小细胞肺癌的策略及靶区确定ppt课件

小细胞肺癌治疗策略及放射治疗的靶区确定 1 肺癌是人类发病率 占肿瘤发病率的16 和死亡率 占恶性肿瘤死亡的19 最高的恶性肿瘤 近30年来发病率一直呈上升趋势 吸烟被公认的诱发肺癌最重要的危险因素 小细胞肺癌 SCLC 是与吸烟相关性最强的一种类型 仅有1 的小细胞肺癌患者不吸烟 WHO将小细胞肺癌分为燕麦细胞型 中间细胞型 混合细胞型 2 小细胞肺癌 SCLC 概述 SCLC占全部肺癌的13 20 有特殊的生物学行为和临床过程 肿瘤生长快 早期易发生远处转移 自然病期短 确诊后半数患者于12周内死亡 SCLC被认为是一种全身性疾病 局限期患者约占30 40 以治愈为目的 中位生存期10 16个月 5年生存率仅为18 广泛期患者以姑息治疗为目的 中位生存期6 12个月 5年生存率不足2 3 小细胞肺癌的分期 2010年NCCN指南TNM分期 Tx原发肿瘤不能评估 或痰 支气管冲液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤 T0没有原发肿瘤的证据Tis 癌症只限于气道通路的内层细胞 没有扩散到其它的肺组织 这期肺癌通常也叫做原位癌 T1 肿瘤最大径 3cm 周围被肺或脏层胸膜所包绕 支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管 即没有累及主支气管 T2 癌症具有以下一个或者多个特征 1 大于3cm 2 累及主要支气管 但距离隆突 气管分成左右主要支气管的地方 超过2cm 大约3 4英寸 3 已经扩散到脏层胸膜 4 癌症部分阻塞了气道 但没有造成全肺萎陷或者肺炎 4 T3 任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者 1 扩散到胸壁 膈肌 纵隔胸膜 包裹着双肺之间空隙的膜 或者壁层心包 包裹心脏的膜 2 累及一侧主支气管 距隆突 气管分成左右主支气管的地方 少于2cm 但未累及隆突 或全肺的肺不张或阻塞性肺炎 T4 癌症具有以下一个或者多个特征 1 扩散到纵隔 胸骨后心脏前面的间隙 心脏 气管 食管 连接喉和胃的管道 脊柱 或者隆突 气管分成左右主支气管的地方 2 同一个肺叶里有两个或者两个以上独立的肿瘤结节 3 有恶性胸水 在围绕肺的液体里含有癌症细胞 5 Nx 区域淋巴结不能评估 N0 癌症没有扩散到淋巴结N1 转移至同侧支气管旁淋巴结和 或同侧肺门淋巴结 包括原发肿瘤直接侵犯 N2 转移至同侧纵隔和 或隆突下淋巴结N3 癌症已经扩散到同侧或者对侧斜角肌及锁骨上淋巴结 和 或 扩散到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结 Mx远处转移不能评估M0无远处转移M1有远处转移 癌症已经扩散到一个或者多个远处部位 远处部位包括其它肺叶 超出以上N分期里所提及的淋巴结 其它器官或者组织 比如肝 骨或者脑 6 小细胞肺癌分期 综合分期与TNM分期0期 Tis 原位癌 N0 M0IA期 T1 N0 M0IB期 T2 N0 M0IIA期 T1 N1 M0IIB期 T2 N1 M0或T3 N0 M0IIIA期 T1 N2 M0或T2 N2 M0或T3 N1 M0或T3 N2 M0IIIB期 任何T N3 M0或T4 任何N M0IV期 任何T 任何N M1 7 VALG IASLC两期分期系统 局限期SCLC LS SCLC 和广泛期SCLC ES SCLC VALG分期 1957年提出局限期 