糖尿病的降糖药物治疗ppt课件

糖尿病口服降糖药物治疗 1 门诊病案 一 男 28岁 初诊糖尿病 BMI 30kg m2空腹血糖 7 9mmol L餐后2h血糖 10 1mmol LHbA1c 8 1 如何处理 2 门诊病案 二 男 84岁 糖尿病1年 空腹血糖 8 5mmol L餐后2h血糖 14 1mmol L 如何处理 3 门诊病案 三 女 46岁 诊断糖尿病2年 服用 二甲双胍0 25tid 就诊时查血糖 空腹血糖 14 5mmol L餐后2h血糖 17 6mmol L 如何处理 4 2型糖尿病的发病机制 MichaelStumvoll etal Lancet2005 365 1333 46 5 糖尿病的治疗 单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效 大部分 约占90 以上 的2型糖尿病患者是需用药物治疗的 6 当今四大类口服降糖药物 针对胰岛素分泌异常 胰岛素抵抗 内源性肝葡萄糖生成增多 现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类 1 促进胰岛素分泌的药物 磺脲类药物 格列奈类药物 2 抑制肝葡萄糖生成的药物 双胍类药物 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 4 增强胰岛素作用的药物 TZD 7 各类口服降糖药的作用部位 胰岛素分泌受损 格列奈类磺脲类 葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍 葡萄糖摄取 二甲双胍胰岛素增敏剂 高血糖 二甲双胍胰岛素增敏剂 8 当今四大类口服降糖药物 1 促进胰岛素分泌的药物 磺脲类药物 格列奈类药物 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 9 磺脲类作用部位 钾离子通道 磺脲类药物作用机理 通过与胰岛 细胞膜上磺脲类受体 SUR 结合 关闭KATP 细胞膜去极化 增加钙离子内流 从而促使胰岛素分泌 故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛 细胞 10 第一代磺脲类 甲磺丁脲 tolbutamide 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代磺脲类 格列苯脲 glibenclamide 格列奇特 gliclazide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代磺脲类格列美脲 glimepiride 磺脲类药物 11 传统磺脲类 建议每一种药物不可用足量 最大剂量为足量2 3 12 新型磺脲类药物 13 格列美脲胰外作用 在肌肉 脂肪等组织增加葡萄糖转运子 GLU 4 的表达 增强其活性 使葡萄糖利用增加 减轻胰岛素抵抗 14 磺脲类药物效果影响因素 残存胰岛细胞功能高血糖升糖激素非2型糖尿病年龄肝肾功能其他 15 使用条件 尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者不适用磺脲类药物的情况 1 1型糖尿病 2 2型糖尿病患者发生以下情况 各种急性并发症发生某些应激状态 3 已经出现严重的慢性并发症 晚期糖尿病肾病 心力衰竭 严重脑卒中 心肌梗塞 糖尿病足 16 磺脲类药物的不良反应 低血糖 最常见 老年人尤为常见 肾功能不全 或老年患者使用需慎重 其他的副作用 很少见 消化道反应 皮疹 粒细胞减少 肝功能损害 17 当今四大类口服降糖药物 1 促进胰岛素分泌的药物 磺脲类药物 格列奈类药物 格列奈类药物 Meglitinide 18 磺脲类及非磺脲类药物受体 那格列奈 瑞格列奈 36kD 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲 65kD 格列本脲 140kD Kir6 2 格列奈类药物与受体的结合位点与SU不同 其结合和解离速度更快 作用时间更短 亲和力更强 19 格列奈类作用特点 口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血 15分钟起效 1小时内达峰值浓度 半衰期仅1小时左右 约经4小时基本代谢清除 两餐之间不刺激胰岛素释放 起效快 作用时间短 作用强度强 20 时间 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 胰岛素分泌 pmol min 正常2型糖尿病 胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著 更符合生理需求 控制餐后血糖的效果更好 