米非司酮治疗子宫肌瘤PPT课件

米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性多中心随机对照临床研究,研究方法 随机、阳性药对照、多中心分组方法 试验1组：米非司酮10mg； 300例试验2组：米非司酮25mg； 100例连续84天治疗对照组：抑那通3.75mg; 100例每28天注射3.75mg，共3次,入选标准： （1）患者已被确诊子宫肌瘤，符合以下两个条 件之一者：子宫肌瘤使子宫增大如孕10周或以上；子宫肌瘤使子宫增大未达10周，但须伴有月经过多、痛经、有压迫症状、贫血其中之一者。 （2）同意参加本试验并能按时随诊者。,排除标准： （1）绝经后患者； （2）单纯粘膜下子宫肌瘤者； （3）高度怀疑子宫肌瘤有恶性变或有子宫内膜恶性病 变； （4）合并有附件肿物或有明显子宫内膜异位症者； （5）凝血机能障碍而有出血倾向者； （6）重度贫血患者（血红蛋白低于6克/每分升）； （7）可疑妊娠或哺乳者； （8）肝肾功能不全者； （9）3个月内有GnRH-a或米非司酮治疗史者； （10）已知对GnRH-a类药物过敏者。,疗效判断标准 （1）主要疗效指标：子宫最大肌瘤体积的变化，并按子宫最大肌瘤体积变化率定义临床主要疗效评定，临床主要疗效按以下三级评定：显效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小30%有效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小在10%-29%之间无效 用药后子宫最大肌瘤体积缩小10%或增大 （2）次要疗效指标：与用药前相比用药后的红细胞计数、血红蛋白、红细胞比积改善情况。临床症状的改善，包括月经量、压迫症状、痛经和非经期下腹痛的变化。,三组受试对象人口学情况比较（ITT） 米10mg组（n=286) 米25mg组(n=100) 抑那通组(n=189)年龄(xSD) 43.41(5.73) 43.07(6.38) 42.75(5.63) （岁） P 值 0.6557体重(xSD) 62.01(8.72) 60.98(6.72) 63.17(10.36)(kg) P 值 0.3888身高(xSD) 160.66(4.29) 160.3(4.27) 161.59(4.35)(cm) P 值： 0.1255三组的年龄、体重和身高的差异，均无统计学意义。说明三组资料具有可比性。,三组受试对象用药1个月发生闭经情况的比较N(%)项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那组是 217( 76.41%) 72( 72.00%) 49( 55.06%)否 67( 23.59%) 28( 28.00%) 40( 44.94%) 合计 284 100 89 P 值: 0.0005两两比较：(控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异)米非司酮10mg组-米非司酮25mg组 米非司酮10mg组-抑那通组 *米非司酮25mg组-抑那通组,三组受试对象用药2个月后闭经情况比较N(%)项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组是 241( 84.86%) 85( 85.00%) 77( 86.52%)否 43( 15.14%) 15( 15.00%) 12( 13.48%)合计 284 100 89 P 值: 0.9269,用药后肌瘤压迫症状、下腹疼痛和痛经情况用药前后三组的肌瘤压迫症状和下腹疼痛发生率，均无 统计学意义。肌瘤压迫症状及下腹痛评分 三组用药后均比用药前发生率明显下降，自身前后配对比较均有极显著统计学差异（P0.0001）。说明三组的这两项症状在用药后都有明显缓解。用药后少数未发生闭经的月经周期病例，均无痛经情况。