特殊类型胃癌的病理特征及研究进展ppt课件

特殊类型胃癌的病理特征及临床意义 北京大学肿瘤医院病理科刘毅强2016 04 27 1 概述肝样腺癌EB病毒相关胃癌浸润性微乳头状癌遗传性胃癌其它 2 3 胃癌的WHO分类 2010 腺癌乳头状腺癌管状腺癌黏液性腺癌低粘附性癌 包括印戒细胞癌及其亚型 混合性腺癌腺鳞癌髓样癌 伴有淋巴样间质的癌 肝样腺癌鳞状细胞癌未分化癌 4 少见的亚型腺鳞癌鳞状细胞癌未分化癌肝样腺癌伴有淋巴样间质的癌小细胞癌绒毛膜癌癌肉瘤 5 腺鳞癌 6 腺鳞癌 7 鳞状细胞癌 8 鳞状细胞癌 9 腺泡细胞癌 10 胃底腺腺癌 11 未分化癌 12 肝样腺癌HepatoidAdenocarcinoma HA 胃肝样腺癌是同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的原发性胃癌 在肿瘤组织中可检测出甲胎蛋白 AFP 抗胰蛋白酶 AAT 和 抗糜蛋白酶 ACT 阳性 临床以老年男性病人多见 血清AFP可不同程度升高 肝和淋巴结转移率高 预后较普通胃癌差 13 在1985 2004年文献共报道HA125例 占胃癌的1 3 15 其中男性患者83例 女性患者42例 男女之间比例为1 976 1 患者平均年龄为63 2岁 40 87岁 肿瘤部位胃底贲门部8例 胃体部29例 胃窦部52例 胃体窦部6例 累及全胃3例 14 15 16 HA是原发于胃黏膜腺体的肿瘤 其肿瘤细胞在形态学上具有肝细胞样分化和腺样分化两种结构 腺癌及肝细胞样癌细胞相互交叉或移行 血窦丰富 癌细胞大 呈多边形 细胞浆为嗜酸性或透明 癌细胞呈髓样或条索样排列 组织学特点 17 18 癌细胞内或细胞间出现嗜酸性PAS反应阳性小球 部分癌细胞呈脂肪变性或可见胆汁分泌 超微结构显示胃肝样腺癌的腺癌区和肝癌样区均有肠上皮型微绒毛分化的癌细胞 具有特征性免疫组化反应 即肝样腺癌区AFP强阳性或阳性 AAT和 ACT阳性 组织学特点 19 AFP 20 HepPar 1 HepPar 1 癌栓 淋巴结转移 21 84876HEX80 病例1男性 59岁 胃体肿物 22 84876HEX200 23 84876AFP 24 91840HEX80 病例2男性 58岁 胃窦肿物 25 91840HEX80 26 91840HEX200 27 91840AFP 28 91840AFP 29 91840HEP 30 91840CDX2 31 91840CDX2 32 91840HER2 33 EB病毒相关胃癌 Epstein BarrVirusassociatedGastricCarcinoma EBVaGC 34 大量证据表明 大部分胃癌的发生与致病微生物有关 细菌 病毒 35 幽门螺杆菌 HP 的发现者巴里 马歇尔和罗宾 沃伦1994年WHO将HP确定为I类致癌物 这也是第一个被确定为致癌性的细菌 36 除了幽门螺杆菌 HP 目前公认EBV也是引起胃癌的重要致病微生物 37 鼻咽癌 HE EBER 38 淋巴瘤 HE EBER 39 HP与EBV导致的胃癌在流行病学 临床表现 病理学特征以及致病机制方面有很大的差异 40 M Fukayama T Ushiku Pathology ResearchandPractice 207 2011 529 537 41 流行病学及临床特点 1990年 Burke首次报道在胃癌组织中检出EBVDNA 1992年 Shibata等应用原位杂交技术及荧光原位杂交技术检测伴大量淋巴细胞浸润的未分化胃腺癌及不伴大量淋巴细胞浸润的胃腺癌 发现EBVDNA呈阳性表达的癌细胞核内及核仁中几乎均有EBV受体表达 1993年 Tokunaga等将 经EBV编码RNA的原位杂交技术证实胃癌细胞EBV受体阳性者 定义为EBV相关胃癌 Epstein Barrvirusassociatedgastriccarcinoma