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.,1,衰老是怎么回事,卫剑钒,.,2,说明,本文主要节选自三联生活周刊2018年第3期，封面故事“人类到底能活多久-抗衰老科学指南” 主要原作者：袁越（土摩托） 本文主要是节选和重新编排 我的微信号：weijianfan,.,3,预期寿命知识,以为绝大多数古代人能活过40岁就算万幸？澳大利亚国立大学的研究小组日前在人类考古学杂志上发表论文指出，这可能只不过是偏见而已。 古代女性分娩时和婴幼儿的高死亡率，才令现代人产生了古人不长寿的错觉。但事实上，大量新的考古证据显示，在各个文化中，在没有天灾人祸打击的情况下，对于遵循传统生活方式的人尤其是男性70岁左右才是最常见的死亡年龄。,.,4,预期寿命知识,古代的新生儿死亡率很高，大家也习以为常了，认为理应如此。当时的医生也想不出解决办法，因为每个婴儿的死亡原因似乎都不一样。 最终法国微生物学家路易巴斯德（LouisPasteur）发现了病菌，一劳永逸地解决了这个问题。 衰老问题与此类似，一旦有人找到了衰老的生理基础，解决了这个问题，那么人类的健康长寿就将成为新的常态。”,.,5,预期寿命知识,2015年的数据表明：人均预期寿命排名前十的国家日本83.7(人均预期寿命)，瑞士83.4，新加坡83.1，西班牙82.8，意大利82.7，以色列82.5，韩国82.3，德国81.0，古巴79.1，卡塔尔78.22015年。 全球人均预期寿命为71.4岁。共计29个国家的人均寿命达到80岁及以上，中国人均预期寿命为76.1岁，在183个排名国家中处于13位。 同时仍然有22个国家的人均预期寿命在60岁以下，所有这些国家都在撒哈拉以南的非洲，最低的国家是塞拉利昂，只有50.1岁。,.,6,人均预期寿命知识,根据美国政府部门在2010年时所作的统计，20岁美国男性的死亡率是0.001，30岁时的死亡率是0.002，60岁时的死亡率一下子提高到了0.01，80岁时死亡率更是上升到了0.06，而100岁的美国男性的死亡率则是0.36，换句话说，100岁的美国男性当中有超过三分之一的人活不到101岁。,.,7,预期寿命知识,目前地球上还活着的寿命最长的植物大概是加州的一种松树，据说已经活了4850年。 寿命最长的动物存在争议，因为大部分动物没有类似树木年轮的东西，很难估算其真实年龄。 不过有证据表明，某些种类的乌龟、鲨鱼、石斑鱼和蛤蜊能活到200岁以上，而像海绵和珊瑚这类低等海洋动物甚至可以活成千上万年，几乎相当于永生了。,.,8,预期寿命知识,长生不老并不违反物理定律，单细胞生物有很多都是长生不老的。 后来科学家们又在多细胞复杂生物中发现了长生不老的例子，这就是水螅（Hydra）。这是一种非常简单的腔肠动物，具有极其强大的修复能力，只要环境适宜，水螅便可以一直活下去，永不衰老。,.,9,生命和熵知识,1943年，著名奥地利量子物理学家薛定谔在都柏林三一学院发表了一个题为“生命是什么？”的演讲。 在那次演讲中，薛定谔首次提出生命最本质的特征就是能够不断地从外界获得能量，以此来维持自己的负熵状态。这个过程并不违反热力学第二定律，因为生命本身不是封闭系统，它能够把正熵作为废物排出体外。,.,10,饥饿疗法知识,我采访过的所有长寿专家都告诉我，饥饿疗法是目前唯一确信能够延缓衰老的办法，其他所有方法都不确定，有待进一步研究。 “我参加过很多次抗衰老学术研讨会，发现了一个有趣的现象。”巴克研究所所长埃里克威尔丁（EricVerdin）博士对我说，“参加会议的很多学者在吃午餐的时候如果点的是汉堡包，一定会把面包扔在一边，只吃夹在里面的肉饼、奶酪和蔬菜。”,.,11,饥饿疗法知识,这个方法对于常人而言是很难坚持下去的，因为它太违反人性了。“据我所知，有一个针对饥饿疗法的人体试验已经连续进行了15年，据说受试者的各项生理指标都要比正常人好很多，唯一的坏处就是这些人全都在吃抗抑郁药。”南加州大学老年学院的助理教授贝蕾妮丝贝纳永（BereniceBenayoun）博士说。 “吃饭是生命的基础，食物就是天底下最厉害的毒品，我们的大脑被进化成永远需要吃饱才能高兴的状态，如果一个人每天只能吃六成饱，肯定不会开心。”,.,12,饥饿疗法知识,如果减缓衰老的代价只能是抑郁症的话，这个方法效果再好也肯定是行不通的。 朗格教授经过一番尝试，找到了轻断食方法。就是不必坚持长时间节食，而是阶段性地减少饮食中包含的卡路里。朗格认为阶段性饥饿产生的好处会被身体记住，同样能够带来长寿的效果。 朗格教授招募了一批志愿者，试验进行了3个月，志愿者每个月5天轻断食，只吃专门配制的营养配方食物，3个月后测量他们的血压、血糖和胆固醇等健康指标，结果都有明显好转。,.,13,饥饿疗法知识,朗格认为饥饿疗法的成功关键并不是总的卡路里摄入量，而是饥饿感，他相信饥饿感能够导致使用者体内发生一系列有益的化学变化，这才是延缓衰老的原因所在。 威尔丁博士非常反对“少食多餐”饮食法，研究人员把同样的垃圾食品按照不同的方式喂给小鼠，结果发现有一种方式效果最好，那就是每天只有8个小时的时间吃饭，其余16小时不提供任何食品，让小鼠饿肚子。