病变局限于同侧胸腔 纵隔 锁骨上区 能被可耐受照射野安全包括广泛期 病变超出同侧胸腔 难以包括在局限期内 血行转移通常为广泛期 而同侧胸腔恶性胸水 恶性心包积液 对侧锁骨上区转移多被划归广泛期IASLC分期 1989年提出局限期 病变位于一侧胸腔伴区域淋巴结转移 包括同侧肺门 同侧及对侧纵隔 同侧及对侧锁骨上区 也包括伴有胸腔积液者广泛期 超出局限期界定范围者VALG分期与IASLC分期比较IASLC分期与患者预后的关联性更强 8 2010年NCCN指南两分期 局限期 肿瘤限于一侧胸腔内及其区域淋巴结 包括同侧肺门淋巴结 同侧纵隔淋巴结 同侧锁骨上淋巴结 同侧胸水不论细胞学是否阳性 局限期也可以简单理解为肿瘤局限于一个可接受的放射野所能包括的范围 广泛期 肿瘤超出上述范围 不能被一个射野所包括 心包 双侧肺间质受累属广泛期 9 以往我们认为对于多数SCLC患者 T和N的分期与患者的预后关联性不强 TNM分期系统主要依赖于手术确认其准确性 而多数SCLC患者确诊时已失去手术机会 而采用放化疗为主的治疗方法 故以往临床上通常不采用TNM分期 2010年NCCN指南要求采用TNM分期 认为两分法已不适用 10 肺癌分期区域淋巴结 11 肺癌分期区域淋巴结 12 13 AxialCTofLymphNodes2009IASLC图谱 修正的肺癌区域淋巴结图 1最上纵隔淋巴结 位于左侧头臂静脉上方 14 AxialCTofLymphNodes 2 上气管旁淋巴结 位于左头臂静脉下方 主动脉弓的上方 左右侧的分界线为气管左侧壁 15 AxialCTofLymphNodes 3 血管前和气管后的淋巴结 不靠近气管 位于血管前的 3A 或者食管后椎骨前的 3P 16 AxialCTofLymphNodes 4 下气管旁淋巴结 上至主动脉弓上缘 下至主支气管 左右侧的分界线为气管左侧壁 17 AxialCTofLymphNodes 5 主动脉下淋巴结 主肺动脉窗 位于肺韧带旁 或者肺动脉左侧 近端位于左肺动脉的第一个分支 纵隔胸膜内 18 AxialCTofLymphNodes 6 主动脉旁淋巴结 位于升主动脉和主动脉弓的前方和侧面 主动脉弓上缘以下 19 AxialCTofLymphNodes 7 隆突下淋巴结 20 AxialCTofLymphNodes 8 食管旁淋巴结 隆突以下 21 AxialCTofLymphNodes 9 肺韧带淋巴结 22 AxialCTofLymphNodes 10 肺门淋巴结11 肺叶间淋巴结12 肺叶淋巴结13 肺段淋巴结14 肺段以下淋巴结 23 SCLC的治疗 SCLC被认为是一种全身性疾病 治疗策略的中心在于全身治疗 不予治疗者生存期通常不超过35周 局限期患者中位生存期约为12周 广泛期患者中位生存期仅为5周单纯局部治疗 如放疗或手术 仅稍微提高了局限期患者的短期生存 绝大多数患者没有获益 1年生存率仅为20 5年生存者几乎没有自70年代现代化疗方案应用于SCLC治疗后 与不予治疗者相比 生存率提高了4 5倍 24 局限期SCLC的手术治疗 对手术治疗的适应证限制严格 周围型LS SCLC患者 术前纵隔镜或PET CT检查结果T1 2N0M0 所占SCLC比例不足5 选择肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术或取样手术术后确定 pN0 必须给与化疗 5年生存率28 60 术后确定 pN1 必须给与化疗 纵隔放疗 5年生存率20 35 T1N1M0 25 局限期SCLC化疗治疗 SCLC是化疗敏感的肿瘤 