,三组受试对象用药前最大肌瘤体积（cm3）的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组例数 285 100 89 中位数 36.92 38.41 30.35P 值： 0.1284,三组受试对象用药前后最大肌瘤体积（cm3） 自身配对比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组例数 270 96 86 中位数 -10.15 -14.25 -12.99 （后-前） P 值 .0001 .0001 .0001,三组受试对象用药前后最大肌瘤体积（cm3） 变化率（%）的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 例数 270 96 86 中位数 -40.27 -42.59 -44.49P 值： 0.1057,三组受试对象用药前后最大肌瘤变化率N（%） 分布的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 20% 38( 14.07%) 15( 15.63%) 5( 5.81%)合计（例数） 270 96 86 P 值: 0.4907,三组受试对象用药前红细胞计数（1012/L）， 血红蛋白（g/L）和红细胞比积（%）的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 P 值例数 284 99 89 红细胞计数 均值(标准差) 4.21(0.46) 4.32(0.49) 4.19(0.46) 0.0803血红蛋白 120.46(21.11) 123.15(20.37) 118.1(21.15） 0.2604 均值(标准差)红细胞比积 37.03(6.28) 37.26(4.89) 36(4.85) 0.3218 均值(标准差),三组受试对象用药前后红细胞计数（1012/L） 自身配对和变化率（%）的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组用药后-用药前 269 95 86例数 红细胞计数 0.32(0.51) 0.31(0.54) 0.38(0.53） 均值（标准差）) P值 .0001 .0001 .0001变化率（%） 均值（标准差） 8.45(13.34) 8.07(13.48) 9.89(14.19) P 值： 0.8820,三组受试者用药前后血清雌二醇水平（pmol/L）变化 和变化率(%)的比较项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组用药前例数 276 96 88雌二醇水平（pmol/L） 中位数 93.85 88.51 92.05用药后例数 265 95 82 雌二醇水平（pmol/L）中位数 72.18 67 34.12用药后-用药前例数 263 94 82雌二醇水平（pmol/L）中位数 -16 -17.68 -46.02统计量(P值) .0001 .0001 .0001用药后-用药前变化率(%)中位数 -20.44 -21.67 -60.83P 值： .0001 两两比较：(控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异)1组-2组 1组-3组 * 2组-3组 *,安全性,与药物有关的不良反应 对糖皮质激素的影响 对肝功能的影响,三组受试者用药前后血清皮质醇水平变化的比较（nmol/L）项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组 用药前例数 277 95 88中位数 309.57 304.04 319.24 用药后例数 265 94 82 中位数 287.46 306.52 271.7 用药后-用药前 例数 262 92 82 中位数 5.53 -21.17 -29.71 P值 0.3597 0.957 0.194,用药前 三组血清皮质醇值均正常， 用药后超过正常范围（138690nmol/L）的升高共有6例，米非司酮10mg组 1例，323 nmol/L 807 nmol/L，米非司酮25mg组 3例，373 nmol/L 821 nmol/L，676 nmol/L 828 nmol/L，419 nmol/L 900 nmol/L，抑那通组 2例，509 nmol/L 741 nmol/L，420 nmol/L 2618 nmol/L。除抑那通组有一例极显著的升高外，其他都为轻度的升高，有的中心血清皮质醇的正常范围定为281914 nmol/L，而且血清皮质醇一天内的波动很大，抑那通并无抗皮质激素作用，也出现了两例用药后的血清皮质醇显著升高，故判断米非司酮组用药后的4例血清皮质醇轻度升高无临床意义。,对肝功能的影响本研究中3组在用药后出现超过正常范围的异常值（45U/L）有28例（米非司酮10mg17例，米非司酮25mg6例，抑那通组5例）根据以往26年国内外米非司酮临床广泛使用的经验，有个别患者出现肝功能指标之一血谷丙转氨酶（ALT）的升高，但升高的程度不大，大多数在100U/L以内，停药后均能在一个月内恢复正常，不留后遗症。