发生低血糖的机会更低 21 适应症 适用于 以餐后血糖升高为主的T2D患者 也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 可用于老年糖尿病患者 22 禁忌 1 T1D患者 2 T2D患者合并严重感染 酮症酸中毒 高渗性昏迷 创伤及大手术者 3 严重肝肾功能不全者 4 妊娠或哺乳期患者 5 对格列奈类药物过敏者 23 当今四大类口服降糖药物 2 双胍类药物 Biguanide 二甲双胍 Metformin 双胍类药物仅降低升高的血糖 不影响正常血糖 单独使用不会引起低血糖 故也称为抗高血糖药物 1 苯乙双胍 降糖灵 易引起乳酸酸中毒 渐被淘汰和停止使用 2 二甲双胍 降糖片 迪化糖锭 格华止 美迪康 美福明 立克糖 水溶性增加 不易在体内蓄积 致乳酸酸中毒的危险显著降低 是目前国外惟一应用的双胍类药物 24 针对2型糖尿病的病理生理 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis2003 3Suppl1 S24 S40 25 降糖机制全面 F ryF etal Metabolism 1997 46 2 227 233 DeFronzoRA etal JClinEndocrinolMetab 1991 73 6 1294 1301 KirpichnikovD etal AnnInternMed 2002 137 1 25 33 KirpichnikovD etal InMolecularandCellBiologyofType2DiabetesanditsComplications 1998 14 161 163 26 危险因素控制 减轻体重抑制食欲 减少能量摄取 减少内脏和体内总的脂肪含量 改善胰岛素敏感性 且其降糖作用不依赖于体重的下降 改善血脂降低血甘油三脂 游离脂肪酸 LDL C 增加HDL C 与降糖及减轻体重无关 抗凝 抗血小板作用增加纤维蛋白溶解 降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1 plasminogen activatorinhibitor1 PAI1 浓度 降低血小板的密度和聚集能力 27 二甲双胍作为基础用药 多种药物联合使用 28 二甲双胍用法 29 适应症 1 肥胖 超重T2D患者经运动及食疗 血糖控制不良者为首选药物 2 在非肥胖 超重的T2D患者 磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药 可能获得良效 3 T1D患者在应用胰岛素治疗过程中 如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗 加用双胍类药物可以稳定血糖 改善胰岛素的敏感性 减少胰岛素用量 血糖波动较大 加用双胍类有利于稳定病情 4 二甲双胍延缓糖耐量减低 IGT 向糖尿病发展 可用于IGT患者 30 禁忌症 1 糖尿病急性并发症 酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒等 2 重度感染 手术 外伤等应激状态时 应暂时停用 改用胰岛素治疗为宜 T1D不宜单独使用 3 在肝肾功能不全 缺氧性疾病 心衰 肺气肿 休克 时 可引起该类药物蓄积 乳酸生成增多 引起乳酸酸中毒 4 慢性胃肠病 慢性腹泻 消瘦 营养不良者 不宜适用本药 5 孕妇 能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒 6 嗜酒和酒精中毒者 酒精可增强降糖作用 并使血乳酸增高 31 不良反应 消化道反应主要表现为腹部不适 胃肠功能紊乱 腹泻 恶心 呕吐 食欲不振等 小量渐增 饭中服用可以减轻不良反应 乳酸性酸中毒在肝肾功能不全 心肺疾病 贫血及老年人中多见 过敏反应 32 当今四大类口服降糖药物 3 延缓葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitor AGI 包括阿卡波糖 Acarbose 拜糖平 伏格列波糖 Voglibose 倍欣 和米格列醇 Miglitol AGI主要降低餐后葡萄糖水平 如果饮食中碳水化合物的热能占50 以上 AGI的降糖效果更为明显 长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖 不影响或轻度降低血胰岛素水平 降糖作用温和 效果持续 33 作用机理 淀粉 胰淀粉酶 糖苷酶抑制剂双糖 蔗糖寡多糖 葡萄糖苷酶葡萄糖吸收入血 血糖 延缓 糖苷酶将淀粉 寡糖 双糖分解为葡萄糖 从而减慢葡萄糖的吸收速度 使餐后血糖高峰低平 降低餐后血糖 对空腹血糖无直接作用 但可通过降低餐后高血糖 