巨核细胞保护与用药时机ppt课件

巨核细胞保护与特比澳最佳用药时机 1 目录 巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨 2 目录 巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨 3 巨核细胞凋亡是CIT的关键因素 4 巨核细胞及其前体的凋亡是关键 研究显示 化疗药物对于巨核细胞的前体作用最强 对于干细胞和成熟巨核细胞作用相对较弱 MbNICAALEMANY JACKLEVIN LeukcmiaandLymphoma ZMM Vol 38 1 2 pp 133 163 5 目录 巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨 6 TPO调控血小板生成的各个阶段 7 基础研究 一 8 TPO能够降低凋亡率 提高存活率 MizuhoOsada etal ExperimentalHematology27 1999 131 138 使用TPO 不使用TPO 随着培养时间推移 巨核细胞存活率显著下降 巨核细胞凋亡率显著上升 使用TPO 随着培养时间推移 巨核细胞存活率显著上升 巨核细胞凋亡率变化不大 不使用TPO 9 基础研究 二 10 TPO能够减少巨核细胞凋亡 RitchieA etal STEMCELLS1996 14 330 336 不使用TPO 使用TPO 可以看见 应用TUNEL方法 使用TPO以后 DNA碎片明显减少 说明巨核细胞凋亡显著减少 此研究使用的是M07e巨核细胞 11 TPO促进巨核细胞生长和成熟 G1期细胞 G1期细胞 二倍体细胞 二倍体细胞 此研究使用的是M07e巨核细胞 流式细胞学检测 在使用了TPO以后 二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多 证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时 还促进巨核细胞进入细胞生长周期 使用TPO 不使用TPO RitchieA etal STEMCELLS1996 14 330 336 12 国内文献 TPO对MO7e细胞的作用探究解放军总医院肿瘤内科李自健 杨俊兰 焦顺昌 军医进修学院学报 2010年5月 第31卷 第5期 基础研究 三 13 TPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤 李自健 杨俊兰 焦顺昌等 军医进修学院学报2010年32 5 14 目录 巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨 15 TPO治疗CIT合理应用 用药时机 用药剂量 用药疗程 16 峰值时间 赵永强 等 中华医学杂志 2001 81 24 1508 1511 特比澳峰值时间10 14天 17 如果化疗结束后开始使用TPO 会造成应答峰值的推迟有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠 TPO有效升高血小板 但达峰具有时限性 血小板值 TPO升血小板效应 PLT下降及恢复 血小板下降谷底多在10 14天 18 Vadhan RajS PatelS Bueso RamosC etal JClinOncol 2003 21 3158 3167 国外rhTPO预防用药研究进展 提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性 VadhanTPO系列研究设计 预试验阶段 第一周期化疗不用TPO三周后接受相同方案与剂量的第二疗程化疗时用TPO d0 3 1 2 g Kg 4dose 治疗日期 Vadhan RajS etal AnnInternMed 2000 132 364 8 Vadhan RajS etal JClinOncol 2003 21 3158 67 Vadhan RajS etal CurrHematolRep 2005 4 137 44 20 预试验阶段的最优组 组2 d 5 3 1 4 21 VadhanTPO系列研究设计 试验阶段 a 提前应用rhTPO的剂量优化 b 化疗后应用rhTPO的剂量最优化 治疗日期 22 试验阶段的最优组 组6 d 5 4 1 2 g 23 结论 把握用药时机至关重要 提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面 增加储备 提前应用rhTPO d 5 使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加 因此增加了血小板前体细胞的储备 使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量 巨核细胞保护作用 尽管化疗后总的细胞数有明显下降 但巨核细胞数仍然显著高于基线值 表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响 促进化疗后PLT恢复 