肾癌靶向治疗研究进展ppt课件

肾癌靶向治疗研究进展 1 靶向治疗 晚期肾癌治疗的转折 2 晚期肾癌缺乏有效的治疗 有必要探索新的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识 导致靶向治疗在RCC治疗中的应用 肾癌靶向治疗的合理性 3 RCC VHL在疾病进展中的作用 EGF PDGF VEGF 周皮细胞 内皮细胞 肿瘤细胞 EGF PDGF VEGF EGF PDGF VEGF 旁分泌功能 旁分泌功能 自分泌功能 p38MAPK PI3K mTOR Akt 4 肾癌靶向治疗药物一览 5 WilhelmS etal CancerRes 2004 64 7099 109 MendelDBetal ClinCancerRes 2003 9 327 37 InaiT etal AmJPathol 2004 165 35 52 抗血管生成主要靶标 抗细胞增殖主要靶标 几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结 KimKJ etal Nature 1993 362 841 4 PolackVA etal JPharmacolExpTher 1999 291 739 748 LicunW etal CancerRes 2005 65 2825 31 多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用 6 内容提要 多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus CCI 779 VEGF抑制剂Bevacizumab 7 索拉非尼 1994年合成2000年开始临床试验2005年获FDA批准治疗晚期肾癌 8 索拉非尼 多激酶丝氨酸 苏氨酸激酶 酪氨酸激酶多靶点C Raf Raf 1 B Raf VEGFR PDGFR FLT 3 c KIT等多重作用机制抑制肿瘤细胞增殖 抑制血管生成 9 WilhelmSetal ClinCancerRes 2004 64 7099 7109 索拉非尼抗肿瘤作用机制靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成 10 索拉非尼临床前研究 在体外可抑制Raf 1 B Raf和受体酪氨酸激酶 VEGFR 2 PDGFR 和VEFGR 3等 活性 11 索拉非尼体外抑制丝氨酸 苏氨酸激酶 IC50半抑制浓度 12 索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶 IC50半抑制浓度 13 索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性 受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活 体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低 14 索拉非尼临床前研究 在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性 包括肾癌 肝癌 肠癌 乳腺癌 卵巢癌 胰腺癌 黑色素瘤 甲状腺癌 肺癌等 抑制肿瘤生长抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成 15 索拉非尼抑制肿瘤生长 血管生成和Raf MEK ERK信号途径 对人结肠癌细胞株 HT 29 异体移植动物模型的研究显示 与安慰剂相比 服用索拉非尼30mg kg和60mg kg组肿瘤生长受到抑制 A图 ERK磷酸化的比例降低 即Raf MEK ERK信号途径活性受抑制 B图 肿瘤血管床面积 C图 和血管密度均显著抑制 D图 HT 29humancolontumor 16 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示 在服用索拉非尼60mg kg和90mg kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞 17 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示 服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管总面积显著低于未用药者 提示血管生长受到抑制 18 索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性 索拉非尼I期临床研究 单药I期临床研究联合用药的I期临床研究 20 索拉非尼I期临床研究药代动力学特点 平均相对生物利用度为 38 49 消除半衰期为 25 48小时代谢 主要在肝脏代谢 氧化和糖脂化作用年龄和性别差异不显著 21 索拉非尼I期临床研究结论 Bid比Qd的血药浓度好剂量 400mgBid 可出现临床效果RCC病人至少72 2 病情稳定药动学数据与毒理研究数据显示400mgBid是安全的最适当剂量 耐受良好超过400mgBid AUC无显著增加 3 4级毒性显著增加600mgBid 出现皮肤毒性800mgBid 出现腹泻持续用药患者和间歇用药患者之间 毒性没有显著差异400mgBid为2期 3期临床研究的剂量 22 PhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents SorafenibalsodemonstratedfavourabletolerabilityandpromisingpreliminaryantitumouractivityinPhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents includingoxaliplatin 5 fluorouracilandleucovorin paclitaxel carboplatin gemcitabine doxorubicin taxotere CPT 11anddacarbazine DTIC Inthesetrials theadditionofsorafenibdidnotsignificantlyincreasethetoxicityofthechemotherapeuticagent Sorafenibalsodidnotincreasethetoxicityofinterferonwhenco administeredwiththiscytokine 23 索拉非尼治疗晚期肾癌的 期临床研究 RDT 收入202例确诊为转移性RCC 12周入组期内口服索拉非尼400mgbid 入组结束后 评估治疗效果 病情稳定 SD 者 肿瘤缩小或生长 25 随机分配到索拉非尼组 n 32 或安慰剂组 n 33 肿瘤缩小 25 者 n 73 继续服用索拉非尼 揭盲 疾病进展者 PD 肿瘤生长 25 退出试验每6周进行一次肿瘤应答的评价 观察终点PFS RatainMJetalJClinOncol2006 24 16 24 RDT 索拉非尼vs安慰剂索拉非尼明显改善无疾病进展生存期 RatainMJetal Paperpresentedat ASCO May13 17 2005 Orlando FL Abstract4544 25 RDT 既往未接受全身治疗的亚组患者 n 32 26 0 20 40 60 80 100 120 随机分组后的时间 周 中位PFS 40周 RDT 既往未接受全身治疗的亚组患者 n 32 无进展生存期 全部202例晚期RCC患者的中位PFS 29周 27 最大的晚期RCC随机 对照 期临床试验 TARGET 主要目的比较索拉非尼治疗组和安慰剂组的总体生存期评价无进展生存期 PFS 在单组观察到大约363名患者疾病进展后进行无进展生存期评价次要目的评价最佳总体疗效 依据RECIST标准 评价患者健康相关的生活质量 HRQoL 和症状改变 28 TARGETs 试验设计 索拉非尼400mgbid 安慰剂 主要终点生存时间PFS 入选标准组织学 细胞学确认无法切除 或已转移过去的8个月里有一次全身治疗失败ECOG体力状态为0或1器官功能良好病灶可测量无脑转移Motzer预后高风险组除外 29 TARGETs 数据分析 中期分析数据截至时间2005 1 28PFS分析修改试验设计 揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受索拉非尼治疗交叉后6个月数据分析数据截至时间2005 11 30OS分析 ITT人群 Adaptedfrom EisenTetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA 30 TARGETs 索拉非尼组无疾病进展生存期显著延长达一倍 独立评估 数据截至日期2005 1 28DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 31 中位总体生存期索拉非尼 未出现安慰剂 14 7月危害比 N P 0 72p 0 018 根据试验设计出现220个事件时进行的中期分析 数据截止日期2005 5 31 中期分析时所用的显著性差异阈值为p 0 0005DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France TARGETs 交叉前 索拉非尼组总体生存期改善39 32 TARGETs 无进展生存期收益存在于所有索拉非尼治疗亚组 危害比 美国 波兰 法国 0 0 5 1 0 1 5 人员招募居前几位的国家 支持索拉非尼治疗 支持安慰剂治疗 确诊后 1 5年 基线时无肝转移 基线时无肺转移 之前没使用过白介素 2 干扰素 中等Motzer评分 低Motzer评分 年龄 65岁的 年龄 65岁的 之前使用过白介素 2 干扰素 基线时有肺转移 基线时有肝转移 确诊后 1 5年 33 TARGETs 索拉非尼治疗组患者疾病控制达84 DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 38 8 18 4 脱落 167 37 56 12 疾病进展 239 53 333 74 疾病稳定 8 2 43 10 部分缓解 0 0 1 1 完全缓解 安慰剂组 n 452 索拉非尼组 n 451 最佳疗效 RECIST标准 34 TARGETs 最大肿瘤缩小评估索拉非尼治疗组76 患者出现肿瘤缩小 Independentlyassessedmeasurementsavailablefor574patients January28 2005datacut off 0 50 100 150 50 100 150 Percentagechangefrombaseline Placebo 25 Investigatorassessedmeasurements Sorafenib 76 研究者评价 患者最晚于数据收集起始日期2005 5 31前6周随机入嘱DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 35 TARGETs 索拉非尼改善QOL 索拉非尼治疗组患者症状和QOL获得更全面的改善减少咳嗽减少气喘减少发热提高享受生活的能力减少对疾病的担忧不存在下列情况影响精力感觉疲劳影响睡眠质量出现疼痛或体重变化 Adaptedfrom GondekKetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA 索拉非尼在延长PFS同时 也维持了患者的QOL 