2型糖尿病的病理生理机制与理性化治疗策略ppt课件

2型糖尿病的病理生理机制 与理性化治疗策略,糖尿病发病机理,胰岛素抵抗,胰岛素分泌缺陷,IGT,D M,正常机体内的血糖平衡,葡萄糖摄取、肝脏糖异生、肝糖原储存,胰岛素刺激葡萄糖摄取,抑制脂肪分解,脂肪组织,碳水化合物,血糖,消化酶,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,2型糖尿病的病理生理学改变,碳水化合物 消化酶,葡萄糖,-细胞 分泌缺陷,肝糖 产生过多,存在胰岛素抵抗的组织,葡萄糖 摄取减少,脂肪 分解过多,2型糖尿病的发病机制,胰岛素分泌缺陷,高血糖,肝糖输出 增加,葡萄糖摄取 减少,胰岛素抵抗基础(空腹)状态 胰岛素刺激下(餐后)状态,一 、胰岛素抵抗的定义(IR) 胰岛素抵抗(INSULIN RESISTANCE)：就是机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物效应受损，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肌肉、肝脏和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。,胰岛素抵抗是通过葡萄糖代谢障碍揭示出来与胰岛素作用相关的病理生理状态，但与胰岛素抵抗相关的代谢异常决不仅是葡萄糖代谢异常，胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素-葡萄糖代谢障碍、高血压、脂异常等，统称为代谢综合征。,三 、 胰岛素抵抗发生机制,胰岛素的作用机制,Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428,组织器官水平的IR表现,骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮,糖利用 脂肪/生酮 糖异生糖酵解 NO，内皮素,亚细胞及分子水平的IR,胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗 胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上,胰岛素信号 传导系统,胰岛素,NH2,NH2,COOH,COOH,ADP,ADP,ADP,ADP,细胞膜,P85,PI-3K,细 胞 浆 膜,GLUT- 4,胰岛素 受体,蛋白合成,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,IRS-1,胰岛素信号传导系统,GLUT-4=葡萄糖转运因子-4 P85=胰岛素结合亚单位,胰岛素信号传导系统,蛋白质合成,脂肪合成,单核苷酸 3,单核苷酸 2,转移,有丝分裂,糖原合成,MAP 激酶,Shc,胰岛素 受体,GLUT- 4,P85,PI10,PI-3激酶,细 胞 浆 膜,SNAP 23,SIN 4,GLUT- 4,IRS-1 IRS-2,IRS-1 IRS-2,胰岛素作用：受体后抵抗 （胰岛素底物功能）,胰岛素刺激糖原转运,胰岛素,PI3,4,5P,PI3,4,5P,/,IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍 葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降,四 、 2型糖尿病与胰岛素抵抗,胰岛素抵抗强烈预示2型糖尿病发生的可能，是2型糖尿病的主要缺陷。 胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中,大量研究表明，大部分2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗 胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子,胰岛素抵抗是2型糖尿病 发病的关键之一,型糖尿病的胰岛素抵抗,胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少,过度生糖,过多脂肪分解导致 游离脂肪酸增加,消化酶,胃肠道,血糖,脂肪组织,碳水化合物,胰腺,胰岛素,代偿性胰 岛素分泌增加,肌肉,对胰岛素抵抗的反应: 胰腺的 -细胞,双重受损,2 型糖尿病,胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷,胰岛素分泌与2 型糖尿病的进展,Lilliojia, NEJM 318:1217, 1998,100,120,160,200,240,300,360,Insulin Area OGTT (U/mL x 3 h),OGTT中血浆葡萄糖浓度曲线下面积(mg/dL x 3 hr),1000 800500 400 300 200 100 50,正常 糖耐量异常 糖尿病(FG120 mg) 糖尿病(FG=120 mg),100,120,160,200,300,360,240,2 型糖尿病的阶段,细胞功能 (%),餐后高血糖,糖耐 量异常,型糖尿病 第一阶段,型糖尿病 第二阶段,型糖尿病 第三阶段,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,离确诊时间（年）,Lebovitz H. Diabetes Review 1999;7:139153.,细胞功能受损,型糖尿病,胰岛素分泌 第一时相分泌消失 胰岛素分泌延迟 进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少 