血液病侵袭性真菌感染诊治研究进展ppt课件

血液病合并侵袭性真菌感染诊治研究进展 1 目录 1 血液病合并IFI概述2 临床指南3 IFI治疗策略4 临床研究和药物对比5 小结 2 IFI的定义 侵袭性真菌感染 Invasivefungalinfection IFI 1 疾病一开始就侵犯深部组织器官2 或病变从局部开始进一步发展 侵犯各脏器 组织形成感染灶3 甚至引起真菌性败血症 3 系统性真菌感染高危者 4 IFI的病原菌 1 念珠菌属2 曲霉菌属3 镰孢霉菌属4 毛霉菌属5 隐球菌属 曲霉菌属念珠菌属镰刀菌属足放线菌属 5 TRANSNET数据库 造血干细胞移植并发IFI的前瞻性研究 2001 2006 24个中心16390HSCT 异体41 自体59 998被证实 可能IFI 43 28 8 15 58 56 58 52 IFI1年累及发生率 1000HSCT同种异体移植86 符合有关74 另外101自体移植16发病率趋于稳定菌种趋于多元化中位发病时间 IC56d IA96d KontoyiannisM 1196ICAAC2007 6 念珠菌属致病特点 1 内源性条件致病菌 2 危险因素 CV置管 广谱抗生素及糖皮应用 黏膜炎 长期粒缺 3 白色念珠菌 50 最多 其次为热带念珠菌 25 4 病死率达60 常予菌血症后数天至数周内波及脏器 7 曲霉菌属致病特点 1 广泛存在于自然界 通过皮损或呼吸道入侵 2 危险因素 长期粒缺 糖皮及免疫抑制剂应用 慢性GVHD 3 继发于细菌感染 肺部为主要受累器官 4 肺部X线显示浸润灶 8 AML患者HSCT后肺部曲菌感染 胸片 右上肺空洞 左侧胸水胸部HRCT 右肺可见充气征和新月影 9 肺部曲霉菌感染典型影像学表现 Halosign Aircrescentsign 10 镰孢霉菌属 1 危险因素 3W粒缺2 可在经验性抗真菌治疗过程中出现 目前缺乏有效治疗方法 11 毛霉菌属 1 少见的机会性感染 2 恶性血液病化疗所致的中性粒细胞减少者 常通过呼吸道感染 3 多在1W内死亡 12 隐球菌属 1 多为外源性感染 鸽粪中大量存在 2 主要感染脑及肺 3 主要菌种为新型隐球菌 13 血液病合并IFI发病特点 1 接受化疗的白血病 淋巴瘤等恶性血液病患者IFI的发生率为10 病死率为30 60 2 造血干细胞移植后为10 30 病死率为50 90 1 EyalR AnatG EladG eta lAntifungalprophylaxisincancerpatientsafterchemotherapyorhematopoieticstem celltransplantation systematicreiewandmeta analysis J JClinOnco 2007 25 34 5471 5489 2 UptonA KirbyKA CarpenterP eta lInvasiveAspergillosisfollowinghematopoieticcelltransplantation outcomesandprognosticfactorsAssociatedwithmortality J ClinInfectDis 2007 44 4 531 540 3 SchwartzS RuhnkeM RibaudP eta lImprovedoutcomeincentralnervoussystemaspergillosis usingvoriconazoletreatment J Blood 2005 106 8 2641 2645 14 血液病合并IFI临床特点 1 化疗药物引起的粒缺和长期应用广谱抗生素为常见诱因 2 主要菌种为念珠菌属 以白色念珠菌最为常见 3 发热可能为惟一症状 容易被掩盖 4 呼吸系统常被累及 表现为呼吸困难 15 IFI诊断步骤 诊断的三步走战略第一步 是否存在IFI易感因素 第二步 是否存在IFI相应临床表现 如发热 败血症 与IFI相关的器官损害等 第三步 是否有IFI的依据 如组织微生物培养结果 真菌感染的组织学变化 半乳甘露聚糖和或甘露聚糖试验检测呈阳性 血液中真菌脱氧核糖核酸 DNA 检测呈阳性等 16 IFI诊断标准 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 修订版 17 18 IFI治疗策略 高危人群 如HSCT 未感染者 使用抗生素仍有持续发烧的高危人群 可能的感染者 高度怀疑感染者 有症状但没有确诊依据 很可能的感染者 发展期疾病 确证感染 预防 经验治疗 抢先治疗 确诊治疗 真菌感染的确定性增加 19 预防 在真菌感染高危患者中预先应用抗真菌治疗适应人群 1 接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者2 急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素患者者3 接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者4 出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者5 重症再生障碍性贫血患者 20 临床真菌感染的预防治疗建议 唐伟 