗效。2.ER+病人客观疗效可达 60%。,37,TAM 的不良反应,严重副作用：血栓性疾病子宫内膜癌（1.6-4%）白内障 一般副作用：面部潮红（hot flush）阴道出血性功能影响 未确定 ： 抑郁体重增加,38,Ovarian Ablation,1995 meta-analysis 12 项卵巢去势研究，2102例50岁女性 （部分联合化疗），结果显示单纯卵巢去势减少复发和死亡率分别为25% 和 24%。加上化疗还可增加 8%-10%的效果。 在受体阳性绝经前，转移性乳癌 goserelin 3.6 mg每 4 周皮下注射，与外科去势产生同样的FFS和OS。 ZEBRA：Goserelin 2yr与CMF 6，术后辅助治疗绝经后，受体阳性乳癌（1600），疗效相当，毒性不同， 近来一项研究显示芳香化酶抑制剂（ vorozole ）与goserelin 合用降低血浆雌激素的作用要比单用goserelin 强。 GnRH 与化疗联合的研究也在进行。,39,芳香化酶抑制剂,Anqstrorole与TAM一线治疗绝经后转移乳癌， Anqstrorole在RR和TTP略优于TAM,特别是ER+。 Letrozole与TAM一线治疗晚期乳腺癌，TTP和RR优于后者，并有显著统计学意义。 Exemestane 与TAM一线治疗绝经后晚期乳癌，RR分别44%和14%，SD6m分别为11%和25%。 Exemestane术前治疗局部晚期乳癌（13），83%有效，降低组织和血浆雌激素水平。,40,内分泌治疗的选择,激素受体状况 ER+ and/or PR +） 过去内分泌治疗 未用过 治疗中进展 停药后较长时间复发 月经状况 绝经后ER+ 63% 绝经前ER+ 25-45%,绝经前 TAM,卵巢去势（LHRH） 卵巢切除 非固醇类AI 固醇类AI 孕激素 雄激素 绝经后 TAM,固醇类AI 固醇类AI 孕激素 雄激素,41,乳腺癌的内科治疗,化疗和内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的主要手段，近10年许多新的药物不断问世，大量的临床研究逐步确立了这些药物的临床疗效和适应范围，如泰素，泰素帝，蒽环类在辅助，新辅助化疗和转移性病人的作用，并且对这些有效的药物进行新的联合、剂量、给药方案的研究。内分泌新药的开发和疗效的提高，特别是新型芳香化酶抑制剂与TAM的对照研究显示了良好的疗效和耐受性，有可能进入一线治疗和辅助治疗。有关的研究增在进行中。近年来上市的Xeloda 和 Herceptin也是治疗乳腺癌有效的药物，最佳的使用方案和剂量的研究也正在进行中。,42,辅助治疗适用于,浸润性导管癌和肿瘤达1CM的小叶癌，通常在手术后进行。 可手术切除的大肿瘤，术前辅助治疗缩小肿瘤，有可能保存乳腺，而不需要进行改良根治术。 受体阴性，无论绝经前还是绝经后，更适于化疗，而激素治疗（tamoxifen or ovarian ablation ）并未减少转移。 低危，受体阳性绝经前/后，化疗或内分泌治疗或两者合用都是恰当的。 中-高危绝经前/后，激素和化疗联合或其他研究性治疗比较好 。 受体不明的绝经前/后，不论是否高危都应该联合激素和化疗治疗。,