突聋研究最新进展ppt课件

突发性聋的研究进展 1 流行病学 日本每年的新增突聋发病率为8 13 10万人 美国大约为11 10万人 奥地利和德国达到20 10万人 从全世界来看发病率在5 20 10万人左右 我国还没有这方面的统计数字 但是随着工作和生活节奏的日渐加快 我国的突聋发病率有上升的趋势 国外文献报道 突聋的好发年龄为50岁左右 50岁以后的发病率有下降趋势 男女没有显著性差异 儿童罕见 2 突聋的分型问题 德国 分为六型日本 分为四型我国 没有分型 3 日本的分型 高频型 41 低频型 17 平坦型 41 全聋型 13 4 德国的分型 低频型中频型高频型平坦型全聋型其它 5 低频下降型的特点 病理生理机制 膜迷路积水听力曲线 250 500Hz听力下降治疗 激素 改善微循环药物预后 好可反复发生 6 中频听力下降型 病理生理机制 遗传因素听力曲线 1kHz听力下降治疗 激素 改善微循环药物预后 好 7 高频听力下降型 病理生理机制 毛细胞损伤 离子通道障碍听力曲线 4kHz以上听力下降治疗 激素 利多卡因预后 差 8 平坦型 病理生理机制 血管痉挛听力曲线 全频听力下降治疗 激素 降低纤维蛋白原药物 东菱迪芙 改善微循环药物预后 较好 9 全聋型 病理生理机制 血管拴塞或血栓形成听力曲线 全聋治疗 激素 降低纤维蛋白原药物 东菱迪芙 改善微循环药物预后 差 10 其它类型 病理生理机制 脑脊液压力波动 免疫因素等听力特点 在积极治疗的情况下 听力仍然下降或有波动 治疗 激素 降低纤维蛋白原药物 东菱迪芙 改善微循环药物等 预后 差 11 突聋研究与安慰剂治疗 凡是有客观的检查方法的疾病 疗效有确定的判断标准 不用使用安慰剂进行对照 由于现在有ABR等客观检测手段 突聋治疗不用使用安慰剂 突聋研究一般认为 安慰剂的治疗与不治疗结果相同 12 突聋的安慰剂治疗 动物实验显示 静脉输注生理盐水60分钟以上除轻度稀释血液外 外淋巴的氧分压 耳蜗血流 耳蜗的电生理指标 微音电位 总和电位和ABR 没有明显变化 因此单独输注0 9 的生理盐水被视为安慰剂治疗 13 突聋的自愈性 Chen等人观察到使用不同的听力标准以及不同的有效标准 自愈率为32 55 52例患者 但是根据我国现有的情况 对突聋患者不宜不进行治疗 14 突聋的自愈性与安慰剂治疗 从文献报告来看 患者有不同的年龄 性别 伴有或没有其它的症状 耳鸣 眩晕 以及心血管等危险因素 有不同的听力起始状况和听力曲线 不同的观察时间 开始与结束 不同的听力判定标准 绝对的和相对的 大致可以推断 突聋的自愈率30 50 要想判断是治疗的作用 还是病程的自然过程 自愈 必须让入选的病例属于同种类型 而且必须进行随机的前瞻性研究才能比较 15 突聋的自愈性与安慰剂治疗 注意 按照我国的国情 不能因为突聋有一定的自愈性就不治疗或使用安慰剂治疗 这样不符合伦理学的要求 16 自愈率与突聋的类型 17 突聋治疗的临床研究概况 现在突聋的一般治疗原则主要还是使用皮质类固醇激素 血液流变学治疗 不同于原来的扩张血管治疗 离子治疗 减轻内耳积水 抗氧化剂 抑制血小板凝集等全身给药的方法 最近比较热点的研究是用体外电泳法降低纤维蛋白原 圆窗给药等治疗方法 18 突聋治疗的临床研究概况 急性病多选择叠加研究方法 