再生障碍性贫血诊断和治疗需要注意的问题ppt课件

再生障碍性贫血诊断和治疗 需要注意的问题 1 1888年Ehrlich首先报道 1904年Chauffard命名 再障是一种骨髓衰竭综合征 获得性再障的发病机制仍未完全阐明 再障仍属于难治性血液病 1 3治疗效果差 2 西方国家发病率约为2 106 亚洲高2 3倍 注意发病率与患病率差别 国内资料7 4 106 急再障1 3 106 慢再障6 1 106 国际差别 国内地域性差别 种族 外因 性别分布 多数认为男 女 也有认为男女大致相等 年龄分布 西方认为是老年病 亚洲青壮年为多 流行病学 评论 多为上世纪70 80年代资料 诊断标准 调查方法 样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响 我省无流行病学资料 但较为常见 3 再障的基础 病因学 发病机制 流行病学 4 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料认为原发性和继发性者各约50 继发性病因的认识和再认识 以苯和氯霉素为代表 历史性评估的可信性 特异质反应 少见且难以证实 骨髓毒性物质的直接和持续作用 常规放化疗 日益增多的毒性物质暴露和环境污染 发病率 病因学 5 造血干细胞异常 种子学说 量的减少 质的异常 造血诱导微环境异常 土壤学说 证据 免疫异常 虫子学说 细胞免疫 体液免疫 遗传学背景究竟哪一种机制发挥主要作用 主要矛盾 发病机制 6 在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养 LTC IC 中以及FCM分析CD34 患者造血干 祖细胞都明显减少 约为正常的1 10 CD34 细胞对细胞因子反应性实验 未得出统一结论 在某些先天性造血障碍综合征病例中 DKC SBDS 发现端粒酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素 在去T细胞培养体系中 患者造血干 祖细胞表现近乎正常的集落形成能力 加入T细胞后 增殖受到抑制 造血干 祖细胞异常学说 评论 获得性再障HSC数量和质量都有异常表现 但究其原因 外在因素的影响较原发性损害的可能更大 7 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo HSCT大剂量预处理 HD CTX 部分患者造血恢复 免疫抑制治疗 多数患者有效 造血微环境异常学说 评论 获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷 目前而论 在发病机制中可能不占重要地位 8 越来越多实验证据表明 再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血 CD4 CD8倒置 T细胞活化的标记 早期和晚期活化标记 Th1 Th2漂移 Th1细胞因子 主要是IFN 增多 CD8 CD28 寡克隆扩增 去T细胞培养体系中 再障患者造血细胞集落增加 造血负调节因子 IFN TNF 诱导CD34 细胞Fas依赖性凋亡 CD4 CD25 FOXP3 调节性T细胞 Treg 降低 T细胞的T bet转录因子升高 T细胞免疫球蛋白粘蛋白基 3 TIM 3 表达升高 抗原呈递树突状细胞的异常 pDC1 免疫抑制治疗对大部分患者有效 免疫异常学说 评论 获得性再障患者的T细胞异常活化 作为效应细胞对骨髓造血干 祖细胞造成免疫损伤 再障的主要机制 9 获得性再障有否 HLA DR2 HLA DRB1 1501 过表达 抗原提呈异常 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进 TNF2促进子 IFN 编码基因 多数患者有调节Th1偏移的转录调节因子 Tbet的过表达 多数患者穿孔素和SAP蛋白 抑制IFN 产生 水平降低 基因背景 遗传学背景 评论 多为初步研究 再障发病可能有遗传背景 但种族间差异较大 尚未形成共识 10 临床分型 临床治疗 再障的临床 11 临床分型 1 原发性和继发性的确切比例 2 急性和慢性发病的时间界限 3 国内外分型 SAA1 AAA SAA2 NSAA SAA 12 临床分型 1 原发性和继发性的确切比例 2 急性和慢性发病的时间界限 3 国内外分型 SAA1 AAA SAA2 NSAA SAA4 轻型和中型再障可一并划归非重型再障 13 临床分型 14 临床诊断 典型再障 大部分诊断无困难 诊断的直观性 周血全血细胞减少 网红降低 骨髓穿刺增生减低 小粒少 油滴多 恒有巨核减少或缺如 骨髓活检造血面积减少 无病态造血或仅有轻度红系异常 10 15 临床诊断 至少符合下列2项可考虑再障 Hb 100g L Plt 50 109 L ANC 1 5 109 L 对不能满足上述条件者 宜随访观察 16 临床诊断 不典型再障诊断中应注意的问题 细致全面的骨髓造血功能评估 与低增生性MDS的鉴别 与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别 17 临床诊断 细致全面的骨髓造血功能评估 多部位穿刺 应包括胸骨 小粒成分的分析 骨髓活检的必要性 动态骨髓观察 ECT骨髓扫描 18 鉴别诊断 与低增生性MDS的鉴别 本质不同 处理原则不同 周血幼稚细胞 包括有核红 骨髓幼稚细胞 病态造血 ALIP 特别注意小 微巨核 病情进展 低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现 细胞遗传学分析 寻找克隆性证据 FCM分析 造血干 祖细胞比例 19 鉴别诊断 与急性白血病的鉴别 通常鉴别不困难 个别ALL发病酷似再障 