减轻葡萄糖的毒性作用 改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 与磺脲类比较 在降血糖时不刺激胰岛素分泌 与双胍类药物不同的是 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收 AGI除降糖作用外 甘油三酯含量也可下降 可能通过纠正餐后血糖 抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯 34 适应症 糖苷酶抑制剂 35 不适合用 糖苷酶抑制剂的情况 不能单独应用治疗T1D和重型T2D 严重的胃肠功能紊乱 慢性腹泻 慢性胰腺炎 结肠炎者 低体重 营养不良 患有消耗性疾病 消化营养不良 肝肾功能损害 均不宜应用本药 由于肠胀气而可能恶化的情况 如严重疝气 肠梗阻等 妊娠及哺乳期妇女 在使用帮助消化的药物 36 注意事项 胃肠道副反应 腹胀不适 腹泻 胃肠排气增多等 小剂量开始 逐渐增量 2 3周后腹胀症状即可好转或消失 仅个别人因不能耐受而停药 联合用药时注意低血糖反应 单独使用AGI不会引起低血糖 当与SU 格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 AGI的最佳服药时间 宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服 应避免与抗酸药 消胆胺 肠道吸附剂和消化酶制品同时服用 因为它们可能会降低阿卡波糖的作用 37 当今四大类口服降糖药物 4 增强胰岛素作用的药物 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZD 或格列酮类 GlitazonesTZD 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 TZDs 1 罗格列酮 Rosiglitazone Avandia 文迪雅 2 吡格列酮 Pioglitazone Actos 38 胰岛素抵抗 Ins分泌功能降低 约54 胰岛素抵抗 Ins分泌功能正常 约29 胰岛素敏感 Ins分泌功能正常 约1 胰岛素敏感 Ins分泌功能降低 约16 新发2型糖尿病 胰岛素抵抗广泛存在 HaffnerSM etal Circulation2000 101 975 980 圣安东尼心脏研究n 1 734随访7年 195人进展为2型糖尿病 83 第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物噻唑烷二酮类早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰 目前临床应用的包括罗格列酮 文迪雅 和吡格列酮 艾丁 39 增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 减少脂肪酸释放 文迪雅 TZD作用于肌肉 脂肪组织的核受体 过氧化物酶体增殖物激活受体 Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor PPAR 并与受体结合后形成活化复合物 增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成 最终增加胰岛素的作用 核受体 DNA 复制 40 HDL 血压 噻唑烷二酮类 单核细胞向内皮下转移 噻唑烷二酮类对心血管危险因子和动脉粥样硬化的作用机制 41 临床应用 胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者 即肥胖 超重的T2D患者 1 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU2 与双胍类联用 虽同为促进胰岛素作用的药物 二甲双胍的主要作用部位是肝脏 而TZD则是骨骼肌 两者合用显示良好的效果 3 与胰岛素联用 治疗肥胖的T2D患者时 TZD在进一步降低血糖的同时 减少外源性胰岛素的用量 42 4糖耐量减低 IGT 的治疗 IGT的特点为轻度高血糖 常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗 从病理生理角度来说此类药会有良好的效果 5非糖尿病胰岛素抵抗 除糖尿病外 曾有妊娠糖尿病 肥胖 高血压 血脂异常 多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗 使用本类药也有益 6目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病 临床应用 43 副作用 水肿 水潴留和体重增加 