化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量 从而提高血小板的谷值 促进恢复 Vadhan RajS etal AnnInternMed 2000 132 364 8 Vadhan RajS etal JClinOncol 2003 21 3158 67 Vadhan RajS etal CurrHematolRep 2005 4 137 44 24 国内文献 重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究江苏大学附属医院血液肿瘤科沈文香 陈敏斌 沈刚中国血液流变学杂志 2010 20 4 553 564 国内临床研究 一 25 临床研究方法 目的 观察重组人血小板生成素 rhTPO 治疗肺癌患者化疗所致血小板减少的疗效和不良反应 方法 自身前后对照 n 18 肺癌 GC方案 筛选周期 化疗后PLT 50 109 L入组 治疗周期 rhTPO 15000U d IH d 3 2 1 1 8 观察指标 疗效评估指标 化疗前三日 第 3天 及化疗后 第3 6 9 12 15 18 21天 查血常规 当血小板 50 109 L改每日查血常规 比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况 血小板输注 安全性指标 每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应 26 特比澳能够显著提升血小板 27 临床研究结论 1 反复化疗更容易导致血小板减少 2 预防用药可以明显降低严重的化疗相关性血小板减少的发生 3 预防用药可以减少输注血小板 22 2 vs0 4 应用rhTPO不良反应轻微 安全性好 28 国内文献 重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的临床观察武警上海市总队医院肿瘤内科魏燕 陈坚 徐周敏中国癌症杂志 2009 19 9 705 707 国内临床研究 二 29 临床研究方法 目的 观察rhTPO治疗化疗所致PLT减少的疗效和不良反应 方法 自身前后对照 n 25 属于常见瘤种及方案 筛选周期 化疗后PLT 70 109 L入组 治疗周期 rhTPO 15000U d IH 化疗后6 24h d1 7观察指标 疗效评估指标 比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况 血小板输注 安全性指标 每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应 魏燕 等 中国癌症杂志 2009 19 9 705 707 30 特比澳能够显著提升血小板 魏燕 等 中国癌症杂志 2009 19 9 705 707 31 TPO能够加快血小板恢复 魏燕 等 中国癌症杂志 2009 19 9 705 707 32 临床研究结论 1 rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生 2 预防用药可以加速PLT的恢复 减轻化疗引起的PLT降低程度及持续时间 3 预防用药可以减少输注血小板 8 0 vs0 4 应用rhTPO不良反应轻微 安全性好 中国癌症杂志 2009 19 9 705 707 33 国内文献 短程间歇预防性给予重组人血小板生成素治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的疗效上海交通大学医学院附属胸科医院徐云华成柏君陆舜中华肿瘤杂志 2011 33 5 395 399 国内临床研究 三 34 临床研究方法 目的 目的评价短程间歇预防性给予重组人血小板生成素 rhTPO 治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的临床疗效 方法 前后对照 n 24 非小细胞肺癌 GC GP方案筛选周期 化疗后PLT 50 109 L入组 治疗周期 rhTPO 15000U d IH d2 4 6 9观察指标 疗效评估指标 比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况 血小板输注 安全性指标 每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应 徐云华 成柏君 陆舜 等 中华肿瘤杂志 2011 33 5 395 399 35 特比澳能够显著提升血小板 结果 用药周期血小板计数最低值明显升高 PLT 50 109 L和PLT 100 109 L的持续时间明显缩短 徐云华 成柏君 陆舜 等 中华肿瘤杂志 2011 33 5 395 399 36 不同化疗方案不同年龄疗效相似 GC化疗方案 GP化疗方案 大于70岁NSCLC患者 小于70岁NSCLC患者 37 临床研究结论 1 rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生2 特比澳可以减轻CIT的严重程度3 特比澳可以缩短CIT时间4 应用rhTPO不良反应轻微 安全性好 徐云华 成柏君 陆舜 等 