血细胞减少及骨髓障碍 以儿童和青少年为多 1 2 ALL 对皮质激素敏感 周血和骨髓检查注意幼稚细胞 病态造血不明显 骨髓穿刺常有干抽 必须活检 短期内 数天 数月 出现典型ALL表现 淋巴结 肝或 和脾肿大强烈否定再障的诊断 20 鉴别诊断 与大颗粒淋巴白血病的鉴别 淋巴增殖性肿瘤 LPN 分为T细胞和NK细胞亚型 T细胞亚型 老年为主 慢性经过 占大多数 80 以上 NK细胞亚型 较年青 急性过程 预后恶劣 血细胞减少 N 骨髓干抽 淋周血LGL增多 0 5 2 20 109 L 肝或 和脾肿大常见 T亚型 表型 CD3 CD4 CD8 CD57 CD56 TCR重排 NK亚型 表型CD2 CD3 CD56 CD57 无TCR重排 常伴发自身免疫病 纯红再障 类风关 SLE 干燥综合征等 21 鉴别诊断 急性造血停滞 慢性溶血史 再障危象 病前感染 病毒 或可疑药物史 多数影响红系造血 少数三系受累 酷似急性再障 骨髓可能见到巨原红 可有肝 脾及淋巴结肿大 短期内缓解 1个月 回顾性诊断 22 鉴别诊断 与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别 包括FA DKC SDS等 以FA最常见 IBMFS共同特征 早发BM衰竭 躯体畸形 趋癌性 占再障10 20 儿童再障比例高 50 的IBMFS在16岁以后才明确诊断 提高认识 的FA无可见发育异常 易于混淆 染色体断裂试验的意义 FA FanconianemiaDKC DyskeratosiscongenitalSDS Shwachmann Diamondsyndrome 23 鉴别诊断 与PNH鉴别 关系密切 相互转变 再障转变为PNH后 贫血可能改善 Rc升高 溶血 50 再障有小的PNH克隆 FCM检查血细胞CD55和CD59 优于Ham试验 阴性细胞 5 10 有诊断意义 Neut优于RBC 24 鉴别诊断 其他需要鉴别的疾病 巨幼细胞贫血 多毛细胞白血病 淋巴瘤伴骨髓纤维化 结核分枝杆菌感染 25 临床治疗 诊断明确 根据病情 制定治疗方案 支持治疗 非重型再障的治疗 重型再障的治疗 26 临床治疗 支持治疗 血液制品 将Hb维持在可接受的水平 血小板输注 预防性 10 109 L 发热者 20 109 L 血小板同种异体免疫 输注无效 去白制品 欲行HSCT者 避免家庭成员输血 照射血制品 对HSCT候选者和ATG治疗者 有争议 细胞因子应用 不单独应用 EPO 不主张应用 抗EPO抗体 高血压 G CSF 无持续作用 可能有助于判断疗效 TPO 无充分依据 27 临床治疗 支持治疗 感染的处理 ANC 0 2 109 L 预防性抗生素及抗真菌药 发热患者 T 38 5 经验性抗感染治疗 可考虑加用G CSF 如无效 一周后停用 对ANC 0 2 109 L者可考虑输注照射粒细胞 有争议 铁过载 指证和时机 铁蛋白 1000 g L 28 非重型再障的治疗 单纯雄激素治疗 6个月评估疗效 雄激素 环孢素治疗 3 4个月评估疗效 一般耐受良好 疗效60 70 缺乏严格大样本随机研究 国外对非重型再障治疗更为积极 推荐用ATG 29 重型再障的治疗 造血干细胞移植 免疫抑制治疗 30 造血干细胞移植 年龄 40岁 如体能状态良好 可延伸至50岁 有相合同胞供者 非清髓移植预处理 显示良好效果 计划行HSCT者 不用IST 避免输血 干细胞源骨髓优于外周血 排斥率5 10 GVHD25 40 仍是最大问题 预处理方案的改进 其他干细胞源 非亲缘 脐血 长期生存80 90 31 免疫抑制治疗 不适合HSCT者 重型或输血依赖性非重型再障 用免疫抑制治疗前 应控制感染 ATG 环孢素联合 优于单药 重型再障6个月时的疗效为60 70 3 4年的总生存率为65 70 11年有效生存率 为39 复发率为30 40 有效或无失败生存率 failure freesurvival 无复发 无PNH MDS AML或实体瘤发生的生存 32 免疫抑制治疗 延长环孢素 6个月 1年甚或数年 可降低复发 减量应缓慢 环孢素耐药见于为26 62 患者 PNH MDS AML或实体瘤11年时发生率10 8 和11 长期随访 预防血清病宜用最低剂量激素 以避免股骨头无菌坏死 方案中加入G CSF 3 4个月 有助于提高中性粒细胞 但并不提高总疗效 可能有助于预测治疗反应 EPO价值可疑 33 免疫抑制治疗 首次IST无效 可考虑再次使用ATG 不同种属抗血清 无效者二次治疗有效率约1 3 复发者有效率约2 3 失败者第三次用ATG治疗者例数少 难于评估 但副作用增加 复发者第三次ATG治疗可能仍有效 接受多次ATG治疗者 提示应给予维持性免疫抑制治疗 34 免疫抑制治疗 IST失败的原因 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭 免疫攻击的结果 免疫抑制治疗的强度不足 35 免疫抑制治疗长期并发症 血液克隆性疾病 PNH MDS AML 实体瘤 出现下列情况 应疑及克隆性血液病 白细胞异常升高 周血幼稚细胞 周血有核红细胞 骨髓变化 超出再障的预期 脏器肿大 36 免疫抑制治疗 IST失败者的治疗 条件允许 考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者 支持治疗或进入临床试验 37 再障妊娠患者的处理 妊娠时 再障易复发或加重 终止妊娠的利弊评估 如继续妊娠 以最佳支持为宜 维持血小板 20 109 L 可采用CsA治疗 对妊娠影响不大 38 不主张应用的治疗方法 不再主张应用皮质激素 无效且增加感染机会 大剂量皮质激素 效果差 副作用多 大剂量CTX 非移植者不主张单独应用 39 THANKYOUFORYOURATTENTION 40