Add on 即用一种普遍承认的方法做对照组 试验药物 对照药物作试验组 突聋研究很少采用Cross Over方法 这种方法多用于慢性疾病的研究 先后采用两种不同的治疗方法进行对比 如高压氧 鼓室给药等 19 突聋治疗的临床研究概况 国际上已经将皮质类固醇作为 标准的 治疗方案 因此在随机研究中现在无法只用安慰剂或完全不治疗 临床对照研究就必须与皮质类固醇的治疗进行对照 20 突聋治疗的临床研究概况 截至2006年 国际上100例以上 有对照组的突聋前瞻性研究只有13项 没有进行详细的分型 我国突聋方面研究的文章很多 质量不高 以丹参为例 凡是用丹参作为实验组的疗效都 80 凡是用丹参作为对照组的疗效都 60 21 突聋的治疗方法 药物治疗方法 全身给药和局部给药 非药物治疗方法 22 药物治疗方法 全身给药 糖皮质类固醇激素血液流变学治疗离子治疗降低内淋巴体积抗氧化剂抑制血栓凝聚 23 药物治疗方法 全身给药 降低纤维蛋白原的药物治疗高压氧治疗抗病毒治疗NMDA 受体佶抗剂其它 抗凝药 中药制剂 镁等 24 药物治疗 局部 皮质类固醇激素利多卡因 25 糖皮质类固醇激素的作用 抗增殖作用抑制炎性反应免疫抑制作用改善休克时的微循环增加血液中血小板的数量提高大脑的兴奋度降低痉挛阈值精神性 欣快性作用 有时也有抑制作用 26 糖皮质类固醇激素 除了动物实验外 临床上也证实使用糖皮质类固醇激素治疗内耳病变取得良好疗效 Willson等人进行的双盲 对照研究中 使用激素治疗组 地塞米松或甲强龙 的有效率为61 安慰剂组为32 未治疗组为56 使用甲强龙比地塞米松的疗效好得多 27 糖皮质类固醇激素 Moskowitz等人报告 使用地塞米松治疗的疗效达到83 24 27 未治疗组有效率为44 4 9 Veldmann等人用强的松治疗的疗效为50 6 12 未治疗组为32 6 19 一个回顾性研究发现 在使用口服强的松的同时静脉给与血液流变学治疗药物 在2kHz以下的频率听力恢复的更好 或者对于全耳蜗性突聋效果也更好一些 总的来看使用激素治疗突聋是有效的 28 2 血液流变学治疗 完整的微循环对于保证内耳有足够的氧供和能量供应以及转送代谢产物是必需的 治疗内耳病变的改善微循环的目的就是改善血液的流动情况 它取决于血液的流动条件和流动特征 血液的流动特征可以通过流变学参数 特别是血浆粘稠度以及红细胞的僵硬度反映出来 血液流动条件是由血管结构 灌注压力以及功能性血管因子决定的 29 右旋糖酐 右旋糖酐有明显的扩容效应 心功能不全是其使用的禁忌证 低分子右旋糖酐可以改善微循环 减少红细胞和血小板的凝集 但是低分子右旋糖酐可以引起过敏反应 发生率为0 03 30 羟乙基淀粉 HES 扩容剂 羟乙基淀粉溶液的药理学特点与右旋糖酐相似 对凝血的影响较小 很少出现严重的过敏反应 但是其副作用与药物剂量有关 很多病人使用后出现长期的皮肤搔痒 很难治疗 因此要慎用羟乙基淀粉治疗突聋 31 已酮柯柯碱和萘呋胺酯 这种药物主要用于治疗外周血供障碍 其作用不是原发性的血管扩张作用 它主要是降低血液粘稠度 改善红细胞的流动性 防止血小板凝聚以及抑制血栓凝聚的作用 Probst等人1992年进行的前瞻性随机研究发现 已酮柯柯碱 0 9 生理盐水治疗突聋与噪声性聋的疗效与安慰剂没有显著性差异 32 