EBVaGC 42 EBVaGC分布于世界各地 属非地方性疾病 发病率在EBV相关恶性肿瘤中最高 全球胃癌EBV的检出率约为8 7 95 置信区间 7 5 10 0 各地区间略有差异 美洲为9 9 欧洲为9 2 亚洲为8 3 我国检出率各地区不相同 从山东省的2 1 到浙江温州的17 5 不等 胃癌高发地区发病率较低 胃癌低发地区发病率相对较高 43 EBVaGC的发生可能与生活方式 饮食习惯和职业暴露有关 如高盐摄入及金属粉尘暴露等 EBVaGC男性发病率约为11 1 女性发病率为5 2 有研究认为该类型胃癌患者发病年龄相对较轻 但荟萃分析尚未能证实这一点 EBVaGC多发生于贲门胃底 13 6 及胃体 13 1 是胃窦 5 2 的2倍以上 44 因胃溃疡及胃癌等疾病而行胃部分切除术后残胃EBVaGC的发病率可达25 0 有研究发现 毕 式 胃十二指肠吻合 术后EBVaGC的发病率为12 8 67 而毕 式 胃空肠吻合 术后的发病率为33 39 119 这些胃癌常发生于残胃的吻合口 提示与胃粘膜的反复损伤有关 如胆汁返流 45 M Fukayama T Ushiku Pathology ResearchandPractice 207 2011 529 537 46 EBVaGC多灶癌发生率高 47 早期EBVaGC预后与普通型早期胃癌相似 中晚期EBVaGC的预后明显好于普通型胃癌 即使病灶已浸润胃壁全层 术后3年生存率仍高达96 5 5年生存率仍可达79 8 明显高于其他类型胃癌 50 1 即使混合其它类型癌 只要EBVaGC占肿瘤总体的2 3以上 其预后仍与单纯EBVaGC类型相同 48 单因素分析表明EBVaGC总体生存率及无病生存率均高于EBVnGC p0 05 49 大体上表现为溃疡型或浅碟状肿物 伴胃壁显著增厚 这一表现在超声内镜及CT下很明显 50 51 组织学特点 组织学上 根据宿主细胞免疫反应 EBVaGC可分为淋巴上皮瘤样癌 lymphoepithelial likecarcinoma LELC 和普通型腺癌 conventionaladenocarcinoma CA 此外 韩国学者提出一种称为 克隆氏病样淋巴细胞性 Crohn sdisease likelymphocyticreaction CLR 胃癌 的组织亚型 认为这种组织学亚型与其它两种亚型在预后方面存在差异 其中LELC预后最好 CLR次之 最差的是CA 52 53 淋巴上皮瘤样癌 超过80 的LELC与EBV感染相关 典型的组织学表现为 1 相对清楚的推挤式肿瘤边缘 2 间质中淋巴组织丰富 其数量甚至超过肿瘤细胞 3 肿瘤细胞间边界不清 形成合体样的生长方式而不形成腺管结构 弥漫型 4 无纤维间质 54 EBER 55 EBER 56 EBER 57 EBER阴性的GCLS 58 此外 还有两种虽然少见但易与其它病变混淆的LELC组织学亚型 一种是丰富的淋巴组织内可见大量Mott细胞 而肿瘤细胞不易察觉 此时易与Russel小体性 浆细胞性 胃炎或浆细胞瘤混淆 另一种亚型间质中可出现肉芽肿或破骨细胞样大细胞 后者CD68阳性 提示其为非肿瘤性的反应性组织细胞 59 60 CLR胃癌的组织学表现 肿瘤组织内可见灶状淋巴组织浸润 浸润前沿可见具有活跃生发中心的淋巴滤泡 每张切片至少可见3个 淋巴细胞数量小于肿瘤细胞 常形成管状或腺样结构 纤维间质较少 61 62 普通型腺癌 散在浸润的淋巴组织 无淋巴滤泡或每张切片可见1 2个淋巴滤泡 具有丰富的纤维间质 常形成管状或腺样结构 63 EBER 64 EBER 65 普通型EBVaGC在组织形态上与EBVnGC难以区别 明确诊断只能依靠EBER ISH 而且这些病例的预后如何 尚缺乏有说服力的研究结果 需要增加样本量 进一步明确其临床病理特点及预后 以指导诊断及治疗 