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子 导致血管壁通透性升高有关 体重增加 与水潴留 脂肪含量增加有关 故慎用或禁用于心功能不全的患者 尤其和胰岛素合用或使用大剂量时 肝脏毒性 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性 但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害 在TZD使用前后应定期检查肝功能 44 服用方法 推荐剂量 罗格列酮4 8mg或匹格列酮15 45mg 早餐时1次顿服 通过激活核受体 增加蛋白质合成起作用 故TZD显示降糖作用需较长时间 一般2 4周开始起效 在6 12周出现明显疗效 45 降糖药物的选择 46 血糖控制目标及状态分类 中华内分泌代谢杂志 2008 24 2 2a1 22 47 2型糖尿病药物的选择1肥胖 BMI 25 0 非肥胖胰岛素抵抗为主胰岛素不足为主高胰岛素血症胰岛素水平低1 双胍类1 磺脲类2 胰岛素增敏剂2 列奈类3 糖苷酶抑制剂3 双胍类4 磺脲类4 胰岛素增敏剂 48 2型糖尿病药物的选择2 胰岛功能检查帮助选药 IGT或早期DM 49 以空腹血糖升高为主 格列苯脲 优降糖 格列齐特 达美康 格列美脲 亚莫利 格列吡嗪缓释片 瑞易宁 以餐后血糖升高为主 瑞格列奈 诺和龙 格列吡嗪 美吡哒 格列喹酮 糖适平 二甲双胍 格华止 阿卡波糖 拜糖苹 50 2型糖尿病药物的选择3 根据空腹血糖 从少量 单次开始 再根据病情 2 4周甚至1 2周调整剂量一次 TZD除外 调整药量及给药次数 同一种药物不能联用 联用药物最好不超过三种最好有一种是二甲双胍 都可合用胰岛素 使用胰岛素治疗 消除糖毒性后再改用口服药物有胰岛素适应证时一定应用胰岛素治疗 51 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲 胰岛素 二甲双胍 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例3年半数6年35 38 9年16 21 单一药物治疗效差 逐年减退 2型糖尿病药物的选择4 52 早期联合治疗 2 3种药物小至中等剂量联合治疗除磺脲类和格列奈类没有联合应用外 其他任意两种类型均可联合应用早期使用胰岛素联合口服药物治疗 2型糖尿病药物的选择4 虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素 但T2D是逐渐进展的疾病 为达到良好的血糖控制 大部分T2D患者最后均需要胰岛素 53 2型糖尿病药物的选择5 65岁老年病人药物的选择 多以餐后血糖升高为主 拜糖平最安全尽量选择作用时间短 降糖温和的药物不用优降糖 54 2008ADA EASD糖尿病管理共识 一经诊断 生活方式干预 二甲双胍 生活方式干预 二甲双胍 基础胰岛素 生活方式干预 二甲双胍 磺脲类a 生活方式干预 二甲双胍 强化胰岛素 第二步 第一步 第三步 生活方式干预 二甲双胍 吡格列酮无低血糖水肿 CHF骨质流失 生活方式干预 二甲双胍 GLP 1激动剂b无低血糖体重下降恶心 呕吐 生活方式干预 二甲双胍 吡格列酮 磺脲类a 生活方式干预 二甲双胍 基础胰岛素 首选 充分验证的核心治疗 注释 每次就诊时强调生活方式干预 且每3个月检测1次HbA1c直至HbA1c 7 其后至少每6个月检测1次 HbA1c 7 时应该改变干预方式 a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物 b缺乏足够的安全性方面的临床资料 DAVIDM NATHAN etal DiabetesCare 2009 32 1 11 次选 尚未充分验证的治疗 55 新型降糖药物 GLP 1类似物 肠促胰岛素 又称肠降血糖素 类似物 促进胰岛素分泌 抑制胰升糖素释放代表药物 礼来公司Byetta Exenatide DDP 抑制剂 通过抑制DPP 负责降解GLP 1的酶 的活性来维持体内GLP 1水平代表药物 默克公司Januvia sitagliptinphosphate 和诺华公司vildagliptin 56 门诊病案 一 男 28岁 初诊糖尿病 BMI 30kg m2空腹血糖 7 9mmol L餐后2h血糖 10 1mmol LHbA1c 8 1 如何处理 57 门诊病案 二 男 84岁 糖尿病1年 空腹血糖 8 5mmol L餐后2h血糖 14 1mmol L 如何处理 58 门诊病案 三 女 46岁 诊断糖尿病2年 服用 二甲双胍0 25tid 就诊时查血糖 空腹血糖 14 5mmol L餐后2h血糖 17 6mmol L 如何处理 59 谢谢 60 61