血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗 J 世界临床药物 2008 29 9 522 528 21 推荐用药 伊曲康唑 胃肠道和肝脏副作用较氟康唑稍重 但是抗菌谱广 氟康唑 只对白色念珠菌有效 推荐疗程 2 4周 22 临床研究 2004 Marr等报道 在304例造血干细胞移植患者中 随机给予氟康唑或伊曲康唑作为预防性抗真菌治疗 结果显示氟康唑组IFI的发生率为15 伊曲康唑组仅为7 2005 Glasmacher等甚至认为 目前预防性抗真菌治疗的药物只有伊曲康唑可选 其他药物均不合适 2007 Cornely等观察了AML及MDS接受预防性抗真菌治疗 发现泊沙康唑疗效优于氟康唑和伊曲康唑 1 BowEJ etal Antifungalprophylaxisforseverelyneutropenicchemotherapyrecipients ametaanalysisofrandomized controlledclinicaltrials Cancer 2002 94 12 3230 32462 MarrKA etal Prolongedfluconazoleprophylaxisisassociatedwithpersistentprotectionagainstcandidiasis relateddeathinallogeneicmarrowtransplantrecipients long termfollow upofarandomized placebo controlledtrial Blood 2000 96 6 2055 20613 CornelyOA MaertensJ etal Posaconzalevs fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia NenglJMed 2007 354 4 348 359 23 经验治疗 适应人群 在免疫缺陷 长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热 广谱抗生素治疗7d无效者 或起初有效但3 7d后再出现发热者 在积极寻找病因的同时 可经验性应用抗真菌治疗 24 一线用药 伊曲康唑 为主要药物 抗菌谱较广 两性霉素B 不良反应较多 氟康唑 由于曲霉菌和非白念珠菌感染比例增高 已不适合经验性治疗 二线用药 伏立康唑卡泊芬净 25 临床研究 2007 ECCMID报告了关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果 包含了25项临床试验 5803例随机入组患者 发现经验性治疗可降低IFI发生率 OR 0 21 95 CI 0 07 0 61 但总体死亡率病位下降 OR 0 98 95 CI 0 53 1 81 两性霉素B和唑类药物比较发生率和死亡率均无显著差异 26 抢先治疗 适应人群 倾向于有真菌感染征象 粒缺伴发热 经5 7d广谱抗生素治疗无效 但无确诊的微生物依据 CT扫描呈特异性或非特异性阳性改变 血清学检测指标呈阳性 半乳甘露聚糖试验 1 3 D 葡聚糖试验或PCR法 的患者 推荐药物 伊曲康唑 两性霉素B 氟康唑 富力康唑 卡泊芬净 27 抢先治疗依据 HRCTBALGM 1 3 D 葡聚糖试验PCRMannanAg antimannanAb 28 基于GM和HRCT的抢先治疗策略 高危血液病患者 OD指数2x 0 5 每日GM检测以及临床评估 5天原因不明粒缺发热 抗生素难治性发热 或者复发 胸部X片显示有新渗出或者有侵袭性曲霉菌感染表现 积极培养或显微镜找到霉菌 胸部CT及肺泡灌洗 广谱抗真菌治疗 继续监测无抗真菌治疗 胸部CT扫描 或加鼻窦CT 侵袭性真菌病的特征 晕征 非典型病变 正常 支气管镜检查与肺泡灌洗 Maertensetal ClinInfectDis2005 29 136例次 117有发热 9HRCT怀疑 19无发热 82退热 10GM试验 19例患者接受抢先抗真菌治疗16 抢先治疗 Maertensetal CID2005 30 假如使用经验性治疗 136例次 117发热 30持续发热 19无发热 82退热 11原因不明复发 41患者本应该接受抢先抗真菌治疗35 Maertensetal CID2005 IFI最终发生率 占总例次数的15 占总患者数的24 31 经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用对比 结果来自PREVERT的研究 对化疗开始第二天ATB最新诊断的发热患者随机分组 随机应用治疗策略从发热第4天至第14天 经验性治疗以发热为指征 抢先治疗以肺炎 休克 皮损引起的IFI 鼻窦炎 眼眶炎 特异性脓肿 4级口腔黏膜炎 烟曲霉定植 或者一项GMAg 为指征 Cordonnieretal CID2009 两组均根据每日的肌酐清除量选择使用两性霉素B 1mgkg g 或者两性霉素B脂质体 3mgkg g 32 经验性治疗和抢先治疗在高危粒缺患者中应用对比 n 293 97 0 95 0 2 7 9 0 100 80 60 40 20 0 20 15 10 5 0 Empirical n 150 Empirical n 150 Pre emptivel n 143 Pre emptivel n 