遗传性大肠癌ppt课件

1 上海市大肠癌发病率 2 大肠癌的遗传倾向 10 30 大肠癌患者有家族史发生大肠癌的概率 Lovett Britain 一般人群 1 50一名一级亲属患大肠癌 1 17一名一级亲属和一名二级亲属患大肠癌 1 12一名一级亲属患大肠癌 发病年龄 45Y 1 10二名一级亲属患大肠癌 1 6遗传性大肠癌约占10 15 3 大肠癌 4 遗传性大肠癌的分类 遗传性息肉病腺瘤性息肉病家族性腺瘤病 FAP 衰减型FAPGardner综合症Turcot综合症错构瘤性息肉病Peutz Jeghers综合症幼年性息肉病Cowden s综合征Bannayan Ruvalcaba Riley综合征遗传性非息肉病性结直肠癌 5 发现和诊断遗传性大肠癌个体化的治疗和随访家庭成员的监护和治疗 6 FAP 常染色体显性遗传发生率1 10 000 约占大肠癌的1 基因突变APC种系突变 80 MYH种系突变 7 5 10 15岁开始出现腺瘤100 的患者45岁前发生腺瘤癌变 7 FAP的诊断 症状 便血 大便习惯改变 腹痛 贫血 消瘦等检查 CF或BE 结直肠内成百上千的息肉切取或切除活检 可明确诊断家族史 60 70 的家族性腺瘤病患者有明确的家族史 8 FAP的肠外肿瘤 80 胃底腺息肉属增生性息肉 罕见恶变胃窦近幽门腺瘤属癌前病变十二指肠腺瘤十二指肠乳头处多见发生十二指肠癌的危险度为4 严重或高危腺瘤癌变率可达25 韧带样瘤发生率为4 13 相对危险度为普通人群的852倍甲状腺癌 9 FAP的外科干预 手术时机的选择 确诊即手术 腺瘤 1000个 伴重度不典型增生 管状绒毛状腺瘤 直径 5mm15岁前后 腺瘤 1000个 癌变可能性低者观察 严重的韧带样瘤家族史 无症状 腺瘤小手术方式的选择 结肠切除 回直肠吻合术 IRA TotalColectomywithileorectalanastomosis 适用于直肠腺瘤较少 20个 的患者 RC4 8 10y 26 32 25y 结肠直肠切除 回肠肛管吻合术 IPAA Proctocolectomywithilealpouchanalanastomosis 适用于直肠腺瘤较多 无法通过肠镜治疗的患者 RC手缝比吻合器10 14 vs28 31 结肠直肠切除术 回肠造瘘术 TPC TotalProctocolectomywithpermanentileostomy 适用于伴发直肠癌 无法保肛的患者 或肛门括约肌功能差者 ASCO SSO2006 10 药物治疗 非甾体类消炎镇痛药 NSAIDs Sulinduc 舒林酸 CoxibsCelecoxib 西乐葆 Rofecoxib 万络 NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率 11 FAP家族成员的监护 强调 对患者的后代定期进行肠道检查60 70 的FAP患者有明确的家族史约30 的FAP患者为没有家族史的新发病例当先证者的突变已知时 应对其家族成员行基因检测 以筛选出携带突变基因的高危成员 12 FAP家族成员的监护 结直肠息肉 10 12岁起行肠镜检查 间隔 3 12个月一旦诊断为FAP 选择恰当的时机外科干预肠镜检查不是有效的防治手段残留的直肠应每6月肠镜检查 手术或电灼切除新生息肉24岁后仍未发生息肉 肠镜检查可改为每二年一次 直到34岁 然后每3年一次直到44岁上消化道息肉 结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检检查结果正常 每3年做一次发现有高危腺瘤 检查间隔应缩短 13 衰减型FAP AFAP 属FAP的变异型腺瘤数少于100个 通常在10 100个之间 发病年龄晚于FAP腺瘤44岁腺癌56岁近侧结肠好发 70 直肠受累少见肠道外病变报道较少 14 诊断 鉴别诊断 AFAP确切诊断标准尚没有形成共识目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个 才能诊断为AFAP发病率Vansen估计 10 Friedl报道为15 101 680 芬兰报道 3 4 65 鉴别诊断HNPCC发病较早的散发性多发性大肠腺瘤多原发大肠癌 15 Gardner综合症 FAP的变异型 APC基因突变大肠腺瘤病合并多发性骨瘤病 皮肤间叶细胞源性肿瘤韧带样瘤主要死亡原因 肠系膜韧带样瘤 皮肤表皮样囊肿 50 65 皮肤 骨和眼的非肿瘤性病变如骨瘤病 50 先天性视网膜色素上皮肥大症脂肪瘤肠外表现常先于大肠腺瘤病尚无明确定义 常见消化道外病变 16 Turcot综合征 FAP的变异型 约2 3 或HNPCC的变异型 Hamiltonz1995 伴有原发性中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病发病年龄多为10 20岁大肠腺瘤数目众多 一般 100个中枢神经系统肿瘤神经胶质母瘤髓母细胞瘤部分患者有皮肤牛奶咖啡斑 