对应于人的话，此法就相当于每天只吃两顿饭，正餐之间不吃任何零食。,.,14,饥饿疗法知识,正常情况下，人体所消耗的能量主要来自食物中的碳水化合物，后者经过简单消化后就会转变为葡萄糖，这是效率最高的能量来源，多数情况下都会被优先使用。一旦葡萄糖被用光了，人就会感到饥饿，此时身体就会开始消化脂肪，酮体就是脂肪在肝脏中被氧化分解的中间产物，包括乙酰乙酸、-羟基丁酸和丙酮这三种小分子化合物。 也就是说，当一个人开始饥饿疗法时，他的血液中一定会有较高浓度的酮体，威尔丁博士认为，这就是饥饿疗法之所以有效的重要原因。,.,15,饥饿疗法知识,为了模拟这种状态，饮食中就不能含有碳水化合物，蛋白质也不能太多，剩下的唯一选择就是脂肪了。 这就是Prolon营养配方背后的科学根据。越来越多的证据支持这个思路，2017年9月5日出版的新陈代谢杂志上刊登了三篇论文，证明生酮饮食起码在小鼠身上是有效果的，不但能够延长小鼠的平均寿命，延缓衰老的速度，甚至还能抑制癌细胞的生长。,.,16,老年病知识：典型的老年病,癌症、心血管疾病和老年痴呆是典型的老年病，也就是说，它们的发病率都随着年龄的增加而呈现爆发式的增长。,.,17,老年病知识：阿尔兹海默氏症,“我周围经常见到这样的人，65岁得了第一次心脏病，开始服用他汀类药物；两年后又得了糖尿病，开始吃降糖药；5年之后又得了阿尔兹海默氏症，生活逐渐不能自理，只能住进养老院，在痛苦中勉强活到了85岁。”威尔丁博士说。 “目前全球超过85岁的人当中有至少一半患有阿尔兹海默氏症，他们全都需要有人照顾才能活下去。”,.,18,老年病知识：阿尔兹海默氏症,.,19,老年病统计知识：炎症衰老,科学家们早就发现，衰老的一个重要特征就是体内的炎症反应增多，这个现象被称为“炎症衰老”（Inflamaging）。,.,20,细菌知识,细菌似乎是不会死的，只要条件允许，它们会永远分裂下去。而且细菌的分裂是平均地一分为二，让人很难分清谁是父母谁是儿女，因此也就很难定义细菌的寿命。如果周围环境恶劣，细菌就会变成孢子，暂停一切生命活动，耐心等待重生。这个循环可以一直延续下去，没有尽头。 高等动植物的细胞也有可能永远不死，比如科学家做实验用的人类细胞系就具备永生的能力，可以在培养皿里永远繁殖下去。这些细胞系大都取自病人的恶性肿瘤组织。,.,21,细菌知识,目前科学界公认，细胞凋亡源于细菌时代，当时整个地球可以被看成是一锅细菌浓汤，里面除了各种细菌外，还有数量更多的噬菌体（Bacteriophage）。这东西其实就是细菌的病毒，本身不具备繁殖能力，必须侵入到细菌体内，利用细菌自身的DNA复制系统进行繁殖，然后将宿主杀死，自己破壁而出，再去入侵新的细菌。 当年的细菌们进化出了很多办法对付噬菌体，可都不怎么成功，最终一种细菌进化出了自杀这个办法，即在病毒侵入自身后立即自杀，不给噬菌体繁殖的机会，从而保住了周围那些和自己具有相同基因的同伴们。也就是说，自杀的细菌牺牲了自己的身体，保住了自己的基因。,.,22,细胞知识：体细胞与生殖细胞,魏斯曼是第一个意识到多细胞生物体内的所有细胞可以分成体细胞（SomaticCell）和生殖细胞（GermCell）这两大类的，后者才是不朽的存在，前者只是为了促成后者的不朽而被进化出来的工具而已。 进化的实质就是生殖细胞的延续。相比之下，生命个体本身是不重要的，是可以被抛弃的。,.,23,细胞知识：干细胞,1978年干细胞被发现，生物学家们意识到组成人体的体细胞并不是按照一分为二、二分为四这样的节奏分裂而来的，而是全都来自少数干细胞。 这些干细胞平时被严密地保护了起来，其DNA很难发生磨损。一旦身体某处有需求，这些干细胞就会发生分裂，产生出的后代被运送到指定地点，分化成特定功能的体细胞，去完成特定的任务。,.,24,细胞知识：干细胞,人的器官老化了以后，可以采用更换的方式，但健康器官的来源问题始终难以解决，所以这个方法显然不适用于所有人。 还有一个解决办法就是人造器官，但截至目前为止，除了人造髋关节和假牙之外，还没有哪个器官可以被大批量地制造出来。未来有可能造出人工心脏，因为这是个纯机械问题，但人体器官绝大部分都是化学问题，很难在工厂里制造出可靠的替代品。,.,25,细胞知识：干细胞,近几年极为火爆的干细胞技术给人造器官领域注入了一针强心剂。其实用干细胞来制造替代器官的想法很早就有了，但干细胞不是那么容易得到的。 此前科学家们认为真正的全能干细胞只能从胚胎中获取，这就是为什么有一阵子流行过保存新生儿的胎盘。但自从日本科学家山中伸弥发明了人工诱导干细胞的方法后，任何体细胞理论上都可以用这个方法诱导成全能干细胞了，这就为干细胞的应用扫清了最大的障碍。 目前这项技术还未发挥出最大的潜力，原因是从干细胞到特定器官的发育过程尚未完全搞清楚。如果这项技术成熟的话，一般性的衰老将不再是个问题，人类的寿命将会大幅度提高。,.,26,细胞知识：干细胞,干细胞疗法是通过利用对干细胞进行体外分离、培养、定向诱导分化等，培养出一种全新的、正常的、更年轻的细胞、组织、器官等。通过特殊的移植技术将其移植到体内，干细胞植入人体后，可替代已损伤的细胞进行修复，从而达到治疗的目的。,.,27,细胞知识：分裂上限,正常的脊椎动物体细胞存在分裂上限，后人将这个上限命名为海佛烈克极限（HayflickLimit）。