其他的肝功能指标未见异常。按已公认的用药后ALT不超过正常值的1.5倍（100U/L）不作为异常处理。但无一例上升超过100U/L。,与药物相关不良事件 抑那通组对血雌激素水平抑制作用明显。患者发生低雌激素引起的潮热、出汗、情绪变化和阴道干涩症状较米非司酮组明显增多。米非司酮组较多出现消化道症状。大多数的不良事件程度较轻，患者能够耐受，不须处理。因不良事件而造成退出试验的例数很少，米非司酮10mg组3例( 1.05%)米非司酮25mg组1例( 1%)抑那通组1例( 1.12%)，三组发生导致脱落不良事件的病例数之间无明显差异。,三组受试者药物相关不良事件发生率的比较N(%) 项目 米非司酮10mg组 米非司酮25mg组 抑那通组例数 287 100 89 发生率 39( 13.59%) 17( 17.00%) 29( 32.58%) P 值: 0.0002两两比较：(控制类试验误差率=0.05，* 表示有显著性差异) 米非司酮10mg组-米非司酮25mg组 米非司酮10mg组-抑那通组 * 米非司酮25mg组-抑那通组,米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照确证性临床研究,北京大学第一医院 首都医科大学北京朝阳医院北京中日友好医院 上海复旦大学医学院附属妇产科医院,开始时间 2009年08月19日 结束时间 2011年01月10日,研究方法 多中心、随机、双盲、安慰剂对照确证性临床研究 分组方法 试验组：米非司酮10mg； 66例 安慰剂组：66例 连续84天治疗,入选标准： （1）患者已被确诊子宫肌瘤，B超检查肌瘤的长、宽、厚度均大于3cm并且小于7cm者（换算成肌瘤体积为14cm3180 cm3之间，肌瘤体积计算：体积(cm3)=长度x宽度x厚度x 0.5236）；如果部分径线不在37cm之内，但只要总体积在14cm3180 cm3之间也可入选。 。 （2）同意参加本试验并能按时随诊者。,子宫内膜厚度检查用药前后通过盆腔B超检查子宫内膜厚度（治疗后子宫内膜达1.2cm以上时需做内膜病理检查）,两组用药前后子宫最大肌瘤体积（cm3）变化情况FAS PP项目 对照组 试验组 对照组 试验组用药前N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0)Mean(SD) 56.43(41.13) 42.89(32.78) 55.72(42.85) 42.20(33.07) Min, Max 7.88,184.85 10.96,184.54 7.88,184.85 10.96,184.5Md(Q3-Q1) 44.74(61.28) 32.56(28.06) 41.94(63.77) 30.53(28.00)用药前对数值N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0)Mean(SD) 3.77(0.75) 3.55(0.62) 3.74(0.78) 3.53(0.62)Min, Max 2.06,5.22 2.39,5.22 2.06,5.22 2.39,5.22Md(Q3-Q1) 3.80(1.26) 3.48(0.84) 3.74(1.37) 3.42(0.86)用药后N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0) Mean(SD) 55.32(39.27) 38.90(39.96) 53.08(39.24) 36.63(36.84)Min, Max 8.85,181.86 4.29,199.39 8.85,181.86 4.29,199.39Md(Q3-Q1) 43.25(36.47) 24.96(30.08) 41.67(38.43) 23.63(27.43) 用药后对数值N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0)Mean(SD) 3.77(0.72) 3.28(0.87) 3.72(0.73) 3.25(0.83)Min, Max 2.18,5.20 1.46,5.30 2.18,5.20 1.46,5.30Md(Q3-Q1) 3.77(0.80) 3.22(1.02) 3.73(0.90) 