66 EBVaGC的淋巴结转移 67 68 EBVaGC的肝转移 69 早期EBVaGC 早期EBVaGC的发生率在统计学上与进展期癌无显著差异 90 以上早期EBVaGC的肿瘤细胞在固有层内连接融合形成 花边样 lacepattern 结构 肿瘤细胞内及肿瘤细胞间有显著的淋巴细胞浸润 肿瘤细胞进一步侵犯粘膜下层时 常伴有大量CD8 CD4阳性的T淋巴细胞及CD68阳性的组织细胞浸润 70 71 EBER 72 M Fukayama T Ushiku Pathology ResearchandPractice 207 2011 529 537 73 EBVaGC的组织起源 EBVaGC的组织起源的研究主要集中于两个方面 一是确定肿瘤细胞的谱系及EBV感染后胃粘膜上皮细胞的形态学改变 二是研究肿瘤进展过程中的形态学改变 大约一半的EBVaGC表达胃型黏蛋白 MUC5AC及MUC6 另一半则既不表达胃型和肠型黏蛋白也不表达CD10 nulltype 74 在细胞分化方面 EBVaGC的异质性不明显 提示其起源细胞的自然特性保持较完整 EBV感染的前驱细胞可能具有向胃上皮而不是肠上皮分化的能力 但EBV如何感染胃黏膜上皮这一点尚未清楚 细胞间的直接接触是病毒进入上皮细胞最有可能的方式 75 76 有研究发现 EBER原位杂交在非肿瘤粘膜的胃小凹表面单个上皮或再生性腺体上皮内检测到阳性信号 胃底腺颈部被EBV感染的上皮细胞更有可能发生克隆性增殖并发展为EBVaGC 萎缩性胃炎可能诱导携带EBV的淋巴细胞浸润从而增加上皮细胞被感染的机会或者形成富于细胞因子的微环境以促进受感染细胞的克隆性增殖 77 进展期EBVaGC中浸润的淋巴细胞主要是 CD8 细胞毒性T淋巴细胞 其它还有 CD4 T淋巴细胞以及 CD68 的巨噬细胞 肿瘤细胞可能通过上调IL 1 基因并表达细胞因子以对抗细胞毒性T淋巴细胞的杀伤并促进其增殖 78 79 EBVaGC发生机制 EBV在致癌过程中的作用与感染的宿主细胞类型及免疫反应情况有关 它们之间的此消彼长决定了肿瘤的发生与否 EBVaGC属于 型潜伏感染肿瘤 主要表达EBERs EBV核抗原1 EBNA1 及潜伏膜蛋白2A LMP2A 这些蛋白主要在免疫逃逸以及促进细胞恶性转化方面发挥重要作用 80 81 EBNA1主要维持病毒基因组的完整 阻止细胞对抗原的提呈 参与免疫逃逸 EBVaGC最主要的分子遗传学改变是大量肿瘤抑制基因启动子CpG岛的超甲基化 这些肿瘤抑制基因包括p14ARF p15 p16INK4A p73 TIMP3 E cadherin DAPK以及GSTP1等 82 LMP2A可能以IL 6或IL 11依赖方式通过gp130使STAT3磷酸化上调细胞的DNA甲基化转移酶 DNMT1 从而导致抑癌基因PTEN基因CpG岛的超甲基化 CpG岛甲基化及后续的肿瘤抑制基因的表达下调在EBVaGC发生发展过程中起着关键的作用 然而 胃粘膜上皮感染EBV的早期阶段DNA甲基化分子机制仍不完全清楚 83 有学者认为甲基化是宿主对抗外源病毒DNA 阻止病毒基因表达的防御机制 但病毒也可以利用这一点保障其生存及传播 EB病毒潜伏蛋白表达的关闭可导致被感染的细胞逃脱细胞毒性T细胞的杀伤 此外 过度的甲基化可引起许多肿瘤抑制基因的表达受遏制 导致宿主细胞的恶性转化 84 85 首次提出EBVaGC是一种独立的胃癌分子亚型 这一类型的确立对胃癌的诊断及治疗是一个重大的挑战 86 87 目前尚未发现具有明确预后意义的标志物 肿瘤浸润T淋巴细胞的浸润程度与淋巴结转移呈负相关 p16的表达与EBVaGC的浸润深度呈负相关 Bcl 2在EBVaGc早期比进展期更易表达 有助于胃癌的早期形成 预后指标 88 治疗 治疗手段与其它类型的胃癌相同 抗病毒治疗 Bortezomib 的效果和副作用正在研究当中 NatMed2008 