实验证明，不同脊椎动物的海佛烈克极限都不一样，人体细胞的上限大约为4060代，再也多不了了。 这个计数是从受精卵开始算起的，也就是说，如果从年轻人身上取出来的细胞，在培养皿里活的时间就会更长一些。相反，从老年人身体里取出来的细胞就会死得更早，仿佛细胞内部有一个生命时钟，从一生下来就开始不停地走，直到大限将至。,.,28,细胞知识：基因变异,“人体细胞里的DNA每时每刻都在复制，出错是难免的，再加上很多环境因素也会导致DNA发生突变，比如一个人只要去海滩上晒会儿太阳，皮肤细胞就会发生4万个基因突变。”温特说，“正常情况下，我们的DNA复制系统会修正一部分基因突变，我们的免疫系统也会清除剩下的突变细胞，问题不大，可一旦修复的速度赶不上突变的速度，衰老就出现了。”,.,29,细胞知识：大脑神经细胞,根据目前的研究结果，大脑神经细胞从生下来开始就基本固定了，不大会再更新。任何不会分裂的细胞寿命都不可能是无限的，所以一个人只要活得足够长，就一定会得老年痴呆症。 这个病本质上就是神经细胞数量减少造成的，但人工补充神经细胞的做法却不可行，因为一个人一辈子积累下来的所有记忆，学习到的所有知识，以及培养成的独特人格，全都保存在这些神经细胞以及它们独特的连接方式当中，很难被替代。,.,30,细胞知识：不会分裂的细胞,人脑是由一大群不会分裂的神经细胞组成的，神经元总数从一生下来就固定了，此后只减不增。 心脏也是由一大群不会分裂的心肌细胞组成的，它们要不停地工作一辈子，直到死亡。 按理说，任何不会分裂的细胞的寿命都是有限的，不可能永远活下去，所以一个人只要年纪足够大，一定会得老年痴呆，因为这种病的本质就是神经细胞的丢失。,.,31,细胞知识：不会分裂的细胞,与此类似的还有眼睛的晶状体，其主要成分晶状体球蛋白也是不会再更新了，于是白内障就成为老年人最常见的疾病，甚至可以说是一个人衰老的标志。 与此相反，皮肤则是由一大群极为活跃的皮肤细胞组成的，几乎每时每刻都在更新，每隔一个月就全部换一遍。但皮肤到了一定年纪也会衰老，事实上很多人就是根据皮肤的状况来判断陌生人年龄的。,.,32,细胞知识：细胞凋亡,比如我们的手在胚胎发育早期就是一团均匀的肉球，然后肉球表面的四个细胞团开启了自杀模式，其余部分则继续生长，这才长出了五根手指。如果这个过程没控制好，开启自杀模式的细胞团多了一个，最终就会生出来一个六指儿。 成年后的多细胞生物也经常需要依靠细胞凋亡功能来清除掉不合格的细胞，大部分癌细胞就是这样被清除出去的。据统计，一个成年人每天都有600亿个细胞是通过细胞凋亡被清除掉的，约占人体细胞总数的千分之一。,.,33,细胞知识：真核与原核,众所周知，生命的基本单元是细胞，所有的生物都可以按照细胞的不同分成原核和真核两大类，其中真核生物（Eukaryote）包括原生生物（阿米巴）、真菌、植物和动物这四界，虽然旗下物种形态各异，但细胞内部的构造却出奇地相像，其生化反应类型也极其单一，几乎可以肯定是源自同一个祖先，而且之后就再也没有发生过大的改变了。 原核生物（Prokaryote）曾经被认为只有细菌这一类，但后来发现还有一类古细菌（Archaea），其DNA复制机理和蛋白质合成机制均和细菌有很大的不同，反而更像真核细胞，所以应该单独算一类。,.,34,细胞知识：真核与原核,换句话说，地球上的所有生命虽然看上去千奇百怪，但实际上仅有细菌、古细菌和真核生物这三大类，这是很不寻常的事情。要知道，生物进化的一个最大特征就是复杂多样，很多我们能够想到的功能都不止一次地被进化出来过。 比如多细胞生物至少独立地进化出了5次，飞行能力至少独立地进化出了6次，眼睛更是独立地进化出了几十次，为什么细胞本身反而只是独立进化出了3次呢？,.,35,细胞知识：真核与原核,.,36,细胞知识：能量从何而来,具体来说，目前已知的所有细胞的能量全都来自跨膜质子梯度，即细胞膜两侧的质子浓度差异。这个差异导致了细胞膜两侧产生了电压差，驱使质子从浓度高的一侧向浓度低的一侧转移，能量就是在这个过程中产生的。,.,37,细胞知识：能量从何而来,这个过程的学名叫作化学渗透偶联（Chemiosmo-ticCoupling），其本质就是前文提到过的氧化还原反应，只不过中间加了个膜而已。最早发现此机理的是英国生化学家皮特米切尔（PeterMitchell），他因为这项发现而获得了1978年的诺贝尔化学奖。 根据简单的数学原则，单位体积的细胞所能分配到的细胞膜表面积和细胞直径成反比，也就是说，细胞的体积越大，细胞内部每个细胞器所能分到的能量就越少，这就限制了原始细胞在进化上的想象力。,.,38,细胞知识：单细胞与多细胞,根据最新研究，细菌早在40亿年前就诞生了，但直到今天细菌仍然是一种极为简单的单细胞微生物，无论是细胞体积还是基因组都非常小。已知最大的细菌基因组只有1200万个核苷酸（ATCG），这么小的基因组是很难支撑起任何复杂的生命形态的。 转机出现在距今大约20亿年前，地球上首次出现了真核细胞，突破了细胞膜带来的能量限制，从此地球生命发生了翻天覆地的变化，不但很快就进化出了多细胞生物，而且还首次出现了有性生殖方式。