特发性矮身材的诊断与治疗ppt课件

特发性矮身材 ISS 的诊断与治疗 1 ISS定义 身高 低于同性别 同年龄 正常儿童平均身高的2个标准差 即 2SD GH激发试验 正常 峰值 10ng ml GHD出生时身高 体重处于同胎龄儿的正常范围 SGA排除 系统性疾病 内分泌疾病 营养性疾病 染色体异常 心理情感障碍等NEnglJMed2006 354 2576 82JClinEndocrinolMetab 2008 93 11 4210 4217 2 ISS是病因未明的导致身材矮小疾病的总称排除了GHD 小于胎龄儿等其它内分泌疾病 以及其它确定的因素导致的矮小还包括体质性青春期发育迟缓 家族性矮身材等ISS的发病率为2 1 ISS在所有矮小症中所占比例在70 左右基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期 3 小儿内分泌学第2版颜纯 王慕逖主编 病因未明的身材矮小 家族性身材矮小有矮身材家族史 生长速率正常 生长曲线与正常儿童平行年龄与骨龄一致 青春发育按正常年龄出现 体质性青春期发育迟缓骨龄 促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值 4 ISS发病机制 1 WilliamstextbookofEndocrinology12thedition2 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期 ISS是排它性的疾病 病因不明 可能的机制包括下面2个方面 下丘脑 垂体前叶 肝 长骨 GHR IGF 1R 5 ISS的诊断 排他性诊断病史体格检查实验室检查特殊检查 6 病史 出生及母孕期情况 出生时的身长 体重 胎龄 SGA 比例是否匀称母孕期情况宫内生长迟缓 SGA宫内感染 影响胎儿生长臀位产 黄疸时间延长 垂体功能障碍J M Witetal GrowthHormone IGFReserch18 2008 89 110 7 病史 发育情况 既往生长资料 生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常性发育开始的时间及进程 CPP快进展型青春期营养情况 营养不良 情感障碍 神经性厌食智力落后 综合征 染色体疾病 代谢病 8 病史 既往史 既往疾病或手术史颅咽管瘤术后 中枢肿瘤放疗史 中枢神经系统感染史慢性肝肾疾病 先天性心脏病 肺结核 糖尿病等药物史如糖皮质激素的长期应用 9 病史 近亲 遗传代谢病父母身高 家族性矮身材母亲初潮年龄 父亲阴毛出现时间 生长加速的年龄 生长持续时间家族史 自身免疫性疾病 甲状腺疾病 生长异常 骨骼疾病 内分泌疾病 10 实验室检查 常规实验室检查血常规 尿常规 感染 贫血生化检测 肝肾疾病 钙磷代谢障碍 吸收障碍血气分析 肾小管酸中毒甲状腺功能 11 骨龄 BA 是评估发育情况的良好指标左手腕 掌 指骨正位X线片目前国内外使用最多的方法 G P法 Greulich Pyle 正常情况下 骨龄与实际年龄的差别应在 1岁之间 落后或超前过多即为异常 12 特殊检查 GH IGF1轴功能测定IGF1 IGFBP3测定其他内分泌激素的检测下丘脑 垂体的影像学检查染色体核型分析 13 ISS的内分泌特征 GH GH激发试验 GH峰值 10ng mlGH自主分泌轻度降低与正常儿童相比 基础GH水平 0 48SDSGH峰值 0 36SDS总的GH分泌 0 76SDSEuropesnJournalofEndocrinology 2007 157S33 S37 14 ISS的内分泌特征 IGF 1 IGF 1正常低限或降低GHBP相对正常或降低IGF生成试验 IGF 1和IGFBP3降低EuropesnJournalofEndocrinology 2007 157S33 S37 15 ISS的遗传特征 GHR 有GHR基因突变的报道 5 大多数ISS患者的GHR编码区无突变发生STAT5bALSEuropesnJournalofEndocrinology 2007 157S33 S37 16 ISS治疗 首要目标 达到正常的成年身高 17 对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab 2008 93 4210 4217 ISS发病机制不同 治疗方法和目的也有所不同 18 生长激素为什么可以促进ISS儿童生长 http arbl cvmbs colostate edu hbooks pathphys endocrine hypopit gh html 通过给予超生理剂量的外源性rhGH促进生长 rhGH的间接作用 通过促进肝脏IGF 1合成而促进软骨细胞增殖 rhGH rhGH直接促进软骨细胞的增殖 19 rhGH治疗ISS的指征 身高 2SD出生时身长 体重正常排除其他导致身材矮小的原因GH药物激发试验GH峰值 10 g L基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期 20 rhGH治疗ISS的方案 1 对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab 2008 93 4210 42172 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期 21 GH治疗剂量依赖效应 207例ISSGH剂量 1 0 24mg kg w 0 1U kg d 2 0 24mg kg w第一年 此后0 37mg kg w 3 0 37mg kg w 0 158U kg d 平均治疗时间 6 5years终身高SDS分别增加1 52 1 55 1 85终身高 基线预测身高7 2cmfor0 37mg kg w5 4cmfor0 24mg kg wJPediatr2005 146 45 53 22 GH治疗起始年龄与疗程 NCGS数据库中 对最长GH治疗7年的ISS的有效性和安全性进行了评价分为三组 组1 n 2520 ISS患者 基线年龄大于5岁且青春期前组2 n 283 ISS患者 基线年龄小于5岁组3 n 940 ISS患者 基线进入青春期 Tanner2 5期 JClinEndocrinolMetab 