相对于胰岛素作用胰岛素反应下降,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,进餐,时间,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失,餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷 是疾病进展的重要原因,血浆胰岛素,0,-30,30,-30,0,30,分钟,100,60,40,20,80, =静脉注射20克 葡萄糖,Pfeifer MA et al. Am J Med 1981;70:578588.,型糖尿病胰岛b细胞功能减退 静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应,血浆胰岛素 (mU/mL),2型糖尿病,对照,0,胰岛素分泌 与 胰岛素敏感性 之间 动态相互关系,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,血浆 胰岛素,? 信号,胰岛素分泌与胰岛素敏感性的关系,动 态 葡 萄 糖 输 注,分,160 120 80 40 0,四等分,1 2 3 4,血浆胰岛素 (U/ml),-30 0 20 40 60 80 100 120,血浆葡萄糖浓度 与 胰岛素分泌 之间 动态相互关系,STARLING曲线,OGTT平均血浆 胰岛素分泌 (U/ml),空腹血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),100 80 60 40 20 0,80 120 160 200,0 5 10 15 20 25,806040200,Cumulative risk of diabetes,Years of follow-up,Low Si-low Sg,Low Si-High Sg,High Si-low Sg,HighSi-High Sg,不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,-cell 缺陷 (第一时相胰岛素分泌减少 ) 和糖耐量的转归-(五年随访),Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794,N=48,N=31,N=17,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,AIR,AIR,第一时相胰岛素分泌减少 预测IGT/糖尿病的发生,N=254,N=145,-细胞功能缺陷和胰岛素抵抗共同预测2型糖尿病的发生,空,空腹血糖,2-4,2-4 yr,5-7 yr,8-10 yr,10 yr,2-4 yr,5-7 yr,8-10 yr,10 yr,FG, -细胞功能与糖尿病的进程相关,Belfast 饮食控制研究,胰岛素抵抗,胰岛素分泌缺陷,高 血 糖,高血糖的毒性作用,2型糖尿病糖毒与脂毒在胰岛素抵抗中的作用,游离脂肪酸(FFA)代谢的改变 是否在2型糖尿病形式中 起着重要作用?,Ralph A. DeFronzo, M.D. Professor of Medicine Chief, Diabetes Divesion University of Texas Health Science Center,脂毒性 (Lipotoxicity),胰岛素分泌受损,游离脂肪酸(FFA)升高,肝糖输出 升高,葡萄糖摄取 减少,肌肉,肝脏,游离脂肪 酸氧化,游离脂肪酸氧化, 糖异生, 葡萄糖利用,高血糖,脂肪,脂肪分解, 游离脂肪酸动员,Boden G. Proc Assoc Am Physicians 1999.,游离脂肪酸在高血糖中的作用,易位,游离脂肪酸对糖代谢的作用,PKC ,葡萄糖,FFA,FAcyl-CoA,丝氨酸磷酸化,GLUT4 mRNA,Dresner A et al. J Clin Invest 1999;103:253259; Cline GW et al. N Engl J Med 1999;341:240246.,酪氨酸磷酸化,(-),(-),(-),受损细胞 分泌受损,高 血 糖 症,脂肪 分解升高,2 型糖尿病的发病机制 (四重奏),肝糖输出 升高,葡萄糖摄取 减少,胰岛素抵抗和细胞功能障碍,细胞功能障碍 和/或细胞量减少,脂毒性,双重受损,2 型糖尿病,胰岛素作用下降 胰岛素抵抗 细胞功能下降 胰岛素分泌功能性缺陷,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,2型糖尿病的自然病程,糖尿病发生,遗传、营养,遗传, 营养 , 肥胖 体力活动减少,Aging,衰老, 遗传, 葡萄糖毒性,Autoimmune,re-visit,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2型糖尿病的自然病程,遗传易感性,环境因素,Factors:,营养,肥胖,体力活动减少,IGT,糖尿病2,糖尿病发生,并发症,残废,死亡,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,HDL,-,C,TG,动脉粥样硬化,高血糖,高血压,微血管病变,失明,肾衰,冠心病,截肢,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,炎症？,炎症？,炎症？,糖尿病1,血糖水平持续上升的原因,Circulation 2002, 106:286-288,1、 现有治疗药物的有效性存在局限 2、 治疗不及时，诊断时细胞仅50% 3、 只关注空腹血糖水平，未进行胰岛素快速分泌保护 4、 医生治疗不够积极，WHO和ADA的血糖标准仍偏高 5、初始治疗患者仅分别接受胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂。早期联合者少，如能早期联合应用，效果可能更好。