最重要的是，衰老终于登上了历史舞台，成为只有真核生物才有的新性状。,.,39,线粒体知识,原核向真核的转变关键在于线粒体，这是专门为真核细胞提供能量的微型发动机，食物中的能量分子在线粒体中被氧化，产生的能量以三磷酸腺苷（ATP）的形式被释放出来供细胞使用。 这个过程仍然需要用到化学渗透偶联反应，因此线粒体所产生的能量同样是和线粒体膜的表面积成正比的，但因为每个细胞内都含有成百上千个线粒体，这就大大增加了膜的总面积，所产生的能量要比仅靠细胞膜产生能量的原核生物多得多。,.,40,线粒体知识：线粒体的来源,关于线粒体的来源曾经有过很多理论，目前是马古利斯提倡的内共生学说占了上风。1998年，美国生物学家威廉马丁（WilliamMartin）在此基础上又提出了一个更加具体的方案，被称为氢气假说（HydrogenHypothesis）。 该假说认为第一个真核细胞是由一个古细菌吞噬了一个细菌而产生的，这个古细菌是依靠氢气生活的，而它吞进去的细菌能够生产氢气，正好为宿主提供了最需要的东西。一个细胞吞噬另一个细胞并不是什么新鲜事，但被吞进去的细胞居然没有死，还被宿主“招安”，成为宿主生命的一部分，则是极为罕见的事情。这导致了真核细胞的诞生。,.,41,线粒体知识：线粒体的来源,那个被古细菌吞进去的细菌进入了一个非常安全的环境，迅速地繁殖起来。作为宿主的古细菌是乐见其成的，因为它需要细菌产生的氢气为自己提供能量。渐渐地，这个细菌进化成了原始线粒体，继续为宿主提供能量。但这样一来，宿主细胞内便同时有了两套基因组，一套负责细胞本身，一套负责线粒体，这就相当于一个帝国内部有了两套领导班子，早晚要出事。 果然，处于劣势的原始线粒体基因组首先投降了，线粒体内部的基因片段不断地跑出来，并被一一整合进了宿主的基因组内。这是一件对双方都有利的转换，因为这样一来线粒体在自我复制的时候就不必每次都复制一大堆基因了，这就加快了自身的繁殖效率，同时宿主也减少了线粒体的维护成本。,.,42,线粒体知识：真核细胞的诞生,随着越来越多的线粒体基因被整合进宿主的基因组，一些细菌病毒也跟了进去，并最终进化进化成了内含子（Intron）。内含子的概念解释起来比较复杂，只需知道它们是残存的病毒片段就行了。 内含子的出现逼得宿主细胞进化出了一层新的保护膜，把自己的基因组保护起来，这就是细胞核的由来。从此，真核细胞诞生了。 因为有线粒体提供充足的能量，所以真核细胞终于可以养得起一个庞大的基因组了，于是真核细胞的基因组便越来越大了。比如人类基因组包含30亿个核苷酸，是细菌基因组的数百倍。,.,43,线粒体知识：真核细胞的诞生,由于线粒体是在细胞内部活动的，这就打破了细胞膜总面积对能量生成的限制，于是真核细胞的体积也迅速膨胀起来。如今真核细胞的平均体积已经达到了原核细胞平均体积的1.5万倍！ 这是个巨大的变化，再像细菌细胞那样“无组织无纪律”就不行了，于是真核细胞进化出了很多不同类型的细胞器，比如内质网、高尔基体、溶酶体和中心体等等，它们就像是细胞内部的微器官，大大提高了真核细胞的组织性和纪律性，工作效率也大大增加。换句话说，线粒体的诞生导致细胞发生了一系列连锁反应，为复杂生命的出现做好了准备。,.,44,线粒体知识：线粒体基因组,线粒体也并没有把全部基因都转移到细胞核内，自己仍然保留了一部分DNA，这是因为“化学渗透偶联”是一个极其精细的化学反应，对蛋白酶的三维结构的精确度要求特别高，这就要求线粒体基因组内专门负责编码这几个酶的基因尽可能地靠近线粒体膜，以便能随时针对外部环境的变化而迅速做出反应。 举例来说，人类的线粒体基因组包含大约1.6万个核苷酸，不到原来那个细菌基因组的百分之一，但却包括13个重要基因，负责编码能量生产过程所需的那几个最重要的蛋白酶。,.,45,线粒体知识：有性生殖,也就是说，经过这么多年的进化，如今的真核细胞内包含有两套各自独立的基因组，其中核基因组负责编码组成线粒体的绝大部分蛋白质，线粒体基因组则负责编码线粒体中最重要的那几个蛋白质，两者必须结合在一起才能组装成一个完整的线粒体。 众所周知，基因突变无法避免，这是生命进化的原动力，没有基因突变就没有我们的今天。但是，绝大多数基因突变都是负面的，生物体必须通过自然选择将其淘汰。,.,46,线粒体知识：有性生殖,细菌很容易解决解决这个问题，因为细菌的基因组都非常小，而且细菌相互之间经常交换基因，术语称之为“基因水平转移”（HorizontalGeneTransfer），这就保证了细菌基因组的流动性，便于“老天爷”看到单个基因的表现，然后从中筛选。 但是，真核生物的基因组都非常大，即使分成了一个个染色体也都嫌太大了，再加上细胞核的保护，真核生物便没法通过“基因水平转移”来交换基因，于是基因的流动性就不存在了。如果真核细胞再像原核细胞那样采取一分为二（即有丝分裂）的方式进行繁殖，问题就来了。,.,47,线粒体知识：有性生殖,假设有一条染色体，上面有个非常重要的基因，哪怕变一点都不行，这个基因后面跟着一个次要的基因，虽有好坏之分但却没那么重要，于是这个次要基因就相当于攀了门高亲，它再怎么差都不会被淘汰了。 长此以往，染色体上的那些次要基因就会变得越来越差，这显然是不行的。真核细胞如何解决这个难题呢？答案是有性生殖。