3.16(1.00)用药前-后N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0)Mean(SD) -1.11(23.36) -4.00(20.63) -2.64(22.70) -5.57(18.78)Min, Max -126.27,75.32 -34.54,88.53 -126.27,34.09 -34.54,88.53Md(Q3-Q1) 0.00(11.30) -6.88(14.74) 0.80(12.33) -7.14(13.31)配对t检验(P) -0.38(0.7084) -1.53(0.1323) -0.85(0.3964) -2.22(0.0307)变化率（）N(Missing) 62(0) 62(0) 54(0) 56(0)Mean(SD) 6.49(36.24) -12.13(51.29) 5.17(35.20) -13.49(51.60)Min, Max -87.58,139.31 -82.24,170.48 -87.58,139.31 -82.24,170.48Md(Q3-Q1) 0.00(29.09) -23.89(40.40) 0.97(32.39) -24.34(37.59)注：变化率（%）=（治疗后体积-治疗前体积）/治疗前体积100%,在FAS人群中，对照组最大肌瘤变化率（95%可信区间）为-1.98（-13.0611.63）%，试验组为-25.92（-34.95-15.63）%，说明对照组治疗后比治疗前平均缩小了1.98%，试验组平均缩小了25.92%。在PP人群中，对照组最大肌瘤变化率（95%可信区间）为-1.98（-13.93 11.63）%，试验组为-26.66%（-35.60-16.47）%，说明对照组治疗后比治疗前平均缩小了1.98%，试验组平均缩小了26.66%。,两组血红蛋白治疗前后的变化比较（gL）FAS PP项目 对照组 试验组 对照组 试验组 治疗前N(Missing) 61(1) 62(0) 53(1) 56(0) Mean(SD) 121.07(17.06) 123.42(17.01) 119.75(17.30) 123.20(17.54)治疗后N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1)Mean(SD) 120.81(15.58) 131.23(13.04) 119.77(15.89) 130.91(13.73)治疗后-前N(Missing) 61(1) 62(0) 51(3) 55(1)Mean(SD) -0.05(5.85) 7.81(12.15) 0.16(6.22) 8.00(12.61)配对t检验(P) -0.07(0.9479) 5.06(0.000) 0.18(0.8577) 4.71(0.000) 秩和检验 20.61 0.0000 15.21 0.0001,两组红细胞计数治疗前后的变化（1012L）FAS PP项目 对照组 试验组 对照组 试验组治疗前N(Missing) 61(1) 62(0) 53(1) 56(0)Mean(SD) 4.28(0.33) 4.27(0.39) 4.23(0.32) 4.28(0.39)Min , Max 3.60,5.04 3.33,5.41 3.60,5.04 3.33,5.41Median 4.26 4.24 4.22 4.24治疗后N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1)Mean(SD) 4.27(0.33) 4.49(0.41) 4.24(0.32) 4.49(0.42)Min , Max 3.57,5.00 3.81,5.53 3.57,5.00 3.81,5.53Median 4.25 4.44 4.21 4.43治疗后-前N(Missing) 61(1) 62(0) 51(3) 55(1)Mean(SD) -0.00(0.22) 0.22(0.32) 0.00(0.24) 0.22(0.32)Min , Max -0.52,0.68 -0.79,1.33 -0.52,0.68 -0.79,1.33Median 0.00 0.17 0.01 0.18配对t检验(P) -0.10(0.9171) 5.41(0.000) 0.12(0.9058) 5.01(0.000),两组红细胞比积治疗前后变化（%）FAS PP项目 安慰剂组 试验组 安慰剂组 试验组基线N(Missing) 61(1) 61(1) 53(1) 55(1)Mean(SD) 36.83(3.90) 37.19(3.95) 