143 p 0 02 p ns Cordonnieretal CID2009 ofpatients ofpatients 33 确诊治疗 适应人群 对于已确诊IFI的患者病原菌明确 治疗原则 根据真菌种类 药物抗菌谱 价值 效能比及病人的具体情况选择用药 34 疗效对比 唐伟 血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗 J 世界临床药物 2008 29 9 522 528 35 唐伟 血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗 J 世界临床药物 2008 29 9 522 528 36 联合治疗 合理的抗真菌联合用药方案有 特比萘芬和三唑类药物联用 两性霉素B或氟康唑与5 FC联合 两性霉素B或三唑类与卡泊芬净联合 静脉和口服用药的联合治疗 纪宇 黄晓军 关于 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 修订版 治疗原则部分的解读 J 临床药物治疗杂志 2008 6 1 14 17 37 37 血液系统恶性肿瘤患者抗真菌药物的联合应用 唐伟 血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的治疗 J 世界临床药物 2008 29 9 522 528 38 临床研究和药物对比 39 国内抗深部真菌药发展历史 20世纪80年代前 两性霉素B50年代上市 不良反应较严重 20世纪80年代初 酮康唑问世 疗效较差 严重肝毒性 80年代后期 氟康唑取代酮康唑 2001年 伊曲康唑注射液国内上市 2005年 进口伏立康唑国内上市 美国辉瑞制药公司研制 2006年3月 汇邦灵 国产伏立康唑50mg珠海亿邦 国内上市 2006年 卡泊芬净 米卡芬净上市 40 抗真菌药物分类 41 伏立康唑体外抗菌试验 1 伏立康唑对念珠菌属 包括耐氟康唑的克柔念珠菌 光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株 具有抗菌作用 对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用 2 伏立康唑在体外对现有抗真菌药敏感性较低的菌属 例如足放线病菌属和镰刀菌属有杀菌作用 42 46 53 光滑念珠菌 51 克柔念珠菌和52 的烟曲霉伊曲康唑耐药 27 的光滑念珠菌 葡萄牙念珠菌 镰刀菌 放线菌对两性霉素B耐药 镰刀菌 放线菌 隐球菌对卡泊芬净耐药 R 耐药 SDD 剂量依赖性敏感 I 中度敏感 S 敏感 43 曲霉菌对伏立康唑敏感度 ScottLJ etal Drugs 2007 67 2 269 298 99 66 96 100 89 95 100 n 656 n 51 n 43 n 29 n 24 敏感率 对烟曲霉的抗菌活性高达99 敏感标准基于MIC 1 g mL 两性霉素B为25 38 伊曲康唑有36 45 44 念珠菌对伏立康唑敏感度 PfallerMA etal JClinMicrobiol 2005 43 5848 5859 98 6 81 7 87 1 96 8 83 2 n 47584 n 8719 n 5643 n 5233 n 1996 白色念珠菌对伏立康唑的敏感率高达98 敏感率 测定标准基于CLSIM44 A 45 伏立康唑适应症 由血液系统恶性肿瘤 骨髓脏器移植 重症监护 肿瘤化疗 严重的呼吸系统疾病 HIV等引起的 1 侵袭性曲霉菌病 2 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 包括克柔念珠菌 3 足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染 主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的 可能威胁生命的真菌感染 46 适应症比较 47 指南推荐 伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病首选用药 相关指南 1 美国 热病 手册2 澳洲 抗侵袭性真菌感染指南 48 热病 桑福德抗微生物治疗指南 第39版 49 经验性抗真菌治疗的药物CDC分级 50 伏立康唑PK伊曲康唑 51 伏立康唑PK氟康唑 52 伏立康唑PK两性霉素B 53 伏立康唑PK卡泊芬净 54 汇邦灵PK进口伏立康唑 55 采用专用溶媒国产伏立康唑的先天缺陷 1 配置使用过程繁琐 2 5ml专用溶媒里乙醇 丙二醇各2 5ml 如果每天使用6支 相当于血管内输注50度的酒精2两以上 严重增加患者肝脏负担 输注时乙醇 丙二醇会引起血管刺激征 皮肤过敏和面部潮红 3 配伍禁忌 专用溶媒里的乙醇和丙二醇与头孢类抗生素存在药物间相互作用 属配伍禁忌 4 专用溶媒使伏立康唑的抗菌活性下降 使临床效果打折扣 5 乙醇 丙二醇的超量使用存在国家药监局再注册失败的风险 56 总结 1 高危患者需要及时采取不同策略的抗真菌治疗 同时根据不同人群的特点选取不同的方案 2 根据抗真菌药物抗菌谱 分布范围 有效浓度等特点选择相应药物 3 伏立康唑抗菌谱较广 目前已成为经验性治疗和抢先治疗的常用抗真菌药 57 谢谢 58