有性生殖过程当中最重要的一步就是基因重组，也就是来自父母双方的染色体两两配对，然后相互交换基因片段，这就相当于打破了基因之间固有的绑定关系，让基因“流动”了起来，只有这样才能让“老天爷”看到单个基因的表现，从而把表现差的基因清除。,.,48,线粒体知识：有性生殖,有性生殖虽然降低了繁殖的效率，但却大大提高了核基因组的质量，所以当真核细胞出现之后，很快就进化出了有性生殖。目前地球上所有的真核生物都会在生命的某个阶段采取有性生殖的方式繁殖后代，没有例外。 线粒体基因组的情况比较复杂。这是个很小的基因组，所以它肯定只能跟在核基因组后面走，逼着自己学会适应有性生殖方式，没有其他选择。,.,49,线粒体知识：有性生殖,照理说，当两个性细胞彼此融合之后，线粒体肯定也会混杂在一起，如果一方带来了不好的线粒体，就会被稀释，从而躲过“老天爷”的筛选，于是包括人类在内的绝大部分真核生物采取了一种极端的方式，即受精卵内的线粒体全部由卵子提供，精子只负责提供核染色体，一个线粒体也不贡献，这就避免了彼此遮掩的情况，便于大自然淘汰坏的线粒体。,.,50,DNA知识,众所周知，DNA是由ATGC这四种核苷酸首尾相连组成的长链，这四个字母的排列顺序决定了不同基因之间的差别。但后人发现DNA分子上会有一些核苷酸被连上了一个甲基，这就是甲基化。 通常情况下这个甲基会出现在CG位点上，即一个字母C后面紧跟着一个字母G的那个位置。 人类基因组中大约有2800万个这样的位点，它们都是潜在的甲基化位点。常用的甲基化测量法只能测出其中的几万到几十万个位点，但这也已经大大超出了普通人的研究能力。,.,51,DNA知识,DNA的甲基化，属于DNA分子的修饰方式。研究DNA修饰方式的学问叫作表观遗传学（Epigenetics），这是最近20多年来遗传学研究的热点之一，后面所题的霍瓦茨的甲基化生物钟就是这门新学问所结出无数个丰硕成果中的一个。,.,52,DNA知识,英国生物学家理查德道金斯（RichardDawkins）撰写的自私的基因一书家喻户晓。 自私基因理论很好地解释了遍及动物界的利他主义行为。比如，工蜂之所以甘愿牺牲自己成全蜂王，是因为蜂王可以更好地传递自己的一部分基因；再比如，第一个发现敌情的猴子之所以甘愿冒着生命危险向同伴发出警告，是因为同伴们也携带有自己的一部分基因,.,53,衰老理论-DNA复制误差,波兰裔美国核物理学家里奥西拉德（LeoSzilard）从原子核裂变的过程中得到启发，认为关键就在于DNA的每一次复制都会产生少量误差，这些误差会随着细胞分裂而被逐渐放大，整个过程和核裂变一样都是指数增长的，总有一天会让大部分基因失去功能，从而导致大量细胞死亡，生命系统就崩塌了。 但是干细胞知识不支持此理论。,.,54,衰老理论-自由基,美国化学家德纳姆哈曼（DenhamHarman），他本来是研究放射化学的，在一次实验中意外发现接触过辐射的小鼠会未老先衰。他在研究这一现象的过程中逐渐意识到细胞内的线粒体同样会产生大量具有氧化作用的自由基，其破坏力和放射性物质产生的高能粒子是类似的，两者都会攻击细胞中的有机大分子，包括蛋白质、核酸和脂肪等，最终导致细胞功能的丧失。,.,55,衰老理论-自由基,新陈代谢是生命的核心，氧气则是这一过程的主角。这是一种化学性质极为活跃的气体，它最擅长干的事情就是从其他分子那里夺取电子，这个过程被称为“氧化”（Oxidation）。 我们吃进去的食物当中含有很多富含能量的有机化合物，主要成分就是碳和氢，氧气会从这些有机大分子中夺走电子，并在这一过程中释放能量供人体使用。失去了电子的碳原子和氢原子则会分别和氧原子结合，变成二氧化碳和水。,.,56,衰老理论-自由基,氧化还原反应是生命的能量之源，但生命最终却会毁于氧化还原反应之手。 在所有真核生物中，氧化还原反应主要发生在线粒体内，所以说线粒体是真核细胞的能量来源。 氧化还原反应的过程非常复杂，很多步骤都像是在走钢丝，稍有不慎就会出岔子。线粒体是专门进化出来干这个的，其效率已经高到科学家至今都无法在试管里模仿出来的程度，但即便如此仍然会发生误差，导致氧化还原反应的效率降低，食物分子中的电子没有被氧气抓牢，从线粒体中跑了出来，这就是自由基（FreeRadical）。,.,57,衰老理论-自由基,自由基是一种破坏力极强的负离子，对DNA、蛋白质和细胞膜的伤害非常大，所以线粒体一定会尽全力不让自由基跑出来。 线粒体也是有DNA的，但线粒体DNA的复制精度不如核DNA那么高，随着年龄的增长，线粒体累积的有害突变会越来越多，导致其工作效率逐年下降，于是自由基早晚会被泄露出来，对细胞产生伤害，衰老就是这么发生的。 研究发现，自由基很可能不是衰老的原因，而是衰老的结果。,.,58,衰老理论-体细胞不重要,1951年，英国著名的免疫学家、诺贝尔奖获得者彼得梅达瓦（PeterMedawar）在伦敦大学学院所做的一次演讲中指出：我们之所以会死，原因是当我们完成了繁殖后代的任务后，自然选择就不再搭理我们了，任由我们老去。 其结果就是这些“年轻基因”的质量会越来越好，这就是为什么我们年轻时身体都那么好的原因。但当我们完成了繁殖后代的任务之后，再出什么毛病就无所谓了。