17 遗传性非腺瘤病性结直肠癌 HNPCC Lynch综合征 常染色体显性遗传80 90 外显率发病年龄早 50Y 近侧大肠癌多见 占70 同时或异时多原发大肠癌发生率高 35 好发某些肠外恶性肿瘤 如子宫内膜癌 胃癌 泌尿系统癌等LynchI型 无肠外肿瘤 LynchII型 有肠外肿瘤 对一些常用化疗药耐药 18 第一次大肠癌的年龄 19 好发部位 近侧结肠直肠Fitzgibbons69 1 12 6 莫善兢56 9 17 8 蔡三军59 8 23 8 20 同时和异时多原发大肠癌 Fitzgibbons LynchHNPCC患者分别为18 1 和24 2 SCRC患者分别为4 8 和7 7 PeelHNPCC患者12 5 有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5 9 无家族癌症史的大肠癌患者2 6 赵波HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39 5 蔡三军Amsterdam组患者28 4 21 HNPCC的研究历史 可追溯到1895年1913年AldredWarthinG家族 1966年LynchN家族和M家族癌症家族综合征80年代末正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌 Lynch综合征 强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病 肝癌60岁 直肠癌64岁脑癌72岁 胃癌20岁 脑癌45岁 胃癌50岁 子宫内膜癌54岁 子宫内膜癌34岁右半结肠癌39岁 子宫内膜癌41岁 胃癌62岁 23 24 HNPCC临床诊断标准 Amsterdam标准亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌 其中一人为另二人的一级亲属 至少一人发病年龄 50岁肿瘤累及连续的二代人 除外家族性腺瘤病 25 Amsterdam标准的缺陷 没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值 部分HNPCC患者可能因此而漏诊无法发现发生新突变的新发病例对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为HNPCC 26 Amsterdam标准II 1998 亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤 包括结直肠癌 子宫内膜癌 小肠癌 输尿管癌 肾盂癌 其中一人为另二人的一级亲属 其中至少一人发病年龄小于50岁肿瘤累及连续的二代人 除外家族性腺瘤病胃癌 HNPCC的诊断标准 27 HNPCC的诊断标准 日本HNPCC诊断标准A一级亲属中有三人以上患结直肠癌B一级亲属中有二人以上患结直肠癌同时有以下情况之一发病年龄 50岁右半结肠癌同时或异时结直肠癌或肠外肿瘤缺陷 易收入散发性大肠癌未强调遗传性未强调发病早忽视肠外肿瘤的诊断价值 28 中国人HNPCC特征 41符合Amsterdam标准的家系10例为1998年10月前本院收治的结直肠癌患者中发现14例为1998年10月至2000年11月间我们对本科连续收治的500名结直肠癌患者作详细的家族史调查后发现7例为2000年11月至2001年12月间诊治10例为门诊随访中发现除外符合Amsterdam标准的家系后 没有发现一例符合Amsterdam标准II的家系胃癌是最常见的肠外肿瘤 San JunCai ChinaWorldJGastroenterol 2003 29 30 肿瘤谱 不同国家肿瘤谱有所不同不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 G 家族 西方国家最常见的前十二位肿瘤依次 为前列腺癌 乳腺癌 肺癌 结直肠癌 膀胱癌 淋巴瘤 子宫癌 恶性黑色素瘤 肾癌 白血病 卵巢癌 胰腺癌国内常见前十二种肿瘤依次为 肺癌 胃癌 结直肠癌 肝癌 乳腺癌 食管癌 胰腺癌 脑癌 膀胱癌 白血病 淋巴瘤 卵巢癌 31 韩国HNPCC家族胃癌危险度分析 1011individualsfrom66KoreanHNPCCfamilieswereinvestigatedTheriskofgastriccancerinpatientswithHNPCCandtheirfirst degreerelativeswas2 1 foldgreaterthaninthegeneralpopulationtherelativeriskofgastriccancerintheyoungergenerationswas11 3 foldinthe30sand5 5 