晚期肝癌治疗进展ppt课件

晚期肝癌治疗进展 目录 我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展 肝癌的发病情况 2015CACancerJClin 2012 肝癌发病率和死亡率仍居前列1 2肝癌现居中国恶性肿瘤死亡原因的第二位 中国肝癌发病率和死亡率均占全球50 以上 78 的患者伴有乙肝为主的肝病2 我国肝细胞癌患者的发病特征为 确诊时大多数肝细胞癌患者已达BCLC中晚期 81 378 的肝细胞癌患者伴有肝脏疾病 以乙肝为主 4 1 GLOBOCAN2012 IARC SectionofCancerinformation 2 LindseyA Torre MSPH FreddieBrayetal CACANCERJCLIN2015 00 00 003 FerlayJ SoerjomataramIetal GLOBOCAN2012v1 0 CancerIncidenceandMortalityWorldwide IARCCancerBaseNo 11 Internet Lyon France InternationalAgencyforResearchonCancer 2013 Availablefrom http globocan iarc fr accessedon13 12 2013 我国肝癌发病率和死亡率高 2015年我国发病率最高的五种癌症 年龄标化新发病例数 万 2015年我国死亡率最高的五种癌症 年龄标化死亡例数 万 JieHe etal CACancerJClin 2016Jan25 大部分肝癌患者初诊时已为中晚期 丧失根治手术机会 初诊各BCLC分期患者占比 非手术治疗患者比例 研究回顾性分析577例初诊HCC 大多就诊时已达中晚期 即使扩大手术范围 仍有多数患者丧失手术治疗机会 根据我国指南推荐 80 06 n 462 应接受非手术治疗 而实际仅23 40 n 135 接受了非手术治疗 任红等 实用肝脏病杂志 2014 3 237 240 任红等 实用肝脏病杂志 2014 3 237 240 肝癌是一种全身性疾病 多学科治疗是HCC发展方向 联合治疗可能是更好的选择 TACE 分子靶向治疗 外科手术 系统化疗 免疫治疗 抗病毒治疗 消融治疗 局部治疗 肝切除消融治疗放疗全肝治疗 肝移植TACE抗病毒治疗全身治疗 分子靶向治疗免疫治疗系统化疗中医中药 中医中药 放疗 HCC的内科系统治疗 HCC 系统治疗的范畴 生物治疗 分子靶向治疗 化疗 保肝 抗病毒治疗 中药治疗 支持对症治疗 目录 我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展 HCC化疗方案发展历程 1940s 1950 1970s 1970 1980s 2000s 1980 1990s 1943年 氮芥用于治疗淋巴瘤 MYX治疗ALL 揭开了现代肿瘤化疗序幕 50年代CTX 5 Fu合成成功 开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代 开始联合化疗 ADM DDP应用于临床 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 化疗方案日趋完善 肝癌化疗发展历程 进入21世纪 化疗严重不良反应和耐药性 引起学术界对于化疗疗效和必要性争议 90年代 紫杉类和吉西他滨 奥沙利铂等化疗药物等应用于临床 进一步提高临床疗效 刘新春等 实用抗肿瘤药物治疗学 M 北京 人民卫生出版社 2002 305 413 从20世50年代起 化疗应用于肝癌治疗 5 Fu是第一用于肝癌化疗药物 化疗发展历程 从20世70年代起 ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM 5 FU联合方案应用于肝癌治疗 从20世80年代起 多数化疗药物均用于肝癌化疗肝癌联合化疗方案日趋成熟 进一步提高肝癌临床疗效 21世纪初 开始术后辅助化疗化疗与介入 靶向药物联合应用 系统化疗 单药化疗 有效率低 有效率较低且未证实有生存获益 联合化疗 疗效提高 但毒副反应大 联合化疗 PIAF 顺铂 干扰素 多柔比星 5 FU P 0 058 化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小 毒副作用较大 且多为II期研究 目前尚缺乏有力的循证证据支持 全球HCC系统性化疗大型RCT研究 截止2005年 10项大型RCT对HCC系统性化疗进行评价临床研究 其结果均无生存获益 1iiA 1 1 Lopezetal AlimentPharmacolTher23 1535 1547 三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础 EACH Oriental SHARP 设计 主要针对中国HCC患者 EACH研究主要是为中国患者而设计的 是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期 期的研究结果样本量计算时采用的疗效假设 亦源于FOLFOX4I期和 期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中 中国人群将占绝大多数 7 也是EACH研究的主要观察人群考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求 EACH研究包括了韩国和泰国 以便能够获得批准 