,.,59,衰老理论-体细胞可抛弃,“可抛弃体细胞”（DisposableSoma），该假说的核心思想就是生物的可支配能量是有限的，繁殖需求肯定是排第一位的，这是自然选择理论所导致的必然结果，于是其他需求就被牺牲掉了，比如保持身体永远健康。 显然，这个假说的思想鼻祖就是魏斯曼，当初正是他提出为了保证生殖细胞的健康，体细胞是可以被牺牲掉的。,.,60,衰老理论-突变累计,“突变累计”（MutationAccumulation），大意是说，在进化的过程中会出现很多基因突变，大部分突变都是不好的，注定将会被自然选择所淘汰。凡是影响生物发育早期性状的坏基因肯定会最先被淘汰掉，因为它们影响了繁殖。 但那些只影响中后期性状的坏基因遇到的选择压力就会小一些，生命体来不及将其清除出去，就是它们导致了衰老和死亡。,.,61,衰老理论-基因多效性,“拮抗基因多效性”（AntagonisticPleiotropy），这个假说的关键词是“基因多效性”，意思是说有一类基因具备多种功能，年轻时能提高生育能力，年老时则会导致衰老和死亡。 因为自然选择只关心繁殖的效率，因此这样的基因在进化上具备优势，很容易被选中。但当个体进入中老年之后，这些基因便显示出不好的一面，最终导致个体死亡。,.,62,衰老理论-衰老细胞理论,2011年出版的自然杂志刊登了一篇重磅论文，主要作者是美国著名的私立医院梅奥诊所（MayoClinic）的伊安范德森（JanvanDeursen）教授，他在文章中提出了一个全新的理论，认为“衰老细胞”（SenescentCells）是导致多细胞生物衰老的罪魁祸首。 这里所说的“衰老细胞”指的是一种失去了分裂能力，但却没有死的细胞。人体内几乎所有的组织都有这样的细胞，科学家也早就知道了它们的存在，但却一直不明白它们到底有何危害。,.,63,衰老理论-衰老细胞理论,众所周知，细胞内的DNA每时每刻都在发生基因突变，大部分突变都是中性的，不好不坏。但如果发生了坏的突变，导致这个细胞无法完成本职工作，它就会停止分裂，变成“衰老细胞”，防止这个坏突变进一步扩散开来。这些坏突变当中有很多都是致癌突变，所以“衰老细胞”机制最初被进化出来的一个主要目的就是防癌。,.,64,衰老理论-衰老细胞理论,正常情况下，进入“衰老”状态的细胞都会被执行“安乐死”，即通过一种名为“细胞凋亡”（Apoptosis，也有人翻译成“细胞自杀”）的程序自动分解，转化为其他健康细胞的养料。但是，随着年龄的增长，越来越多的细胞因为各种原因没有自杀成，而是继续活了下去，导致体内衰老细胞的数量越来越多，问题就来了。,.,65,衰老理论-衰老细胞理论,衰老细胞会不断向周围环境释放化学信号，告诉大家自己出了问题，马上就要启动自杀程序了，周围的健康细胞收到这个信号后立刻就会加速分裂，生产出新的细胞去接班。 正常情况下衰老细胞很快就会自杀，新的细胞顺利地来接班，不会有问题，但如果衰老细胞没有自杀，而是越积越多，它们释放的求救信号就会越来越强烈，导致周围健康细胞加速分裂，直至失去控制，变成癌细胞，这就是老年人为什么更容易得癌症的原因之一。除此之外，这些求救信号还会把免疫细胞召集过来进行清理，这个过程导致了炎症反应。这就是为什么老年人炎症很多的原因。,.,66,衰老理论-端粒说,一个名叫伊丽莎白布莱克本（ElizabethBlackburn）的澳大利亚生物学家，她发现海佛烈克极限存在的原因是染色体上的一个叫作端粒（Telomere）的东西。 DNA分子的复制需要用到DNA合成酶，这种酶有个致命的缺点，使得染色体无法百分百地被复制到下一代，而是每次都会剩下那么一小段复制不了。 大自然进化出了这个名叫端粒的东西，解决了这个难题。虽然名字里有个“粒”字，其实这玩意儿就是位于染色体末端的一小段DNA而已。但这段DNA基本上就是一大堆重复序列，不携带任何信息，它唯一的功能就是成为DNA合成酶的“抓手”，每次复制时丢掉的那一小段DNA都是从端粒里丢出去的。,.,67,衰老理论-端粒说,那干细胞是如何无限制地分裂下去的呢？这个问题同样是被布莱克本博士解决的，她发现了端粒酶（Telomerase），能够把缺失的端粒补齐。负责编码这种酶的基因是人类基因组的一部分，任何一个细胞里都有一份拷贝，但是正常情况下人类体细胞中的端粒基因不会被表达，也就不会有端粒酶。 只有受精卵和干细胞的端粒酶基因才是活跃的，因此也只有这两类细胞的端粒能够被及时地修复，保证它们可以一直分裂下去。,.,68,衰老理论-端粒说,大家都期盼着科学家们能够发明出激活端粒酶的办法，似乎只要这件事能成功，人类就可以长生不老了。可惜的是，大家都高兴得太早了。激活端粒酶确实可以让细胞长生不老，但却会诱发癌症，得不偿失。 事实上，正常细胞之所以会发生癌变，就是因为这些细胞发生了基因变异，激活了原本一直沉睡着的端粒酶，从而让自己具备了无限分裂的能力。,.,69,衰老理论-端粒说,随着研究的进一步深入，端粒长度和年龄之间的关系也变得模糊起来，反面的案例越来越多。比如小鼠最多只能活三年，但小鼠细胞的端粒远比人类的要长。再比如，父亲年纪越大，生下来的孩子端粒就越长。这两件事很难用端粒理论加以解释，说明这个理论肯定有哪里不对。 这个理论听上去简单优美，但毛病恰恰就出在“简单”二字上。