14 1118 1122 免疫治疗 PD L1在EBVaGC中阳性表达率高 89 自1980年Fisher等首次在乳腺癌中描述浸润性微乳头状癌 IMPC 以来 微乳头状癌具有的高侵袭性和转移性的临床意义逐渐被认识和关注 在乳腺外器官如结直肠 5 8 9 4 膀胱 22 胰腺 4 1 肺 涎腺和胆囊中也相继报道了伴IMPC成分的病例并认为具有类似的生物学特性 发生于胃的IMPC报道较少 且诊断的标准尚不完全一致 浸润性微乳头状癌 invasivemicropapillarycarcinoma IMPC 90 91 IMPC分化成分的形态学诊断标准参照乳腺IMPC的诊断标准 1 由几个至数十个不等的细胞所构成的癌细胞簇 呈假乳头结构 中央无纤维血管轴心 癌细胞簇四周有透亮的腔隙 2 癌细胞呈多边形 胞质中等量 嗜酸性 核呈圆形或卵圆形 异型性小 3 癌细胞簇呈小片状或弥漫性分布 腔隙间为纤细的纤维或细条状的胶原纤维 92 目前尚未达成共识的是在IMPC成分的含量上 有研究认为 在胃腺癌中微乳头状癌成分达到5 或以上并形成片状分布时 其侵袭性能力要高于普通腺癌 是IMPC的重要诊断依据 为便于对微乳头状癌含量分层的临床意义的深入研究 建议在病理诊断报道中描述微乳头状癌成分的百分比 93 IMPC的免疫组织化学特点之一是癌细胞簇间质面呈EMA或MUC1表达阳性 insideout 这与普通腺癌EMA呈腺腔缘阳性的特点不同 IMPC在HE形态上须与伴多量脉管瘤栓的普通腺癌相鉴别 而后者腔隙缘CD34染色阳性表达 还需与转移性乳头状癌 组织脱水过度所致的癌巢周人为空隙和肿瘤芽鉴别 94 MUC1 EMA 95 UshikuT MatsusakaK etal Histopathology 2011 59 6 1081 9 96 MUC5AC MUC6MUC2 CD10MUC1 D2 40 UshikuT MatsusakaK etal Histopathology 2011 59 6 1081 9 97 IMPC的脉管侵犯以及淋巴结转移的发生率较普通腺癌高 在伴有IMPC成分的早期胃癌中也是如此 因此这种类型的胃癌的处理应该更加积极一些 避免应用内镜下粘膜切除术 98 UshikuT MatsusakaK etal Histopathology 2011 59 6 1081 9 99 遗传性弥漫型胃癌Hereditarydiffusegastriccancer HDGC 定义及特征是一种常染色体显性遗传癌症易感综合征以印戒细胞 弥漫型 胃癌和乳腺小叶癌为特征 起病早占胃癌的1 3 缺少准确数据 E cadherin CDH1 基因胚系突变 Guilford1998 100 临床标准vs实验室标准 临床标准 2名1 2级亲属发生弥漫型胃癌 且至少1人小于50岁 3名1 2级亲属发生弥漫型胃癌 年龄不限 实验室标准具有CDH1基因胚系突变的家族 此外InternationalGastricCancerLinkageConsortium IGCLC 40岁的无家族史的弥漫型胃癌患者 有乳腺小叶癌和弥漫型胃癌的家族 且1人小于50岁 均应筛查CDH1突变 符合HDGC临床标准者 36 4 检出CDH1突变无家族史 小于35岁的弥漫型胃癌患者 10 检出CDH1突变OliveiraC 2006 101 常染色体显性遗传 后代中50 携带突变 的CDH1基因突变携带者将发生胃癌 平均确诊年龄为38岁女性携带者60 发生乳腺小叶癌并非所有HDGC家族均携带CDH1突变 仍有其他未知因素 102 CDH1基因 位于16号染色体 编码E cadherin蛋白 保持细胞和组织的粘附性引起肿瘤的机理尚不明确 103 病理学特征 104 病理取材 105 组织病理学 106 组织病理学 A 印戒细胞原位癌B 派杰样分布C 粘膜内癌 107 组织病理学特征 