中华肿瘤杂志 2011 33 5 395 399 38 多中心研究 预试验 rhTPO rhIL 11预防肺癌患者化疗后血小板减少的临床对照研究主要研究者单位 上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主要负责人 陆舜教授 国内临床研究 四 39 方案摘要 目的 比较rhTPO rhIL 11预防肺癌CIT的疗效及安全性设计 前瞻性 随机化 开放 对照 多中心研究样本数 预计需要病例为144例 分两组 每组72例 诊断和入组标准 非小细胞肺癌患者拟接受GC化疗 GP化疗 NC NP化疗或以GC GP为主的联合化疗方案 且血小板计数 50 109 L的患者 40 治疗方案 rhTPO组 d2 4 6 9 15000U 皮下注射 41 治疗方案 rhIL 11组 治疗周期化疗结束24 48h d9 d15 3mg 皮下注射 42 疗效评估 主要疗效指标 两组血小板恢复至 75 109 L所需天数 次要疗效指标 1 两组PLT的最低值 治疗恢复后最高值 治疗前后血小板变化数值 2 PLT50 109 L所需天数 4 两组患者第21天PLT值 对下一个化疗周期的影响 停药或减量 5 两组患者PLT输注次数及输注量 机采单位数需换算成手工分离的单位数 43 TPO对照研究 预实验结果分析 n 28 44 多中心研究 预试验 rhTPO预防非小细胞肺癌一线GC GP方案CIT的临床研究主要研究者单位 广东省人民医院 主要负责人 吴一龙教授 国内临床研究 五 45 研究背景 很多化疗方案时间超过3 5天 引起早期血小板减少 第10到12天 而rhTPO应用后约14天血小板才可以增加达到峰值 化疗结束后应用rhTPO在很多引起早期血小板减少的化疗方案中并不能产生最佳效果 对于早期血小板减少的方案 提前应用rhTPO可以增加细胞池中的成熟巨核细胞数 使血小板数量明显增加而提高血小板的最低值 46 目的 评价rhTPO不同给药时间对非小细胞肺癌一线GC GP方案CIT的疗效及安全性 设计 随机 对照 开放 多中心临床试验样本数 预计入组病例为120例 分两组 每组60例诊断和入组标准 拟接受GC化疗 吉西他滨 卡铂 或GP 吉西他滨 顺铂 方案的非小细胞肺癌患者 且血小板计数 75 109 L的患者 方案摘要 47 研究方法 A组 治疗组 B组 对照组 48 疗效评估 评价两组患者接受rhTPO治疗后血小板的变化情况 包括组间比较和组内比较评价rhTPO治疗组化疗开始后血小板降低的最低值及化疗后血小板恢复最高值及相对于基线的差值评价PLT 50 109 L的持续天数 恢复到PLT 75 109 L和 100 109 L的天数 血小板输注量 49 研究设计 A组预防 d2 4 9 B组治疗 d9 11 试验进度 预实验入组8例 1例脱落 收回CRF7例 A组预防给药3例 B组治疗给药4例 1 预防给TPO PLT最低点显著升高 减少化疗患者血小板的降低程度 缩短PLT恢复至7 5万 5万时间 TPO对3 4度CIT疗效更佳 2 d2 4 9疗效有 但并不突出 建议修订为d4 6 9 依据 GC GP化疗后PLT最低点d11 17 TPO起效时间1周左右 rhTPO预防给药研究结果 预实验结果 50 关于最佳用药时机的思考 最佳用药时机需要满足以下条件 达到最佳疗效使用最少剂量临床容易实施 51 关于最佳用药时机的思考 用药时间太早 如d 5利 疗效好用量少弊 患者未入院 难实施PLT未降 不易说服患者 52 关于最佳用药时机的思考 用药时间太晚 如PLT 5 109 L或更低 被称为挽救性用药利 容易说服患者弊 疗效不理想用量更大部分患者难免出血或输血 53 共识三 CIT的二级预防 化疗结束后6 24小时内开始使用rhTPO或rhIL 11 是否有出血的高风险因素 注 1 二级预防用药是指对于出血风险高的患者 为预防下个化疗周期再发生严重血小板减少而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法 2 对于采用GC GP方案者 可以在化疗第2 4 6 9日使用rhTPO 300U kg 次 3 对于已知血小板最低值出现时间者 可在血小板最低值出现的前10 14天注射rhTPO 300U kg 每日或隔日1次 连续7 10天 是 否 PLT 75x109 L时开始使用rhTPO或rhIL 11 CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109 L 顺铂 卡铂 卡氮芥 洛莫司汀化疗 肿瘤骨髓浸润 体能评分差 既往接受过放疗 54 在临床推广中最佳用药时机的建议方案 最佳用药时机 二级预防用药 适用对象 CIT出血的高风险因素患者 见共识三 既往化疗有明显血小板下降的 有出血倾向的患者 必须或已经使用对巨核细胞有抑制的联合化疗药物 如GP等 KPS评分低于60 既往有过卒中病史 心肾疾病史的患者用药时间 d 1 1 2 3 4 避免了d 5患者未入院的情况 对于采用GC GP方案者可用d2 4 6 9方案挽救性用药适用对象 既往无CIT 身体状况良好 初次化疗用药时间 PLT 7 5 109 L时使用 达停药指征 55 休息一下 56