衰老是一个非常复杂的过程，每个组织或者器官的衰老程序都不一样，不能期望用一个简单的端粒理论来解释一切。最终的答案，似乎还得从DNA分子携带的信息中去寻找。,.,70,衰老理论-甲基化,霍瓦茨提出了甲基化生物钟理论，他选取其中的几个和年龄关系似乎比较密切的位点，测出它们甲基化的比例，然后再看这个比例和年龄到底有何关系。 比如他从某个组织或器官上取出100个细胞，先测A位点，有35个被甲基化了，65个没有，那就把A位点记为0.35，然后再测B位点，得出一个比例数值，依次类推。然后他把这些比例数值合在一起，再和年龄相比较，看看能否找出两者的关联。,.,71,衰老理论-甲基化,最终霍瓦茨推导出了一个公式，只要把测出的甲基化比例带入这个公式，就可以算出这个人的实际年龄，两者的相关性高达96%以上。“其实这个公式很容易推导，因为两者的相关性实在是太强了。”霍瓦茨对我说。 来自全世界的科学家们已经用这个方法测量了很多次，得出的结论大都和已知的衰老研究相吻合。比如肥胖的人测出来的年龄往往要比实际年龄大，正在尝试饥饿疗法的人测出来的年龄往往要比实际年龄小。,.,72,衰老理论-甲基化,“有一点很有趣，那就是所有干细胞测出来的年龄几乎都是零，这说明人工诱导干细胞就相当于生命的重启。”霍瓦茨说，“这个结果很好理解，因为决定一个细胞状态的不是基因组本身，而是基因的甲基化。” 我们身体内的细胞有千千万万，每个细胞的基因组序列都是一样的，为什么细胞会分化成好多种不同的类型呢？答案就是每个基因的活跃程度有差异。这个差异是由DNA的甲基化控制的。,.,73,衰老理论-甲基化,“我越来越相信单个疾病并不能准确地反映衰老的程度，比如糖尿病确实是一种老年病，但很多其他因素也能导致糖尿病，所以糖尿病只是衰老的一种表象而已。”霍瓦茨对我说，“我相信每个细胞内的DNA分子上都会有一个普适的衰老时钟，控制着这个细胞的衰老过程，这才是衰老的本质所在。”,.,74,衰老理论-甲基化,霍尔茨的一个心得：“我的计算表明，衰老过程不是从40岁才开始的，而是从人刚一生下来就开始了。事实上我认为衰老和发育是同一个过程，两者受同一个甲基化程序所控制。” “从某种意义上说，发育和衰老都是依靠甲基化来完成的，而整个甲基化过程都是在基因控制下才能实现的。”霍瓦茨回答，“不过我不敢肯定衰老是基因故意这么做的，因为大自然没有理由进化出衰老这个功能，所以我倾向于认为衰老是发育的一个副产品。任何人都需要发育，否则你就没法长大成人，没法繁殖后代了。但当你结婚生子，完成了繁殖任务后，这个过程却仍然在继续，可惜结果却正相反，从发育变成了衰老。”,.,75,衰老理论-基因说,三文鱼费尽千辛万苦逆流而上，产卵之后便迅速死亡，看上去似乎是死于心力衰竭。但研究发现，三文鱼其实是自杀的，它们在产卵后体内的肾上腺会分泌一种激素，触发一系列连锁反应，不但将自己的血管堵住，而且还会破坏自身的免疫系统，把自己的身体变成微生物们的食堂。如果用手术割除三文鱼的肾上腺，那么这条鱼就不会死了，说明它的能量并没有耗尽。 三色堇在开花后会很快死亡，但如果把花掐掉，三色堇就会在原来位置再开出一朵新的花，这个过程可以一直继续下去，说明它还是有潜力的。这些案例进一步证明，衰老和死亡都是由基因所控制的自杀行为。,.,76,衰老理论-基因说,霍勒迪发现，人类的身体由各种不同的组织构成，它们的新陈代谢模式各异，细胞分裂的形式更是多种多样，但却都遵循着几乎相同的衰老时间表，在几乎相同的时间段内一起老去。 这说明衰老是在一个“总负责人”的管理下按部就班进行的生理过程，因为只有这样才能最大限度地节约能量。,.,77,衰老理论-基因说,群体选择学说认为衰老就是为了照顾群体的利益而被进化出来的，因为衰老的受益者只能是群体，这是显而易见的事实，有无数野外观察到的案例为证。 反对者认为衰老是不可能被进化出来的，因为数学计算结果不支持这个想法：假如一个由“衰老者”组成的正常群体中出了个不会衰老的“作弊者”，其后代的数量肯定要比“衰老者”更多，“衰老者”就会慢慢变少，直到消失。,.,78,衰老理论-线粒体理论,在莱恩看来，衰老的核心就是核基因组和线粒体基因组的不匹配，这就是为什么只有真核生物才有衰老，原核生物都是永生的。 几乎永不衰老的海绵（Sponge）是世界上结构最简单的多细胞动物，其体细胞的分化程度非常低。海绵平时不需要行动，所以海绵细胞内的线粒体数量很少，工作效率也不高，因此海绵线粒体的突变率很低，不太容易出现坏的突变。如果真核生物都是像海绵这样的简单生物，那么衰老也许就不会出现了。,.,79,衰老理论-线粒体理论,而高等动物高度分化的身体结构对胚胎的早期发育提出了很高的要求，胚胎中的任何一个细胞都不能掉链子，否则就会影响整个器官，然后波及到全身。 于是高等动物进化出了超大体积的卵子，里面含有超多的线粒体，这就解决了胚胎发育的线粒体质量控制问题。 另外，像人类这样的陆地动物是需要满地乱跑的，这种生活方式需要大量的能源，于是人类线粒体的工作效率非常高，繁殖速度非常快，突变率也随之大大提升。已知人类线粒体基因组的突变率达到了核基因组的1050倍，远高于海绵，于是人类体细胞中的线粒体出现坏变异的可能性变得非常大。