,根据2 型糖尿病病理生理 合理选择药物治疗,Ralph A. DeFronzo, MD Professor of Medicine Chief, Diabetes Divesion UTHSCSA,Endocrine Reviews 21(6): 585618,针对糖代谢紊乱自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗,2型糖尿病患者治疗原则,2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化 尽可能防止、延缓慢性并发症发生 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗 合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素 单一药物效果差时联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,口服降糖药分类,促进胰岛素分泌： 磺脲类 瑞格列耐（诺和龙） 增加胰岛素敏感性 二甲双胍 噻唑烷二酮 葡萄糖苷酶抑制剂,糖尿病的药物治疗,磺酰脲类药物 双胍类药物 a -糖苷酶抑制剂 苯甲酸衍生物 胰岛素增敏剂 联合用药,血糖,糖苷酶抑制剂,磺酰脲类,二甲双胍,肝糖产生,外周组织的利用,肠道对葡萄糖吸收,胰岛素分泌,药物作用的位点,Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29,磺酰脲类口服降糖药,磺酰脲类口服降糖药通过对胰脏细胞的刺激而促进胰岛素的分泌 常用的磺酰脲类降糖药为： 甲苯磺丁脲（D860）格列苯脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利）,磺脲类单药疗效,空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,磺酰脲类降糖药存在的问题,体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳， 长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素肝肾功能减退者应用受限,新近临床应用的药物,胰岛素增敏剂（罗格列酮等） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈等）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈等）,作用机制 短效的，2-4小时内促进胰岛素分泌疗效 (似磺脲类) 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,二甲双胍,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制肝糖异生和糖原分解，降低肝糖输出 降低体重，较少引起低血糖，肥胖或超重的2型糖尿病的一线用药,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,二甲双胍禁忌症,肌酐大于1.4mg/dl (90%的病例会出现肾功能衰竭) 当天使用任何造影剂 严重的充血性心力衰竭 严重的肝脏疾病和酗酒,阿卡波糖 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不兴奋In分泌,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖用药指征,轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL) 餐后高血糖的病人 可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用 糖耐量异常的病人?,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷 二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,2型糖尿病治疗中 口服制剂的联合应用,2型糖尿病联合疗法的目的,改善糖代谢 改善细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、病死率,2型糖尿病联合药物治疗,联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率： 磺酰脲类(SU)每年约10 % 二甲双胍类(MET)每年约10 %,原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素,二种药物联合应用的可能选择,磺酰脲类 瑞格列奈,二甲双胍 噻唑烷二酮类,-糖苷酶 抑制剂,胰岛素,2型糖尿病使用胰岛素的适应症,急性代谢紊乱 急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激 经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBG7.8mmolL或HbA1C8%时) 长期BG过高者: FBG250mg/dl以上 有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症 消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素） 伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 有严重的肝肾功能不全者OHA继发性失效,糖尿病阶梯治疗,Thank you!,