他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用ppt课件

他克莫司治疗狼疮性肾炎 1 内容 概述临床研究赛福开简介 2 他克莫司的发展简史和现状 FK506研究名Tacrolimus英文通用名Prograf英文商品名他克莫司中文通用名普乐可复中文商品名 1984年分离出筑波链霉菌 由筑波链霉菌发酵 纯化及分离23元大环内酯类抗生素 高效免疫抑制剂 3 T细胞受体 细胞外 细胞内 T细胞 细胞核 离子通道 信号 IL 2基因 脱磷酸作用 FK506在胞浆内与FKBP12结合 他克莫司的免疫抑制机制 降低IL 2转录水平 形成FK506 FKBP12复合物 抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子 NF AT 活性 抑制T细胞活化 4 免疫机制 抑制T细胞活化 抑制IL 2和IFN 合成 抑制强度是环孢素的10 100倍 临床缓解速度快非免疫机制 抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化 稳定细胞骨架蛋白结构 促进足细胞修复 早期迅速降低蛋白尿 他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一 改善顽固性尿蛋白 1 NatureMedcine 2008 14 9 931 938 2 肾脏病与透析肾移植杂志 2010 19 1 1 11 3 DaviesTH NingYM SanchezER Biochemistry 2005 4 MiyabeY MurataY BabaY etal ModRheumatol 2011 骨架蛋白 synaptopodin 5 他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二 改善激素耐药性 抑制 药泵 减少激素排出 CsA与FK506均可 增强激素亲和力 环孢素无 6 2012KDIGO指南 V型狼疮性肾炎 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 型LN 膜性LN 1推荐肾功正常 且无肾病范围蛋白尿的 型LN患者 用抗蛋白尿及抗高血压药和仅用于治疗狼疮肾外表现的激素和免疫抑制剂 2D 2建议单纯 型LN病人且有持续肾病性蛋白尿患者 用激素联合免疫抑制剂 包括CTX 2C CNIs 2C MMF 2D AZA 2D CNIs 钙调磷酸酶抑制剂 KDIGO 改善全球肾脏病预后组织 7 2015年11月来自全国大型教学医院10多位风湿科医师通过检索国内外文献 并结合我国具体实际情况 讨论两轮达成专家共识 中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识 8 适应证 及混合型狼疮肾炎的诱导缓解及维持治疗以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎 III型局灶性狼疮性肾炎 IV型弥漫性狼疮性肾炎 型膜性狼疮性肾炎 9 诱导缓解方案 起始剂量2 3mg d 体重 60kg 3mg d 体重 60kg 2mg d或0 05mg kg d 可逐渐调量至4mg d维持谷浓度为6 10ng ml联合用激素应足量 多为1mg kg d 最大量60mg d 4 6周减量 10 维持治疗方案 维持治疗剂量 2 3mg d谷浓度 3 6ng ml联合激素时间长短根据患者实际情况而定 11 难治性治疗推荐 换用他克莫司重新诱导缓解治疗加用他克莫司2 4mg d 难治性狼疮肾炎 激素联合环磷酰胺冲击或吗替麦考酚酯诱导治疗12个月后仍反应不佳或无效 12 空腹服 可顿服或分2次服 顿服提高依从性 分2次服利于谷浓度稳定 他克莫司应减量肝功异常 降低用量 维持治疗浓度 避免不良反应与如下药合用 抑制P4503A酶 红霉素 阿奇霉素 咪唑类抗真菌药 伊曲康唑 甲硝唑 钙离子拮抗剂等他克莫司应加量 诱导P4503A酶 与利福平 卡巴芬净等合用 服用时注意事项 WangS LiX QuL etal Lupus 2012 空腹服用的风湿科用药 霉酚酸酯 双膦酸盐 异烟肼 利福平 吗丁啉 颠茄合剂 多酶片 乳酸菌素 硫糖铝 果胶铋 青霉素类 头孢菌素类 喹喏酮类 大环内酯类 泛昔洛韦 卡托普利等 13 肾功能不全 肌酐 133 mol L 肾小球滤过率估计值eGFR 40ml min 1 73m2 者 不用 如必须用 需控制谷浓度 4ng ml监测血尿常规 肝肾功和血糖 约11 5 在开始治疗或调整剂量后出现轻中度血糖升高必要时监测血药浓度 轻度肝肾功能异常及有相互作用药 服用时注意事项 ChenW TangX LiuQ etal AmJKidneyDis 2011 14 他克莫司血药浓度监测 监测药物谷浓度 下次给药前的血药浓度监测频率 每周1次 共4周 每2周1次 共8周 每月1次 ChenW LiuQ ChenW etal Lupus 2012 15 内容 概述临床研究赛福开简介 16 1 他克莫司治疗LN的多靶点方案 随机对照研究 中国26个肾脏病中心参加 诱导治疗6个月多靶点组 n 181 激素用法 甲强龙0 5g d 连续3天后 改为0 6mg kg d口服4周 