,.,80,衰老理论-线粒体理论,于是，为了保证后代的线粒体的健康，人类进化出了专门的生殖细胞系，在出生后不久便将它们冻结起来，不再参与任何生理活动，尽可能降低基因突变的可能性。 比如人类的卵母细胞在女性胚胎发育的早期就被保护起来，成年后每次排出的卵都是从这几个被保护起来的卵母细胞分裂出来的，其中的线粒体质量有保证。莱恩把这个现象总结成了一句话，叫作“不死的生殖细胞，短命的身体细胞”（Immortal germline，mortal body）。,.,81,衰老理论-线粒体理论,研究发现，所有真核生物的细胞凋亡全都遵循同一个模式，其核心就是线粒体工作效率下降，然后自由基泄露出去，然后触发一系列生化反应，导致呼吸作用停止，跨膜电压消失，细胞彻底失去了能量来源，很快就被饿死了。 根本原因是：真核细胞内存在两套基因组，它们共同为线粒体编码，这就相当于同一个线粒体却有两张设计图纸，彼此之间必须配合得严丝合缝才能组装成一个高质量的线粒体。如果双方因为某种原因不再匹配了，生命体就必须将这个细胞除去，免得连累其他细胞，这就是为什么自由基泄露会启动细胞自杀程序，因为这是线粒体质量下降的标志。,.,82,衰老理论-线粒体理论,卵子的每一次受精都是撞大运，碰上合适的精子皆大欢喜，碰上不合适的就会倒霉一辈子，所以大多数高等动物都学会了对受精卵进行预筛，即把不合格的胚胎剔除出去，这样就不会浪费资源了。对于人类来说，这就是流产。据统计，人类有大约40%的妊娠是以流产告终的，很多流产就连母亲都觉察不出来。 莱恩认为，其中很多流产的原因就是线粒体基因组和核基因组不匹配，导致线粒体质量出了问题。但是，基因组之间的匹配没有最好只有更好，线粒体的质量究竟要达到什么样的标准才能不被筛除呢？答案必须依照动物的生活方式来决定。,.,83,衰老理论-线粒体理论,比如，飞行需要耗费大量的能量，因此所有会飞的动物对线粒体质量的要求都非常高，这就是为什么绝大多数鸟类对于配偶都极为挑剔。 很多进化生物学家都对雄鸟为什么会进化出如此艳丽的羽毛感到不解。原因是：雄鸟羽毛上的色素是很难合成的，需要高质量的线粒体提供能量，所以莱恩认为雄鸟羽毛其实就是展示自己线粒体质量的一个广告牌。 还有一点也很重要，那就是雄鸟的性染色体是ZZ，雌鸟是ZW，和人类正相反。很多和线粒体有关的基因都在Z染色体上，所以雌鸟的线粒体基因大都来自父亲，这就是为什么鸟妈妈在择偶时必须十分挑剔，否则她的女儿就会遭殃。不过，挑剔的结果就是鸟类的生殖能力相对较低，一只雌鸟一年往往只能生一窝。,.,84,衰老理论-线粒体理论,再来看看小鼠的情况。小鼠的生活范围很小，也不用飞，不需要特别优质的线粒体就能活得很好，如果母鼠也像鸟妈妈那样挑剔的话，就没有必要了。于是，小鼠对于胚胎质量的要求要比鸟类低很多，其结果就是小鼠的体力虽然不如鸟类，但繁殖力比鸟类强。 为什么鸽子和小鼠的体重差不多，新陈代谢速率也相近，但绝对寿命却相差10倍，原因就在于鸟类的线粒体质量高，其自由基泄露速度是同等体重的哺乳动物的十分之一。 有趣的是，唯一会飞的哺乳动物蝙蝠的线粒体质量和鸟类更相似，寿命也相应地比同样体重的小鼠长很多。,.,85,衰老理论-线粒体理论,这套理论还解释了为什么饥饿疗法、锻炼身体和低碳水化合物饮食会延缓衰老，原因都是自由基。研究结果证明，人在饥饿、运动和低碳饮食时，其线粒体的工作效率会更高，自由基就更不容易泄露。 现代智人诞生于非洲大草原，祖先们的绝对速度不如猎豹，绝对力量不如狮子，虽然学会了使用工具，但原始工具的作用有限，他们凭什么称霸非洲？答案就是长跑。 我们的祖先是非洲草原上长跑成绩最好的选手，这项技能对线粒体的质量提出了很高的要求。事实上，人类的线粒体质量是灵长类动物当中最好的，这就是人类长寿的奥秘。,.,86,衰老理论-线粒体理论,说到长寿，我们的寿命几乎是黑猩猩的两倍，其他灵长类动物更不是我们的对手，人类可以说已经达到了灵长类的极限。 人类的长寿带来了诸多好处。比如，人类婴儿的大脑可以有充足的时间发育，少年们可以有充足的时间学习知识，成年人可以有充足的时间发明创造出新的技能。我们甚至可以说，正是因为长寿，我们的祖先这才有了充足的时间，慢慢进化出了超高的智商，最终成为了地球的主人。,.,87,我的总结,衰老，表面上看是自由基、衰老细胞导致的，事实上是线粒体的质量下降导致的，虽然人类已经有着灵长类动物的最佳线粒体。而线粒体质量下降是什么导致的呢，留待读者思考。 端粒不断磨损似乎是一个解释。但生殖细胞和干细胞的端粒不存在磨损（由于端粒酶的作用），这表明端粒磨损本身是被（基因）安排好了的。 基因的甲基化很年龄高度相关，人体的所有器官似乎是同时开始衰老，这些都表明人的寿命是被安排的。,.,88,我的总结,只有基因才能安排人体的命运，人的成长、发育、衰老，是相关基因表达的不同阶段，人享受了这种基因的好处，然后接受这种基因带来的衰老和死亡。 人之所以有这种会导致死亡的基因。是自然选择的结果，自然只关心生殖，以及能照料孩子长大，然后就不管不顾了，自然选择甚至会认为年龄大的人应该给后来者让位子。 所以还是那句话，基因只是想着延续，肉身只是帮着完成任务。,
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