很多药物对SCLC都有效 如环磷酰胺 CTX 长春新碱 VCR 顺铂 DDP 阿霉素 ADM 鬼臼乙叉甙 Vp 16 及伊立替康等 单药有效率为25 50 联合化疗的有效率可达到80 90 因此SCLC基本采用联合化疗 SCLC经典的联合化疗方案主要有2个 即CAV CTX ADM VCR 和EP DDP Vp 16 方案 含Vp 16的联合化疗方案的远期疗效略优于不含Vp 16的化疗方案 26 2010年NCCN指南EP方案顺铂60mg m2d1 VP 16120mg m2d1 2 3顺铂80mg m2d1 VP 16100mg m2d1 2 3EC方案卡铂AUC5 6 VP 16100mg m2d1 2 3CAV方案环磷酰胺1000mg m2d1 阿霉素45mg m2d1 长春新碱1 4mg m2d1 2B类 采用化疗 放疗 推荐采用顺铂 VP 16 慎用含蒽环类药物的方案 心脏及肺毒性 临床工作中顺铂应用3 5天的剂量 27 化疗的最佳疗程 目前一般认为4 6个周期的化疗较为合适 过多的周期并不增加疗效 美国东部肿瘤协作组的研究表明 4个周期的化疗加上同步的局部放疗可以达到最佳疗效 增加化疗次数并不能提高疗效 2009年NSCLC提到了维持化疗的概念 但没有证据显示 维持化疗会延长LS SCLC患者的生存 建议同一方案连续应用最好不超过3 4周期 虽然不同化疗方案更替治疗并不优于单一EP方案治疗 28 局限期SCLC放疗与化疗治疗的结合 治疗LSCLC依靠控制全身疾病的有效化疗和降低局部失败的胸部放疗来提高生存率 胸部放疗是主要治疗措施中一项有效的组成部分 但胸部放疗的方式 剂量 容积 分次 顺序和最佳时机的选择一直存有争议 29 胸部放疗和化疗的顺序及时机选择 胸部放疗和化疗的顺序化疗与放射治疗联合的方式主要是 序贯治疗 同步治疗 交替治疗 目前临床上所用方式多为序贯化放疗或同步化放疗 交替化放疗使用较少同步化放疗疗效显著优于序贯化放疗 但同步化放疗时存在放疗时机选择问题 30 胸部放疗和化疗的顺序 序贯与同步化疗比较231例初治LS SCLC随机分为同步化放疗和序贯化放疗 两组放疗方案均为45Gy 3w 1 5Gybid 同步化放疗组 PE方案 放疗于第1周期化疗开始的第2天开始 化疗为28天 周期X4周期序贯化放疗组 EP方案 21天 周期 放疗于第4周期化疗结束后开始结果同步化放疗组 中位生存时间 2 3 5年生存率分别为 54 4 29 8 23 7 序贯化放疗组 中位生存时间 2 3 5年生存率分别为 35 1 20 2 18 3 两组急性食管炎等急性毒性反应均较低 而且没有明显差异 31 胸部放疗和化疗的顺序 序贯化放疗与交替化放疗335例初治LS SCLC随机分为化疗 放疗序贯组 S组 和化放疗交替组 A组 S组 5个周期CDE方案 CTX ADM VP 16 后给与50Gy 20f放疗A组 50Gy 20f放疗被分割成4个时间段 每个时间段实施5f放疗 实施照射时段为每个化疗周期的第14 21天A组 MST14m 1年OS60 95 CI 53 67 2年OS26 95 CI 19 33 B组 MST15m 1年OS64 95 CI 57 71 2年OS23 95 CI 16 30 局部复发 两组的总局部复发率为60 75 的复发发生于照射野内 32 胸部放疗和化疗的顺序 结论 EP方案同步放疗组明显优于EP方案序贯放疗组序贯化放疗与交替化放疗比较总生存期 OS 与疾病进展时间 TTP 没有显著性差异 33 胸部放疗和化疗的时机选择 目前没有确切的时间定论 