3 扩张血管药物 现在认为 不能使用原发性血管扩张药物治疗急性内耳病变 这些药物可以造成血管的 盗血 现象甚至减少内耳的动脉血供 现在用于治疗的主要是钙离子阻滞剂 大剂量的前列腺素 花生四烯酸代谢的衍生物等 33 4 离子治疗 过度声刺激引起谷氨酸盐过度释放造成相应的兴奋毒性反应时 原则上可以考虑使用钙离子阻滞剂 可以调制电压控制的钙离子通道影响钙离子进入细胞内 调控谷氨酸盐向细胞外排放 这种钙离子通道90 以上是D L型钙通道 由于内毛细胞的钙通道对已知的通常剂量的L型钙离子通道阻滞剂 尼莫地平 心痛定 戊脉安 Diltiazem等 不敏感 现在又没有选择性的D型钙离子阻滞剂 因此现在还不能用药物控制这个环节 动物实验也证实 尼莫地平对噪声没有保护作用 34 5 降低内淋巴体积 临床研究发现急性低频听力下降提示膜迷路积水 用脱水的治疗方法比首选血液动力学的治疗好 Vollrath认为脱水治疗的基本方法是甘露醇 除了静脉给予甘露醇外 同时口服碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺 必须要注意可能出现的副作用 特别是低钾血症和酸碱平衡紊乱 代谢性酸中毒 35 6 抗氧化剂 噪声性损伤 低氧 贫血 耳毒性药物和化学制剂等不同的原因都可以通过反应性氧 氮的生成与内源性抗氧化系统的平衡失调引起氧化应激状态造成耳蜗损伤 在动物实验中使用抗氧化剂可以阻止 至少能够减弱氧化应激状态造成的耳蜗损伤 36 抗氧化剂 抗氧化剂如维生素 如作为维生素A前体的 胡萝卜素 维生素C 维生素E 辅酶Q10 褪黑激素 硫辛酸 Ebselen 过氧化物岐化酶 过氧化物岐化酶相近的分子 N 乙酰基半胱氨酸 谷胱甘肽 金属 鳌合物 Lazaroid 尿酸 肌酸 Nicaraven等在动物实验中取得了一定的疗效 但是大多数在临床观察中没有得到预期的疗效 还有待于进一步的研究观察 37 抗氧化剂 最近的一项多中心研究 使用维生素E 共81788例 胡萝卜素 共138113例 预防心血管循环疾病的研究得出结论 在食物添加剂的范围内由于有一定的副作用 死亡率稍高 不建议使用 胡萝卜素 维生素E对心血管循环系统也没有任何影响 因此在临床上使用维生素A和维生素E治疗急性听力下降应慎重 38 抗氧化剂 最近一项多中心临床随机研究 1258例 证明 大剂量 硫辛酸对糖尿病性神经病变有治疗作用 动物实验中也证明 硫辛酸对耳毒性药物引起的耳蜗氧化应激状态有保护作用 对突聋 噪声性损伤的治疗作用还有待于进一步证实 39 抑制血栓凝聚 原则上用于急性治疗和预防心血管疾病的抗血小板凝聚药物 如水杨酸 可以考虑用于治疗血管疾患引起的内耳疾病 其它的药物 如前列腺素和花生四烯酸的代谢产物也可以阻止血小板凝聚 使用前列腺素时必须想到可能出现 盗血现象 40 8 药物治疗降低纤维蛋白原 降低血浆粘稠度和纤维蛋白原浓度可以改善血液的流动特性 在临床研究中主要是用电泳法在体外清除病理性的蛋白 去除纤维蛋白原的药物有蛇毒 如东菱迪夫等可以作为蛋白酶分解纤维蛋白原中的纤维蛋白肽A 41 药物治疗降低纤维蛋白原 重度突聋 可能是迷路动脉微血栓形成 建议使用纤融剂治疗 除了溶解血栓外还可以通过降低纤维蛋白原的水平降低血液粘稠度 这类药物有副作用 