探索有效的化疗方案 EACH研究 患者的地区分布 EACHStudyDesign PhaseIII randomized open labelstudyinmainlandChina Taiwan KoreaandThailand ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2i v h0 h2Day1 LV200mg m2i v h0 h2Day1 5FU400mg m2i v bolusDay1 then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2i v onDay1 every3weeks Treatmenttobecontinueduntilprogression toxicity deathoreligibilityforresection Randomization N 371 N 184 N 187 StratificationCountryorareaDiseasestatus BCLCstage 结果 中国患者群ITT分析 305事件 Atthepost hoccut offdateforanalysis 31Dec2009 结果 全部患者ITT分析 305事件 Atthecut offdateforanalysis 31Dec2009 FollowUpofITTPts OSshowedsignificantdifferencein305events Overallsurvivalrate Stratifiedlog ranktest Months S Thongprasert etal ASCO GI2011 OverallsurvivalinITT Overallsurvivalrate Stratifiedlog ranktest Months Analysisat266events S Thongprasert etal ASCO GI2011 该项研究主要是针对中国人群设计的 已成功地达到了预设的所有疗效指标 没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反应 即 与DOX相比 FOLFOX4方案明显提高了晚期HCC患者的RR DCR mPFS和mOS 特别是中国的晚期HCC患者获益更明显 不良反应与治疗结直肠癌一致 易于处理 患者耐受性好 安全性高 EACH研究 结论 国家规范 HCC系统化疗的适应证 目前认为 HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤 对于没有禁忌证的晚期HCC患者 系统化疗明显优于一般性支持治疗 不失为一种可选择的治疗方法 系统化疗的主要适应证 合并有肝外转移的晚期患者 不适合进行栓塞化疗者 如肝脏弥漫性病变或肝血管变异合并门静脉主干或者有下腔静脉瘤栓者 多次进行TACE后 肝血管阻塞和 或介入治疗后复发的患者 当然 在进行系统化疗时 应当严格掌握其临床适应证 及时评估疗效 密切监测和防治不良反应 小结 从20世纪50年代起 化疗开始用于肝癌治疗多数化疗药物 如5 FU DDP 吉西他滨 紫杉醇 进行了很多临床研究尝试但单药化疗疗效不佳 症状缓解率低 联合化疗未见生存期的提高FOLFOX4方案是HCC系统化疗的新希望 但仅在中国被引用期待更新更有效的药物和方案出现 目录 我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展 三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础 EACH Oriental SHARP SHARP及Oriental SHARP及Oriental两项研究显示 采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝细胞癌 能够显著延长患者的总生存期 OS SHARP研究1 Oriental研究2 索拉非尼 10 7m安慰剂 7 9mHR 0 69 95 CI 0 55 0 87 P 0 001 一项 期 多中心 双盲 安慰剂对照研究 N 602 旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性 一项 期 多中心 双盲 安慰剂对照研究 N 271 亚太地区 旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性 索拉非尼 6 5m安慰剂 4 2mHR 0 68 95 CI 0 50 0 93 P 0 014 1 NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 2 LancetOncol2009 1025 34 靶向十年 真实世界数据索拉非尼疗效优于III期临床研究 中位OS 月 GIDEON2是一项全球39个国家 多中心 前瞻性 非干预性的上市后观察性研究 N 3371结果证实 真实世界观察 接受索拉非尼治疗的肝功能Child PughA级患者OS13 6个月 优于SHARP研究 10 7个月 1 中国亚组显示相似趋势 10 7vs6 5个月 1 NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 2 J A Marrero FinalanalysisofGIDEON ASCO Poster41263 LancetOncol2009 1025 34 