只有早 Early 和晚 Late 的比较研究结果早期放疗 ERT 定义为 放疗于化疗开始后9周内并第3周期化疗开始前晚期放疗 LRT 定义为 放疗于化疗开始后 9周或第3周期化疗开始后 34 胸部放疗和化疗的时机选择 Fried进行了共有1524例患者的荟萃分析 证实早期 在化疗开始9周内 配合胸部放疗的生存率显著优于晚期放疗 2年生存率提高5 另一项荟萃分析总结了7项相关实验 结果显示早期 化疗开始30天内 开始胸部放疗与晚期相比较 可明显提高5年生存率 早期为20 2 晚期为13 8 Spiro等则提出相反的结论 早期 2周期 配合放疗与晚期 6周期 的相比并未显现生存优势 但他们同时指出根据荟萃分析 早期配合放疗仍是最佳的 35 胸部放疗和化疗的顺序及时机选择 文献报道最好是第1周期化疗的第1天即开始放疗 其次为第1周期内 一般不应超过第3周期化疗NCCN 2009V2 0 推荐 放疗应当在化疗的第1或第2周期开始临床工作中建议 根据病人的一般情况 化疗疗效 反应 病期早晚 耐受情况 选择放疗的时机 毕竟SCLC化疗为基石 不能因放疗而影响化疗的连续性 工作中常用两周期诱导化疗 疗效显著 再给一周期化疗 再放疗 能耐受 放化同步 不能耐受 放疗后再化疗 序贯 疗效不显著 两周期诱导化疗后开始放疗 或病变较广泛更改化疗方案非小细胞肺癌方案 病人年轻 靶区小 能耐受则第1 2周期放化同步 36 LS SCLC放射治疗靶区 传统的LSCLC胸部照射野包括肿瘤原发部位和可能转移的部位 即原发灶 肺门 全纵隔和 或双侧锁骨上淋巴引流区 在临床上被采用至今缺点 照射野范围过大 靶区容积大 患者放疗损伤较重 影响放疗剂量的提高 37 LS SCLC行常规放疗时设野 38 LS SCLC放射治疗靶区 累及野 IFRT 指放疗的靶体积包括原发肿瘤及临床或影像上短径 1cm的淋巴结累及野照射的可行性 Jonnson等统计单用化疗的LSCLC患者中80 以上复发部位是肿瘤原发位置 使用较局限的照射野 如照射野仅包括影像学检查可见的肿瘤 其余的亚临床病灶则由化疗来清除 目前的证据显示 放疗靶区的选择与LS SCLC化放疗后生存并不明显相关 39 靶区按照化疗前还是化疗后影像学检查结果来设计有争论 Merrill等以化疗前后肿瘤实际范围设计照射野将207例患者随机分为两组 结果表明二者的生存率和局部复发率无明显差异 而按化疗后肿瘤范围设计野的一组放射治疗副反应的发生率较低 Liengswangwong和其合作者认为化疗前靶区组与化疗后组靶区疾病特有生存和总生存都没有差别 Ncctg设计了一个大型的多中心随机临床实验 选择化疗后靶区放疗 分段超分割放疗和一日一次的放疗 本研究强烈推荐局限期小细胞肺癌使用化疗后靶区放疗是合适和安全的 不降低疾病控制的情况下 最小化了受照射的正常肺体积 Brodin及其合作者 Mira和Livingston回顾性综述认为复发的绝大多数是胸内但是照射野外的 5 Perez等回顾发现 不充分覆盖照射靶区的患者胸内复发率是69 9 13 充分覆盖组则为33 13 50 p 0 026 40 LS SCLC放射治疗靶区 Tada建议 对于化疗后达完全缓解的病例 可按第2疗程化疗后的病灶大小设野Baas则建议在第二周期化疗后 按第一周期化疗后的强化CT图像采用累及野照射在一些中心 化疗第一周期时就进行放疗计划的CT扫描 放疗在第二周期化疗时开始 这样治疗的是化疗前体积 41 LS SCLC放射治疗靶区 临床上建议对老年 心肺功能差 肺内原发灶巨大 纵隔巨大转移淋巴结 化疗效果不显著 