每两周减5mg至20mg d 随后每2周减2 5mg至10mg d维持 免疫抑制剂用法 甲强龙冲击后MMF0 5bid 他克莫司2mgbid 环磷酰胺组 n 181 激素用法同多靶点组 CTX用法 首剂0 75g m2体表面积ivgtt 随后调整为0 5 1g m2体表面积 每4周1次 共6次 LiuZ ZhangH LiuZ etal AnnInternMed 2015 6 162 1 18 26 17 LN的多靶点治疗 治疗24周总缓解率比较 LiuZ ZhangH LiuZ etal AnnInternMed 2015 6 162 1 18 26 18 LN的多靶点治疗 不同病理类型完全缓解率比较 多靶点治疗组IV型 V型 IV V型缓解率高于CTX组 51 5 29 9 33 1 7 8 45 2 26 5 LiuZ ZhangH LiuZ etal AnnInternMed 2015 6 162 1 18 26 19 多靶点组不良事件发生率低 LiuZ ZhangH LiuZ etal AnnInternMed 2015 6 162 1 18 26 20 2 他克莫司治疗LN的长期预后 回顾性分析 29例狼疮性肾炎 III IV或V型 评价治疗时间46 9个月 他克莫司治疗 6个月Group1 III IV或V型 蛋白尿持续 2g dGroup2 V型 蛋白尿 3 5g d YapDY MaMK MokMM etal Rheumatology Oxford 2014 53 12 2232 7 12个月和24个月时III V型LN的总缓解率均较高 21 他克莫司治疗LN的长期预后 治疗36个月尿蛋白显著减少 P 0 05 肾功稳定 P 0 072 A图 抗ds DNA滴度稳定 C3升高 P 0 02 B图 3年 5年 8年肾脏存活率分别为93 83 和83 YapDY MaMK MokMM etal Rheumatology Oxford 2014 53 12 2232 7 22 3 他克莫司联合激素治疗 型LN HK 回顾性对照研究 治疗6个月 随访12个月他克莫司组 18例 Pred TAC 起始0 1 0 2mg kg d 谷浓度 3 8ng mL 治疗6个月转为AZA对照组 19例 Pred CTX或者AZA SzetoCC KwanBC LaiFM etal Rheumatology Oxford 2008Nov 47 11 1678 81 第12周 12周时TAC组病情缓解率 尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于CTX或AZA组 23 4 他克莫司治疗LN疗效和安全性 双盲安慰剂对照多中心研究 JP 63例狼疮性肾炎患者 III IV V型 Pred 10mg d治疗至少8周减量复发他克莫司组 28例 3mg d 3 2 5 15ng ml 安慰剂组 35例疗程7个月 实验开始后 激素剂量只能减少不能增加 24H尿蛋白 ModRheumatol 2009Aug18Publishedonline 与安慰剂相比 他克莫司组的LN活动性指数明显降低 24小时尿蛋白明显降低 但胃肠功能紊乱和高血糖发生率较高 24 他克莫司用于LN诱导缓解的临床研究 注 CTX 环磷酰胺 MMF 吗替麦考酚酯 AZA 硫唑嘌呤 研究主要来自中国和日本 他克莫司联合激素诱导治疗 及混合型狼疮肾炎的缓解率与环磷酰胺 吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺 降尿蛋白效果尤其显著 2个月后临床症状无好转 可逐渐调量至4mg d 一般3个月即可出现缓解 若持续6 9个月仍未缓解 则考虑无效 25 他克莫司用于LN维持治疗的临床研究 注 CTX 环磷酰胺 MMF 吗替麦考酚酯 AZA 硫唑嘌呤 维持治疗的大型临床研究较少 仅有几项研究提示有效安全 维持用药最长时间可达54个月 26 他克莫司治疗难治性LN的回顾性研究 17例III IV或V型狼疮性肾炎患者 尽管用免疫抑制剂诱导治疗 蛋白尿仍持续 2g d YapDY MaMK MokMM etal Rheumatology Oxford 2014 加他克莫司 0 07mg kg d 12个月和24个月的有效率分别达66 7 和80 27 他克莫司治疗难治性LN的前瞻性研究 21例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者 病理类型IV III 33 V III IV 33 和V 33 型 MokCC ToCH YuKL etal Lupus 2013 吗替麦考酚酯 1g d 他克莫司 4mg d 泼尼松 10mg d 血管紧张素转换酶抑制剂 12个月后 9例患者完全应答 43 5例患者部分应答 24 28 内容 概述临床研究赛福开简介 中美华东生产的他克莫司 29 赛福开 他克莫司胶囊 0 5mg 1mg 50粒 原料药生产通过美国FDA认证 中国专利授权 中国优秀专利奖 30 总结 他克莫司有改善LN顽固性尿蛋白和激素耐药性两大优势适合于 及混合型LN诱导缓解及维持治疗以及以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎赛福开是中美华东公司生产的他克莫司 通过了FDA认证和中国专利授权 31