36.48(3.95) 37.09(4.03)Min, Max 23.90,43.40 25.90,47.10 23.90,43.40 25.90,47.10Md(Q3-Q1) 37.40(4.90) 37.60(5.30) 37.00(4.70) 37.60(5.70)治疗结束N(Missing) 62(0) 62(0) 52(2) 55(1)Mean(SD) 36.62(3.90) 39.19(3.25) 36.34(4.01) 39.05(3.39)Min, Max 27.30,43.30 0.50,47.30 27.30,43.30 30.50,47.30Md(Q3-Q1) 37.30(5.40) 39.40(3.30) 36.75(5.35) 39.40(3.90)治疗结束-基线N(Missing) 61(1) 61(1) 51(3) 54(2)Mean(SD) -0.18(2.13) 2.00(3.12) -0.10(2.19) 2.04(3.22)Min, Max -5.80,4.40 -3.00,14.00 -5.20,4.40 -3.00,14.00Md(Q3-Q1) 0.00(2.00) 1.00(3.50) 0.40(2.60) 1.15(3.50)配对t检验(P) -0.65(0.5151) 5.01(0.0000) -0.33(0.7460) 4.66(0.0000) ,闭经发生情况治疗期间完全闭经发生率 试验组 77.42%，对照组 11.48%。每月来月经的发生率 试验组为9.68% 对照组为73.77%两组比较有明显统计学差异。试验组明显优于对照组,1例严重不良事件报告,试验组有1例（1中心药物编号11的受试者），37岁， 患子宫肌瘤6年，因一个月来肌瘤长大就诊。 动员手术患者不愿意。要求参加本试验。因符合 纳入标准故同意参加本试验，服药后28天开始出现 下腹痛来诊，超声检查子宫肌瘤增大，局部明显压痛。 体温37.2、WBC及中性核高。初步诊断为子宫肌瘤退行性变， 紧急揭盲为米非司酮治疗组.2010年7月27日收住院， 观察2天后手术剔除子宫肌瘤，病理诊断为子宫平滑肌瘤， 玻璃和红色性变，手术剔除肌瘤，术后恢复良好。 与试验药物关系：可能有关。,分析：文献中有关于米非司酮治疗子宫肌瘤期间，个别患者发生肌瘤退行性变的报告，其临床表现为肌瘤的体积增大，肌瘤硬度变软，呈囊性感。其原因是因为米非司酮所以能缩小肌瘤体积的药理作用引起，因它使供应肌瘤生长的血管变细，血管阻力加大，血流量减少，肌瘤血供应量不足，使肌瘤萎缩而体积变小，但也有个别患者肌瘤血供应量不足引起肌瘤组织发生退行性变而变软，体积反而增大。一般退行性变不出现明显腹痛现象，只在发生红色性变时才出现此症状，红色性变也是退行性变的一种，临床上常见的肌瘤红色性变发生在妊娠时子宫合并肌瘤时，米非司酮治疗子宫肌瘤期间发生这种病变极为少见。故判断可能与药物有关。,肝功能试验结束时，试验组1例血ALT 134（治疗前34 ）时，该受试者复查肝功能已恢复正常。安慰剂组无此变化。,判断用药后ALT,AST正常值为基数正常值上限的2.5倍（100 U/L）， 大于100 U/L为异常。,血清皮质醇水平试验组1例治疗前3.77 ug/dl，治疗结束时4.48 ug/dl。 对照组5例，试验组1例，均在正常值上下限附近，经判断均无临床意义 。,治疗结束时两组子宫内膜厚度测定超过12mm者清单 分组 基线（mm） 治疗后结果（mm）后-基线（mm）安慰剂 3 13 1010 16 6 安慰剂 16 14 -215 13 -26 16 10试验组 9 14 5 安慰剂组2例内膜病理报告为正常增殖期内膜,用药后两组子宫内膜厚度（mm）分段比较（SS）项目 对照组 试验组 检验统计量 P值子宫内膜厚度分段12mm 48( 90.57%) 56( 98.25%) 3.14(卡方) 0.076412mm 5( 9.43%) 1( 1.75%)合 计 53 57,讨 论,1. 第一个临床结果已表明，每日10mg米非司酮3个月疗程期间已能明显缩小子宫肌瘤体积，造成闭经，缓解症状，改善贫血。未发现明显的抗糖皮质激素，和损害肝功能现象。第二个临床试验结果也未发现有明显使子宫内膜增生现象，是治疗子宫肌瘤的的最低安全、有效剂量和疗程。2. 临床应用时，治疗期间仍应注意安全性指标，常规治疗前后查血皮质醇（ACTH）、ALT、AST和测量子宫内膜厚度。注意肌瘤退行性变的发生。3. 药物治疗子宫肌瘤均有停药后肌瘤再复发问题，故米非司酮治疗子宫肌瘤的最佳选择时期为手术前。,