36 Adaptedfrom EisenTetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA TARGETs 交叉对总体生存期影响 交叉后6个月进行总体生存时间评价数据起始日期 2005 11 30452名安慰剂组中的患者有216名进行了交叉试验367例死亡 低危组122例 中危组245例 索拉非尼组171例安慰剂组196例 37 At367events Nov 30 2005 O Brien Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp 0 0094 Adaptedfrom EisenTetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA TARGETs 交叉后6个月 索拉非尼组总体生存期改善30 38 TARGETs结论1 中期分析结果显示 根据RECIST标准 经研究者评价 索拉非尼治疗组中84 患者可到达病情稳定或更好与安慰剂相比 12周 索拉非尼可以显著延长晚期RCC患者的无进展生存期 24周 达一倍索拉非尼治疗组的无进展生存期收益存在于所有亚组与安慰剂相比 索拉非尼组的患者生存期改善39 39 TARGETs结论2 交叉试验阶段 接近50 安慰剂组患者交叉进入索拉非尼组交叉后6个月 索拉非尼治疗组仍持续存在总体生存受益与安慰剂相比 生存期改善仍达30 交叉后安慰剂组也获得与索拉非尼作用相一致的中位总体生存期改善交叉接受索拉非尼治疗的患者可出现肿瘤缩小 40 TARGETs结论3 与安慰剂相比 接受索拉非尼治疗的患者总体症状并未恶化 并且在呼吸功能和生活质量相关的一些单项指标上得到改善索拉非尼安全 耐受性良好 不良反应可控 支持长期服用和与其它药物联合使用 41 多吉美 治疗晚期RCC全球注册现状 美国 2005 12 20 FDA批准 瑞士 2006 3 6墨西哥 2006 4 6智利 2006 5 6巴西 2006 6 6韩国 2006 6 27欧盟 2006 7 19 EMEA批准 42 索拉非尼治疗晚期RCC与IFN 的比较性研究 主要目的评价索拉非尼和IFN 治疗晚期肾癌的PFS差异次要目的评价随机分组期间的疾病控制率 DCR 评价患者反应的疾病相关症状改变 改善和治疗满意度 QoL评价 确定出现疾病进展后药量递增为600mgbid或者由IFN 转为索拉非尼治疗患者的PFS DCR以及治疗反应 43 索拉非尼治疗晚期RCC与IFN 的比较性研究 该研究目前仍然在进行中 44 入选标准组织学 细胞学确定为晚期肾细胞癌患者 RCC 接受并耐受多吉美400mgbid有资料证明使用多吉美治疗 疾病进展 18岁的男性或女性ECOG体力状态为0 2 多吉美治疗晚期RCC 作为二线治疗药物的IV期临床试验 1 终点 PFS2 终点 疾病控制率 DCR 客观有效率 ORR OS 安全性 干扰素或吉西他滨 多吉美 Dataonfile BayerHealthCare 45 索拉非尼术后辅助治疗预防复发 辅助治疗是对于具有高复发风险的局部晚期原发肿瘤手术切除患者的全身治疗索拉非尼具有良好的安全性 支持辅助治疗长期使用与美国及欧洲伙伴合作进行的III期临床试验已启动或正在策划作为高风险 局部晚期RCC患者的辅助治疗药物两个项目均于2006年启动 试验周期为6 8年 46 索拉非尼术后辅助治疗 美国 ECOG USNCI III期临床试验设计 A组 舒尼替尼 用安慰剂顶替多吉美 400mg 2片 pobid 6周 共计9轮 然后服用舒尼替尼50mg 4粒胶囊 poqd 4周 休息2周 共计9轮 随机分组 N 1332 分层TNM肿瘤分期中高风险非常高风险组织学亚型透明细胞非透明细胞 肾集合管癌的和髓样瘤除外 ECOG体力状态01手术腹腔镜开放性 B组 多吉美 多吉美400mg 2片 pobid 6周 共9轮 然后用安慰剂顶替舒尼替尼50mg 4粒胶囊 poqd 4周 休息2周 共计9轮 C组 安慰剂 用安慰剂顶替多吉美400mg 2片 pobid 6周 共计9轮 然后用安慰剂顶替舒尼替尼50mg 4料胶囊 poqd 4周 休息2周 共计9轮 预注册 1 终点 无疾病生存期 DFS ECOG 美国东部肿瘤协作组NCI 美国国立肿瘤研究所 该研究已于今年启动 47 索拉非尼术后辅助治疗 欧洲 MRC EORTC III期临床试验设计 1 终点 无疾病生存期2 终点 RCC生存时间 毒性 QOL和生物标计 MRC 英国医学研究理事会EORTC 欧洲癌症研究与治疗协会该研究已于今年启动 48 内容提要 多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus CCI 779 VEGF抑制剂Bevacizumab 49 50 Sunitinib二线治疗晚期肾细胞癌 两个II期临床试验单组 不设对照样本量相对较小二线治疗获得较高的ORR和较好的PFS RJMotzer etal JAMA 2006 295 21 2516RJMotzer etal JCO 2006 24 1 16 51 试验1 2的疗效 RECEIST标准 结论 sunitinib对免疫治疗失败的晚期RCC患者有较高的有效率和较好的无进展生存 由研究者评价 由独立的疗效评价委员会评价 52 sunitinibmalatevsIFN 一线治疗晚期肾细胞癌 III期随机对照试验 Sunitinib50mg d for4weeks 2weeksoff 主要终点 无疾病进展期PFS次要终点 总体疗效ORR生存期OS不良反应 未治疗的晚期RCCN 750 IFN 900MIU 3times week 全球100个中心参加 53 sunitinibmalatevsIFN 一线治疗晚期肾细胞癌 无进展生存 PFS Adaptedfrom MotzerRetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA 54 sunitinibmalatevsIFN 一线治疗晚期肾细胞癌 总体生存期OS TheobservedP valuedidnotmeetthepre specifiedlevelofsignificanceforthisinterimanalysis Adaptedfrom MotzerRetal Presentedat ASCO June2 6 2006 Atlanta GA 55 sunitinibmalatevsIFN 一线治疗晚期肾细胞癌 疗效结果 结论 sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌的ORR和PFS显著优于IFN R J Motzeretal ProASCO 2006 42 abstrLBA3 56 内容提要 多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus CCI 779 VEGF抑制剂Bevacizumab 57 Temsirolimus 作用机制 PI 3Kinase Akt mTOR S6K 4EBP1 HIF 1 HIF 2 过表达 PTEN缺失 翻译 PI 3K AKT激活 cMyc过表达 细胞外膜 CyclinD1过表达 Temsirolimus 58 生长因子 AP23573RAD001 Enzataurin 58 mTOR抑制剂 mTOR抑制剂 雷泊霉素哺乳动物靶点 Rapamycin 雷泊霉素 Rapamycin的类似物temsirolimus CCI 779 TEMSR 雷泊霉素酯化合物RAD001 59 mTOR抑制剂的临床研究 temsirolimus II期临床试验 temsirolimus对免疫治疗失败的晚期肾癌有效 多次治疗失败的晚期肾细胞癌 n 111 ORR 7 TTP 5 8mons 中位生存时间 15mons最常见的不良反应 皮疹 76 黏膜炎 70 疲乏 50 恶心 43 最常见的3 4度不良反应 高血压 17 低磷血症 13 贫血 9 高甘油三脂血症 6 MBAktins etal JCO 2004 22 5 909 60 Temsirolimus TEMSR 或 干扰素 IFN 或TEMSR IFN联合用药一线治疗高风险晚期细胞癌患者3组对照的随机 期临床研究 GHudes MCarducci PTomczak JDutcher RFiglin AKapoor EStaroslawska TO Toole SKong andLMoore2006ASCOPresentation 61 TEMSR和IFN治疗晚期RCC的 期临床研究 626例低风险特征的晚期转移性RCC209所中心 26个国家 地理位置 WEU AU CA 22 US 30 EEU 其他 48 肾切除术 是 67 否 33 62 高风险特征入选标准 至少具备下列3条高风险标准 LDH 1 5倍正常水平上限血红蛋白10mg dL从诊断至首次治疗的时间 1年Karnofsky体力状态60 70转移灶位于多种器官 63 各治疗组疾病无进展生存期 3组 IFN TEMSR 疾病无进展生存概率 2组 TEMSR 1组 IFN 至PD或死亡的时间 月 64 各治疗组总体生存期 3组 IFN TEMSR 2组 TEMSR 1组 IFN 随机分组后时间 月 存活率 65 内容提要 多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂Temsirolimus CCI 779 VEGF抑制剂Bevacizumab 66 VEGF抑制剂 重组人VEGF单克隆抗体Bevacizumab Avastin 93 来源于人 7 来源于鼠类可识别所有的VEGF亚型半衰期17 21days 高剂量bevacizumab 10mg kg q2wk 二线治疗晚期RCC延长TTP 但不改善OS 67 Bevacizumab单药治疗晚期RCC的随机试验 主要终点 TTP和RR次要终点 生存和安全性 ProgressiveMetastaticRCC IL 2failureorineligible N 116 安慰剂 n 40 大剂量Bevacizumab 10mg kg q2wk n 39 低剂量Bevacizumab 3mg kg q2wk n 37 低剂量Bevacizumab 3mg kg q2wk PD PD PD YangJ etal NEnglJMed 2003 349 427 434 68 贝伐单抗的晚期肾癌二期临床试验 无疾病进展生存 大剂量 35 39failed medianTTP 147days 低剂量 32 37failed medianTTP 97days 安慰剂 39 40failed medianTTP 41days 无疾病进展生存率 试验开始时间 月 2 sidedunadjustedPvalues High dosevsplacebo 0 001 Low dosevsplacebo 0 041 0 100 80 60 20 40 0 X X X X X BasedonauditedPDdatewhereavailable Yangetal NEnglJMed 2003 349 427 69 总结和展望 Sorafenib和Sunitinib对晚期肾细胞癌有肯定的疗效 可提高无进展生存和总生存 已被批准用于晚期肾细胞癌的一线或二线治疗mTOR抑制剂temsirolimus治疗高危晚期肾细胞癌可提高总生存期Bevacizumab对晚期肾细胞癌有一定疗效如何预测靶向药物的疗效 对靶向药物的选择有着重要的意义 值得深入研究 靶向药物之间的合理联合或序贯应用以及与化疗或细胞因子的联合或序贯等都值得进一步探讨 靶点药物在肾癌辅助或新辅助治疗中的地位 70 谢谢 71