foldinthe40stherelativeriskwasgreaterinmutationcarrierfamiliesthannoncarrierfamilies 3 2 foldversus1 6 fold YoungJinPark ClinicalCancerRes 2000 32 常见肠外肿瘤 33 41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析 34 HNPCC发病机理 错配修复 MMR 基因的种系突变 MLH1134 59 MSH287 38 MSH63 1 3 PMS22 0 8 PMS1 MSH3 EXO1 TGF R2 Lynch delaChapelle JMedGenetics 1999 35 hMSH2 36 hMLH1 37 HNPCC 微卫星是大量随机分布于DNA上的短小重复序列 最常见的是 CA n 超过90 的HNPCC肿瘤有微卫星不稳 MSI 包括一些重要基因的编码区如 IGF2R BAX MSH6 MSH3 etc ALLELE1 ALLELE2 38 分子生物学检测 基因测序发现有MMR基因缺陷可确诊初步筛查手段微卫星稳定性分析免疫组化方法检测错配修复基因的蛋白表达 hMLH1 hMSH2 hMSH6 39 可疑HNPCC患者 提供咨询 MSI或IHC检测 排除 MSH和 或IHC MSL MSS和 或IHC 基因检测 根据IHC结果 基因突变 基因突变 MLH1甲基化 和 或BRAF突变 MLH1甲基化和 或BRAF突变检测 IHC示hMLH1 者 MLH1甲基化和 或BRAF突变 排除 未能检测到的hMLH1突变造成 为家族成员提供咨询和相关检查 AMA2006 40 HNPCC 复旦推荐标准亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤 包括结直肠癌 子宫内膜癌 胃癌 小肠癌 输尿管癌 肾盂癌 其中至少一例为结肠癌肿瘤累及连续的二代人 发病亲属中一人为另二人的一级亲属其中至少一人发病年龄小于50岁 除外家族性腺瘤病 41 结直肠癌发病情况比较 42 微卫星不稳发生率 43 患者大肠癌标本中hMLH1和hMSH2基因表达情况 44 提示 临床工作中注重胃癌在HNPCC诊断中的价值将胃癌纳入中国HNPCC诊断标准可能有助于避免应用Amsterdam标准I或标准II所造成的HNPCC家族的遗漏复旦推荐标准可能具有较高的特异性 45 HNPCC患者的治疗 外科治疗结肠癌根治术术后注意密切随访同时多原发大肠癌或合并其他肠段的腺瘤 或 年轻患者全结肠切除 回直肠吻合术 IRA 结直肠切除术 回肠肛管吻合术 IPAA 预防性全结肠切除术 回肠直肠吻合有争议减少异时多原发大肠癌的机会简化日后的肠镜检查化疗 体外试验 对多数常用化疗药不敏感对Oxliplatin和CPT 11敏感 46 HNPCC家族成员的肿瘤防护 发病 50岁 病灶位于近侧结肠的大肠癌患者 应仔细询问患者的家族史可疑患者作微卫星稳定性分析和免疫组化检测先证者突变已知时 家族成员作基因检查纤维结肠镜检查自20 25岁起每1 2年做一次40岁后每年一次 女性定期生殖系统检查30 35岁开始 尤其是家族中有子宫内膜癌者不建议做子宫附件预防性切除 其他 胃镜 尿沉淀涂片每1 2年做一次 47 Peutz Jeghers综合症 PJS 常染色体显性遗传发病率1 20 000LKB1 STK11基因突变 50 1997 遍布于整个胃肠道的非肿瘤性错构瘤性息肉 伴口唇 颊粘膜 眼睑和指 趾 等处的特征性色素沉着息肉通常发生于小肠 结肠 胃相对较少 癌变率2 3 发生各种肠内外肿瘤的风险增加 相对危险度为普通人群的6 2 20 3倍 累计危险度为94 食管癌57胃癌213小肠癌520结肠癌84胰腺癌132肺癌17乳房癌15 2子宫癌16卵巢癌27罕见的生殖系统肿瘤环管状性索瘤 SCTAT 已报道的SCTAT中有一半发生于PJS患者McGarrity报道几乎所有接受卵巢检查的PJS妇女都有SCTAT宫颈微偏离正性腺癌形态与正常宫颈上皮很相似 多次活检仍易漏诊而延误治疗 48 PJS的诊断 10 20 为无家族史的新发病例特征性的PJS息肉诊断标准 胃肠道内有2个以上PJS息肉或 胃肠道内有一个PJS息肉 伴典型的黑斑或有PJS家族史 49 PJS的治疗 皮肤黑斑婴儿期或儿童期出现 随年龄增长而逐渐变淡不癌变胃肠道息肉通常发生于小肠 结肠 胃相对较少一生中可能发生不同部位的肠道肿瘤半数PJS患者20岁前会出现腹痛 梗阻症状只有在息肉出现症状时才需要进行治疗 50 PJS家族成员监护 有PJS家族史伴典型的黑斑者应考虑为PJS家族成员监护应定期行全消化道检查间隔为每1 3年一次肠镜胃镜小肠X线检查初次检查年龄 前推5年女性PJS家族成员12岁起每年宫颈涂片 盆腔和子宫附件检查20岁起定期乳房检查30岁起每年乳房钼靶片男性PJS家族成员20岁起定期检查睾丸 51 ThankYou 52