使用时要注意检查血液状态 42 9 高压氧治疗 高压氧可以增加血液中的氧浓度 动物实验发现 不管是在正常的内耳 还是宽带噪声引起的噪声性聋还是爆震聋的内耳外淋巴液中的氧分压都增加了 在结束治疗1小时后 氧分压仍然较高 耳蜗内感觉细胞和神经纤维细胞在高氧的环境中 由于氧分压增高增加了弥散距离 使这些结构的氧供增加 有助于各种类型的细胞损伤的恢复 等压氧对外淋巴液的氧分压影响甚微 43 高压氧治疗 用高压氧治疗急慢性内耳病变差不多用了40年 很少有首选高压氧进行内耳病变治疗的报道 Lamm等人 1988 总结了不同作者报道的数以千计的病例 结果相互矛盾 44 高压氧治疗 大量的临床研究是其它方法治疗无效的情况下 进行高压氧治疗 突聋的研究表明 高压氧作为次选方法仍然有意义 建议进行多中心的研究 45 10 抗病毒治疗 很多病毒感染可以造成听力下降 可以没有眩晕和耳鸣的症状 可能造成突聋的病毒有 风疹 腮腺炎病毒 麻疹病毒 带状疱疹病毒 单纯疱疹病毒 艾 巴氏病毒 巨细胞病毒 腺病毒 流感病毒 副流感病毒 柯萨奇病毒 FSME病毒 可以分为先天性和后天性病毒感染引起的听力障碍 46 抗病毒治疗 病毒性迷路炎是引起急性特发性突聋的病因学说之一 病毒抗体滴度的血浆流行病学调查 影像学检查发现迷路炎的表现 人的岩骨组织病理学检查以及动物实验诱发的迷路炎等证据对这种学说起支持作用 但是大量前瞻性 随机对照研究得出的一致结论是 另外加用抗病毒的药物治疗急性特发性突聋并没有取得更好的疗效 47 11 NMDA 受体佶抗剂 N 甲基 D 天冬氨酸盐 听力下降 包括引起耳鸣的一个很重要的病理生理机制是毒性兴奋反应 当内毛细胞传入突触的主要神经递质 谷氨酸盐在突触间隙过度释放时 可以出现神经中毒反应 被称为兴奋中毒 从治疗角度来看 要使用N 甲基 D 天冬氨酸盐 受体阻滞剂如Memantin和Caroverin 在动物实验中 除了Caroverin外 MK801 卡巴咪嗪 抗癫痫药物 或Riluzole对过度噪声暴露有保护作用 48 NMDA 受体佶抗剂 镁离子对N 甲基 D 天冬氨酸盐受体也有影响 可以考虑用于治疗 镁离子可以阻止过度钙离子进入细胞内造成的兴奋中毒 在动物实验中 在噪声伤前 期间 后使用镁离子有保护作用 49 金纳多 植物中提取的金纳多也作为非抗胆碱能类的药物属于最常使用的用于治疗突聋和耳鸣的药物 很多研究证实伴有痴呆病的患者使用后能够改善认知能力 Birks等人 2002 进行了多种报道的分析 其主要的作用机制是改善血液流变和抗氧化作用 但是具体的作用机制不明 50 金纳多 Hoffman等人 1994 报道使用金纳多 HES治疗突聋的痊愈率高于使用萘呋胺酯 HES Reisser和Weidauer 2001 认为金纳多 右旋糖酐治疗突聋的疗效并不比已酮柯柯碱 右旋糖酐好 Burschka等人 2001 比较了使用不同剂量的金纳多的疗效 结论是使用大剂量金纳多治疗轻度的突聋和耳鸣时 由于其副作用小 应作为同类药物的首选 51 本研究选择的药物 金纳多 血液流变学 东菱迪芙 降低血液纤维蛋白原 敏使朗 改善内耳微循环 52 二 局部用药 最近 局部用药治疗内耳病变成为热点 鼓室用药的前提是 药物能够通过圆窗膜弥散到鼓阶并分布到内耳 局部用药并不是一个新的想法 