无效或进展 病变超出胸腔的患者 胸部放疗采用2 3周期诱导化疗后累及野照射 而其余按化疗前病变情况照射 应针对不同患者个体化选择 42 LS SCLC放疗靶区确定 1 化疗后或化疗中达到CR的LS SCLC放疗靶区 复习化疗前CT图像 基于化疗后CT扫描图像确定靶区原发肿瘤靶区确定 如果计划制定时原发肿瘤可见 则将其作为GTV 如果原发肿瘤不可见 则可选下列两种处置 能确定原发肿瘤瘤床 用化疗前的原发肿瘤累及范围直接作为PTV 影像上不能确定原发肿瘤瘤床 仅照射同侧肺门及化疗前淋巴结累及区 原发肿瘤不照射纵隔淋巴结区确定 包括化疗前转移淋巴结和选择性淋巴结照射 每位医生考虑角度不同 选择性淋巴结照射区域不同 43 LS SCLC放疗靶区确定 2 化疗后或化疗中达到PR SD或PD的LS SCLC放疗靶区 原发肿瘤可作为GTV纵隔淋巴结区 包括化疗前转移淋巴结和选择性淋巴结照射 只不过PR选择性淋巴结照射范围要小 SD PD只累及野照射 仅包括化疗前转移淋巴结区 同侧肺门 44 LS SCLC放疗靶区确定 3 锁骨上区的预防照射没有定论 建议 1区 2区或3A淋巴结累及 考虑疗效可达CR时 选择性锁骨上区的预防照射 45 LS SCLC行3D CRT时区域淋巴结勾画 ENI 纵隔区域淋巴结引流模式 46 LS SCLC行3D CRT时区域淋巴结勾画 ENI 纵隔区域淋巴结引流模式 47 LS SCLC行3D CRT时区域LN勾画 48 1 右锁骨下静脉2 右颈总动脉 7 左颈总动脉8 左锁骨下动脉 3 甲状腺4 左锁骨下静脉 5 右锁骨下动脉6 食管 49 50 51 52 12 主动脉弓 53 13 上腔静脉 54 14 降主动脉15 升主动脉16 奇静脉17 奇静脉弓 55 56 18 左肺动脉 57 19 主肺动脉 58 20 右肺动脉 59 60 21 左上肺静脉22 右上肺静脉23 右心房24 左心房 61 25 左心室 62 63 LS SCLC行3D CRT时区域淋巴结选择 靶区勾画的范围 没有具体的界定个人归纳 T 右 11 14 10 同侧 7 42 同侧 42 对侧 13 5 6 89T 左 11 14 10 同侧 7 5 42 同侧 42 对侧 13 6 89一般对侧肺门不做预防性照射 64 胸部放疗的分割方式 常规的胸部放疗的分次为每天1次 每周5次加速超分割放射治疗每日2次 每次1 5GyUrrisi与Saito认为每日2次照射既能改善生存 又能降低局部复发 但放射性食管炎发生率明显上升Saito等分析了一个LSCLC放化疗的 期实验 化疗配合每日2次 每次1 5Gy 总量45Gy 的胸部放疗是有效的 中位生存期为23个月 2年和3年生存率分别为49 和29 7 Bogar的 期临床实验证明LSCLC胸部放疗 高剂量 每天1次比每日2次具有更高的生存率 Bonner与Merrill认为加速超分割较常规分割在局控率和生存率上没有实质差异 65 胸部放疗的分割方式 SCLC加速超分割放射治疗的优越性并没有定论临床工作中建议LS CLC病人发现时绝大多数为晚期或局部晚期 照射野范围过大 靶区容积大 病人同时需要4 6个周期同步或序贯全身化疗 患者放化疗损伤较重 因此临床上对初次放疗优先采用常规分割方式 66 胸部放疗的剂量 Papac等使用60Gy的胸部放疗更好地将局部失败率控制到只有3 表明更高的剂量可以更好地控制局部疾病 但很少有人仿效此试验Bogar进行了一个 期的临床实验 给予病人70Gy的剂量 每日一次 结果证明5个周期化疗配合胸部放疗高剂量是安全的Arriagada等将照射剂量分为45 