108 组织病理学特征 病变不明显 多灶性 粘膜内印戒细胞癌晚期 与散发性弥漫型胃癌相同 要多点检查E cadherin免疫组化阴性或减弱周围粘膜无肠化 通常HP 原位癌 E cad 109 病理特征 110 病灶分布特征 111 HDGC家族乳腺癌筛查及诊治 35岁起 每年乳腺钼靶检查 推荐MRI预防性服用三苯氧胺预防性乳腺切除 112 癌肉瘤 carcinosarcoma 癌肉瘤是一种具有癌和肉瘤双相分化特征的恶性肿瘤 又称肉瘤样癌 梭形细胞癌或化生性癌 有关其名称和发病机制至今争议依然很大 在胃肠道中 癌肉瘤最常见于食管 发生于胃的原发性癌肉瘤极其罕见 在国外报道的50余例病例中 多数发生于日本 以60岁以上男性多见 而伴神经内分泌分化的胃癌肉瘤更为罕见 迄今全球仅有数例报道 113 从2003年至今 国内共报道胃癌肉瘤9例 其中男性6例 女性3例 年龄15到76岁 发生于远端胃3例 而发生于近端胃6例 最大径4 0cm至8 0cm 其中一例伴神经内分泌分化 114 发病原因及组织发生 虽然HP与胃癌发生关系密切 但目前尚无确凿的证据表明HP感染与其发生有关 单克隆细胞起源说现已被许多学者所接受 有研究者认为癌肉瘤的起源有三种可能性 1 Collision瘤 碰撞瘤 两个原发肿瘤 2 Combination瘤 复合瘤 全能干细胞向癌和肉瘤两个方向分化而成 3 Composition瘤 混合瘤 上皮和间质参杂在一起 先后或同时恶变 115 病理特征 与食管癌肉瘤一样 常常表现为大的息肉样或蕈伞形肿物 好发于近端胃 癌成分主要为管状腺癌 可有低分化的实性癌巢或神经内分泌癌成分 肉瘤成分一般呈梭形 出现分化时大多表现为平滑肌肉瘤特征 也可出现横纹肌肉瘤 软骨肉瘤及骨肉瘤成分 胃癌的纤维组织增生间质中出现骨样和成熟骨组织时必须与癌肉瘤鉴别 116 117 HE 5 118 HE 30 119 HE 10 120 Vimentin 121 CK7 122 CK Syn 123 A B C A CK7B SynC Ki 67 124 诊断 常规HE切片检查发现既有癌又有肉瘤成分即可确诊 诊断时癌与肉瘤成分需借助免疫组化技术进行组织学分型 panCK EMA CEA CgA CD56以及Syn等有助于癌的分型 而Desmin Vimentin SMA S 100 CD117等有助于肉瘤的分型 125 鉴别诊断 胃肠道间质瘤 CD117 CD34 DOG1滑膜肉瘤 双相分化 假腺腔或裂隙样结构所谓的 胃母细胞瘤 好发于年轻人 低度恶性畸胎瘤 多见于儿童和年轻人 3个胚层的成分 126 治疗及预后 治疗以手术切除为主 预后很差 伴有神经内分泌癌成分的患者预后更差 平均生存期估计为10 15个月 术后1年复发率超过50 127 绒毛膜癌 choricarcinoma 多见于老年男性 其中半数为纯粹的绒毛膜癌 形态与子宫发生的绒毛膜癌相似 半数为同时伴有典型腺癌的混合型 少数情况下也可见卵黄囊瘤和肝样腺癌的成分 肿瘤细胞表达人绒毛膜促性腺激素 hCG 而血中的hCG水平升高 这些肿瘤恶性程度高 常伴有血行播散和淋巴结转移 预后很差 128 129 hCG 130 131 其它分类系统 Lauren分型肠型胃癌 intestinaltype 形成腺样结构 高 中分化 也可有低分化成分弥漫性胃癌 diffusetype 癌细胞粘着性差 弥漫浸润 有少量腺体或无腺体形成混合型 mixedtype 不确定型 unclassified 132 133 134 135 Lauren分类 美国 Themostcommonlyusedclassificationsystem 136 Lauren分类 日本 137 138 139 Ming分型 膨胀型和浸润型Goseki分型 腺管分化程度和胞浆内粘液Carneiro分型 腺样 孤立细胞 实性和混合性 140