早在几十年前就已经通过鼓膜 鼓室内使用局麻药和氨基甙类抗生素治疗内耳病变 53 局部用药 局部用药的基础是 圆窗给与少量的药物后 内耳液体能够达到较高作用水平 现在的药代动力学研究也证实了这种学说 局部用药可以避免长期全身系统用药的副作用和并发症 如果因为全身病变的原因 不能全身系统用药 或者受到很大的限制时 完全可以局部用药 54 局部用药 近年来 鼓室内给药治疗突聋和耳鸣的临床报道明显增加 主要是皮质类固醇激素 甲强龙和地塞米松 但是只有随机的治疗比较研究和回顾性病例分析 从药理和药代动力学 以及目前的临床经验的角度上来看 突聋发病初期就进行鼓室用药非常重要 但是这种观点在相应的研究中并没有得到证实 55 局部用药 圆窗给药有很多方式 但是疗效至今仍不确定 因此要在更高的水平上对其有效性 安全性 适应证 剂量进行研究 2003年在德国图宾根医院进行的安慰剂对照 双盲的随机多中心研究发现 12例患者 圆窗给药的疗效没有显著性差异 56 四 非药物治疗方法 用体外电泳法降低纤维蛋白原体外电泳法可以清除病理性的蛋白质 与蛋白相关的病理物质或血液中的病变细胞 可分为非选择性和选择性血浆电泳 全血电泳和细胞电泳 57 体外电泳法治疗突聋 至今只发现选择性血浆电泳的方法H E L P 电泳 肝素诱导的体外LDL 沉淀物 对突聋有效 用血浆过滤器分离患者的血浆 初次过滤 然后通过电泳法或者其他的过滤方法通过沉淀去除可疑的病原后 把清洁后的血浆重新输给病人 这种方法在有些医院已经作为常规治疗方法 58 体外电泳法治疗突聋 Suckf ll等人比较了H E L P 电泳与用标准的治疗方案 即强地松 HES 已酮柯柯碱的治疗结果 平均听阈的提高水平 电泳法比标准方案好 但是结果没有显著性差异 证明电泳法的疗效至少与持续10天的激素 血液流变学治疗是等效的 而且电泳法只需要大约2h 59 体外电泳法治疗突聋 H E L P 电泳需要专用的仪器 使用这种方法必须具备专业设备 技术 个人能力等基本条件 参照德国工作协会临床肾病电泳标准 还要考虑费用问题 大约2个小时门诊就可以进行的电泳与10天住院使用激素等输液治疗的疗效相当 60 我国多中心研究的特点 前瞻性 随机 多中心 统一方法大宗病例 3000例 流行病学调查分型治疗 61 多中心研究的目的 获取流行病学资料探讨突聋的分型以及不同类型的最佳治疗方案探讨预后的影响因素为制定中国的突聋诊治指南提供基础探索多中心合作的模式 62 分组 低中频下降组 250 500 1000Hz 中高频下降组 2000Hz以上 平坦型和全聋组 63 低中频组治疗方案 强的松 1mg 每公斤体重 晨起顿服 共三天 如果有效 延长2天 如果无效则停药 0 9 生理盐水250ml 金纳多105mg静脉滴注 共7天 64 中高频组治疗方案 强的松 1mg 每公斤体重 晨起顿服 共三天 如果有效 延长2天 如果无效则停药 0 9 生理盐水250ml 2 利多卡因10ml静脉滴注 共7天 65 平坦型和全聋治疗方案 强的松 1mg 每公斤体重 晨起顿服 共三天 如果有效 延长2天 如果无效则停药 0 9 生理盐水100ml 东菱迪夫10u静脉滴注 时间 1小时 隔日再根据血液纤维蛋白原情况给5u 0 9 生理盐水250ml 金纳多105mg静脉滴注 共7天 66