50 60 65Gy四组 相应的局部控制率分别为58 75 53 96 统计学处理认为 剂量的提高对肿瘤的局部控制率没有明显帮助 随着剂量的提高 胸部的放疗损伤发生率明显提高Deruysscher等研究表明 肿瘤的局部控制率和剂量之间存在着一定的剂量效应关系 67 胸部放疗的剂量 以往治疗LSCLC放疗经典剂量为40 55Gy小细胞肺癌临床实践指南 NCCN 2009文稿 1 5Gy Bid总量45Gy 常规放疗1 8 2 0Gy 次总量60 70Gy由于治疗方式各有不同 难以从中得出结论临床工作中建议根据头1 2个周期化疗后肿瘤的敏感程度 病变范围 靶区大小 大体估计生存期 病人的心肺功能 年龄体质等因素综合考虑 范围4 5 70Gy 68 LS SCLC实施PCI的理由 约高达50 的SCLC患者会发生颅内转移 脑转移癌出现症状后放疗就难以完全控制 死亡率很高PCI可以降低SCLC患者CNS失败率 50 提高生存率 5 随机和非随机研究显示预防性头颅放射治疗 PCI 可有效预防脑转移 6 比20 放疗可引起晚期继发神经病变 特别是单次放疗剂量超过3Gy和 或同步联用化疗时 化疗结束后小剂量PCI的神经毒性较小 脑转移者放疗后神经认知缺陷发生率明显高于PCI者 69 LS SCLC实施PCI的理由 一项包括所有PCI随机试验的Meta分析结果显示 PCI能使3年脑转移率从58 降至33 3 降低了25 3年生存率从15 3 提高到20 7 提高了35 4 由此可见PCI是预防而不是推迟了脑转移 虽然该研究中广泛期为数不多 也同样获益于PCI 70 ES SCLC的PCI的理由Anne的一篇荟萃分析表明PCI可以为治疗后完全缓解的患者带来益处 降低了死亡风险 提高了无病生存期 降低了脑转移的发病率Slotman的一项涉及了268名患者的多中心 随机 期临床研究 对化疗敏感的ES SCLC PCI降低了脑转移的发病率 提高了患者的生存期和无病生存期建议治疗后完全缓解的患者都应接受PCI 何时PCI没有界定 71 SCLC选择PCI原则与时机 T1N0M0手术患者 术后常规给与PCI 术后LN 者可术后即给或化疗后给PCI 术后LN 者化疗后或化放疗后给PCI 局限期非手术患者 化放疗后达CR者 化放疗后即可给与PCI 化放疗后PR者 可随访3 6个月 达到CR或仍为PR并保持稳定者 建议给与PCI广泛期患者 经化放疗后达到CR者 选择PS许可的时机给与PCI对并发症较多 一般状况差或精神心理不健全者不推荐给予PCI不要化疗与PCI同步 72 SCLC实施PCI的剂量 小细胞肺癌临床实践指南 NCCN 2009文稿 PCI的剂量为25Gy 10f或30Gy 10 15f 建议25Gy 10fPCI之前一定做详细的全身检查及颅脑MR检查 73 ES SCLC的治疗 化疗为主放疗为辅化疗后残留病灶的放疗颅脑转移的放疗骨转移的配合止痛放疗5 6Gy 次 隔日1次 共5 6次 或3Gy 次 每日1次 共10次其他部位的减症放疗等 74 SCLC的靶向治疗 目前靶向药物治疗小细胞肺癌也进行了广泛的研究 但并没有取得突破性的进展基质金属蛋白酶抑制剂 伊马替尼 吉非替尼 雷帕霉素抑制剂等在小细胞肺癌中的应用均为阴性结果法国的一项沙立度胺联合化疗的 期试验结果显示试验组病人中位生存期得到延长 英国学者应用沙利度胺联合化疗并以沙利度胺维持治疗小细胞肺癌的随机 期对照临床试验研究结果显示没有改善患者的生存和无进展生存 75 总之 对SCLC患者应采用个体化治疗原则 76 谢谢 77