4 Oncotarget 2016Feb9 7 6 6639 48 中位OS 月 纵观靶向十年国际临床研究数据索拉非尼OS获益逐渐提高 2008 2012年的前瞻性 期临床研究中 索拉非尼亚组OS较2005 2007年SHARP ORIENTIAL研究明显提高 非亚洲人群11 8 15 1vs10 7个月 亚洲人群8 5 10 7vs6 5个月 FaivreS deGramontA RaymondE TargetOncol 2016Mar21 10 7个月 6 5个月 8 8个月 15 1个月 11 8个月 8 9个月 12 4个月 8 5个月 13 6个月 10 7个月 全面规范的AE管理是索拉非尼OS获益增加的潜在原因 1 中国临床药学杂志 2011 2 122 125 2 SeminOncol 2014Feb 41Suppl2S1 S16 通过有效的AE管理 降低其本身严重程度 使接受索拉非尼治疗的患者维持原剂量治疗的比例更高 因此达到最大化治疗获益1 2 注 AE 不良反应 ChengAL etal JClinOncol 2013Nov10 31 32 4067 75WorldJGastroenterol 2015Apr7 21 13 3826 42WorldJHepatol 2015Jun8 7 10 1412 20 JClinOncol 2015Feb20 33 6 559 66 新靶向药物对比索拉非尼 期研究的结果汇总 继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中 新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼 结果均呈阴性或因严重不良反应事件提前终止试验 索拉非尼仍是唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌治疗的靶向药物 2011卫生部原发性肝癌诊疗规范2 EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Apr 56 4 908 43 3 LiverCancerStudyGroupofJapan LiverCancer 4 2014Oct 3 3 4 458 68 4 BCLC指南 DigDis 2016 34 5 597 602 5 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology HepatobiliaryCancer V1 2016 NCCNGuidelineVersion2015http www nccn org 美国NCCN指南与索拉非尼治疗 国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范 2011版 肝癌多学科综合治疗模式 尚无靶向药物获批用于肝癌二线治疗 多种临床研究正在探索索拉非尼治疗失败后序贯新药的可能1 4 目前尚无靶向药物获批晚期肝癌的二线治疗5 1 LancetOncol 2015Jul 16 7 859 70 2 MaireadG McNamara etal Cancer 2015May15 121 10 1620 7 3 WeiTang etal WorldJGastroenterol 2015Nov14 21 42 12059 70 4 JosepM Llovet etal JClinOncol 2013Oct1 31 28 3509 16 5 J Bruix etal AnnalsofOncology27 Supplement2 ii1 ii3 2016 未来索拉非尼一线与瑞戈非尼二线序贯治疗可望进一步提高晚期肝癌生存获益 时间 月 RESORCE是一项多中心 随机 安慰剂对照 期临床研究 纳入N 573经索拉非尼治疗后进展的BCLCB C期HCC 2 1随机分为瑞戈非尼 regorafenib 160mgqd 或安慰剂治疗组 瑞戈非尼中位治疗时间3 6个月 结果 相较安慰剂 瑞戈非尼治疗死亡风险降低38 HR 0 62 P 0 001 疾病进展或死亡风险下降54 HR 0 46 P 0 001 J Bruix etal AnnalsofOncology27 Supplement2 ii1 ii3 2016 均P 0 001 靶向药物序贯治疗预计OS可达16 1个月 根据现有循证依据 肝癌患者接受靶向药物序贯治疗的预计总生存期 一线治疗TTP 二线治疗OS以GIDEON研究2和RESORCE研究3中数据为例 预计索拉非尼序贯瑞戈非尼的总OS为16 1个月 GIDEON研究TTP5 5个月 RESORCE研究OS10 6个月 至疾病进展时间 TTP 1索拉非尼 5 5个月 总生存 OS 2瑞戈非尼 10 6个月 1 JosepM Llovet etal JNatlCancerInst 2008May21 100 10 698 711 2 J Bruix etal AnnalsofOncology27 Supplement2 ii1 ii3 2016 3 NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 肝癌化疗联合研究进展 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期研究 Abou AlfaGK etal EurJCancerSuppl 2007 5 4 259 2008年1月ASCO会议胃肠癌症论坛 ASCO GI 报告 月 无进展率 