2005 90 9 5247 53 23 rhGH治疗ISS的疗效NCGS数据 rhGH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加 JClinEndocrinolMetab 2005 90 9 5247 53 GH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加 HtSDS增加显著 治疗时间最长为7年 或治疗直到骨骺闭合 身高SDS 基线 1年 7年 7年 5年 第一年生长速率的增加 cm 生长速率的增加 24 影响rhGH治疗的因素 rhGH剂量 合适治疗时的年龄 早rhGH疗程 长疗程治疗的依从性GH受体的效能受体后信号途径IGF 1转录和翻译的有效性骨骺的反应性HormRes2009 71 suppl1 70 74 25 评判GH治疗第一年治疗有效的指标 身高SDS增加0 3 0 5以上生长速度增加 3cm 年或身高增速SDS 1HormRes2009 71 suppl1 70 74 26 GH治疗的安全性 骨龄糖代谢IGF 1肿瘤 27 GH长期治疗ISS未加快骨成熟 两组骨龄变化无差异JClinEndocrinolMetab89 3140 3148 2004 28 GH长期治疗ISS血糖无升高JClinEndocrinolMetab89 3140 3148 2004 29 GH治疗对非GHD糖代谢的长期影响 一项30例非GHD 其中15例为ISS 8例SGA 长期 GH治疗期4 11年 的研究显示GH治疗期间 由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低 但停止治疗后 胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善 1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损 其余患儿血糖水平均保持正常 结论 对非GHD患儿 长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗 但通常不造成糖耐量受损 BareillePetal ClinEndocrinol1999 51 347 30 GH治疗中对糖代谢的监测 GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标治疗前筛查空腹血糖 胰岛素及HbA1c对筛查异常者进行OGTT治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标对高风险人群 如TS SGA 肥胖者 糖尿病家族史者 需加强监测 治疗前行OGTT 31 GH治疗中糖代谢异常的处理 处理原则轻度血糖或胰岛素升高 增加随访率 密切观察 暂不停药血糖明显升高时 GH停用观察 必要时OGTT对有糖尿病高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊 在充分知情同意的前提下决定是否进行GH治疗 32 GH长期治疗后IGF 1的变化 治疗组与对照组一样 大部分受试者的IGF 1处于 2SDSIGF 1 2SDS的例数两组相近JClinEndocrinolMetab90 5188 5196 2005 33 如何规避肿瘤发生的风险 治疗前详细询问病史 规范诊治 完善辅助检查有肿瘤既往史儿童 综合考虑肿瘤恶性程度 进展状态 慎用GH颅咽管瘤术后2年 方可考虑GH治疗无肿瘤既往史儿童了解有无肿瘤家族史 尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤如必要可行实验室检查肿瘤相关指标 如CEA AFP CA199等 34 如何规避肿瘤发生的风险 常规检查垂体MRI首诊后未即刻用药的患儿 或停药后再次用药的患儿 如果间隔一年以上 需复查垂体MRI治疗中严密随访采用GH治疗的儿童每3 6月应接受专业人员检查一次如视野 视力改变 颅内压升高症状等 35 rhGH治疗ISS的安全性NCGS 接受rhGH治疗的ISS患儿发生并发症的风险最低 IGHD 特发性GHD OGHD 器质性GHD TS 特纳综合征 CRI 慢性肾功能不全 AI 肾上腺皮质功能不全 SCFE 股骨头骨骺滑脱 JClinEndocrinolMetab 2010 95 1 0000 0000 36 rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据 长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的 JClinEndocrinolMetab 2005 90 9 5247 53 在NCGS收录的8018例ISS患者中 这些严重不良事件都与GH的用药无关 严重不良事件53例次 0 7 死亡2例Burkitt淋巴瘤1例抑郁自杀1例 37 rhGH治疗ISS的安全性NCGS数据 长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的 NCGS数据库8018例ISS患者中 未观察到特殊的与安全性相关的新的信息某些严重不良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较 JClinEndocrinolMetab 2005 90 9 5247 53 严重不良事件发生率与死亡风险 长期使用GH的ISS 普通人群 长期使用GH的ISS患者不良事件谱与GH缺乏症患者类似 38 rhGH治疗ISS过程中定期监测下列指标 39 国内外ISS诊疗指南观点 治疗监测GH治疗期间每3个月监测身高 体重 青春期发育和不良反应治疗一年后通过计算生长速率SDS和身高SDS变化评估治疗反应JClinEndocrinolMetab November2008 93 11 4210 4217 40 国内外ISS诊疗指南观点 停药指征年生长速率14岁 女 16岁 男 身高已达正常范围 2SD 患者对治疗达到的身高已非常满意JClinEndocrinolMetab November2008 93 11 4210 4217 41 谢谢 42