0 15 5 5 0 7 5 10 0 12 5 2 5 阿霉素 索拉非尼中位TTP 8 6个月阿霉素 安慰剂中位TTP 4 8个月 阿霉素 索拉非尼中位OS 13 7个月阿霉素 安慰剂中位OS 6 5个月 风险比 0 60P 0 076 小剂量替加氟 尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌的II期研究 结果 给予小剂量的替加氟 尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的 可以有效地提高索拉非尼的疗效 HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 纳入53例晚期HCC患者 72 为乙肝表面抗原阳性 单臂研究 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 PFS 中位数无进展生存期3 7个月 95 CI 1 9 5 5 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 OS 中位数总体生存7 4个月 95 CI 3 2 11 6 卡培他滨 奥沙利铂联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床II期研究 SECOX http clinicaltrials gov ct2 results term SECOX AND HCC 纳入51例晚期HCC患者 84 为HBSAg阳性 单臂研究 结果 SECOX方案可以延长患者的中位PFS和中位OS 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 21 PFS 中位数无进展生存期7 1个月 95 CI 1 6 19 9 时间 月 100 80 60 40 20 0 OS 中位数总体生存10 2个月 95 CI 2 1 20 5 15 18 化疗联合分子靶向药物方案对晚期肝癌显示出了一定的治疗效果和耐受性 有必要进一步完成研究迄今为止 索拉非尼是唯一一个被多个国际III期临床研究证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的系统性治疗药物 在所有的国际III期临床研究中 索拉非尼的生存获益最大 小结 目录 我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展 肝癌免疫治疗研究进展 45 PD 1 PD L1与肿瘤免疫治疗 PD 1 PD L1免疫疗法是通过阻断PD 1与PD L1之间的相互作用 逆转肿瘤免疫微环境 恢复T细胞的抗肿瘤活性 从而增强内源性抗肿瘤免疫效应 使肿瘤细胞死亡 具有治疗多种类型肿瘤的潜力 有望实质性改善患者总生存期 HCC细胞的PD 1 PD L1表达增加 为使用PD 1 PD L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据 PD 1 PD L1抗体的作用机制 抗PD 1单抗Nivolumab治疗晚期HCC的I II临床研究 PresentedByAnthonyEl Khoueiryat2015ASCOAnnualMeeting 肝癌 CA209 040研究 1 2期 主要终点 安全性和耐受性 剂量限制毒性 最大耐受剂量次要终点 抗肿瘤活性 ORR依据RECIST1 1 组织学证实晚期HCC 不适用于根治性切除Child Pugh得分 7 即Child PughA和B 至少一种既往全身治疗 包括索拉非尼 后进展 索拉非尼不耐受 或拒绝使用索拉非尼HBV感染组要求进行抗病毒治疗n 47 未感染 HCV感染 HBV感染 nivolumab0 1mg kg 0 3mg kg 1mg kg 3mg kg 10mg kg nivolumab0 3mg kg 1mg kg 3mg kg 10mg kg nivolumab0 1mg kg 0 3mg kg 1mg kg 3mg kg 10mg kg 索拉非尼进展后患者3mg kg n 50 未经索拉非尼治疗或不耐受3mg kg n 50 扩大入组阶段 3mg kg n 50 剂量待定 n 50 剂量递增阶段 根据缓解情况 患者接受nivolumabQ2W治疗 总共2年 最多接受治疗48次 每6周对疾病进行一次评估 入组标准 PresentedByAnthonyEl Khoueiryat2015ASCOAnnualMeeting 试验设计 50 按RECIST1 1评估缓解 5例患者不可评估 4例患者未进行首次疾病评估 1例患者在疾病评估前因临床进展死亡 HCV感染缓解的患者 CA209 040研究 最佳总体缓解率 PresentedByAnthonyEl Khoueiryat2015ASCOAnnualMeeting 51 无5级治疗相关AE CA209 040研究 治疗相关不良事件 PresentedByAnthonyEl Khoueiryat2015ASCOAnnualMeeting 52 PresentedByGhassanAbou Alfaat2015ASCOAnnualMeeting 免疫治疗在肝癌的探索 总结 肝癌化疗历史悠久但疗效有限索拉非尼是被多个国际性权威指南推荐的唯一被证实有生存获益的系统性治疗肝癌药物 联合化疗药物可以提高疗效PD 1 PD L1等免疫治疗在肝癌治疗中展现了良好的前景 免疫靶向治疗与常规治疗手段的有机结合仍是一个有待探索的问题 谢谢