抗菌药物合理应用与评价 ppt课件

抗菌药物合理应用与评价,1,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,1939 Howard Florey和Ernest Clain分离获得青霉素，用于动物实验,1942 青霉素首次用于救治战伤患者,1950s 大量抗生素用于临床,2,抗生素时代感染仍是 人类健康的重要威胁,IIIIIIII,3,4,5,抗菌药物应用现状,抗菌药物是临床治疗感染性疾病的主要药物 按照WHO有关合理用药的标准，医院抗菌药物平均使用率应该低于30 我国使用率约为46.5，住院患者抗菌药物平均使用率约为70 外科手术患者使用率97100，I类清洁手术预防用药的比率高达96.9 与WHO所期望的目标相去甚远,6,抗菌药物耐药：2014全球监测报告,据来自世界卫生组织（WHO）的一份新报告，细菌所致的抗菌药物耐药在世界各地都很常见，其可导致严重的感染，包括脓毒症，腹泻，肺炎，尿路感染和淋病。,7,概述,2014年4月30日，WHO专家在瑞士日内瓦举行新闻发布会，发布了WHO首份全球114个国家抗菌药物耐药和抗生素耐药的监测报告数据。该报告是迄今为止关于药物耐药的最全面的报告，其还涉及其他感染的耐药信息，包括艾滋病，疟疾，肺结核和流感。 抗菌药物是现代医疗卫生的基础之一。当细菌发生改变时，抗生素和抗菌药物不再对其有效，从而出现了耐药性。该报告介绍了耐药性是一个全球性的趋势，而不是一个区域性现象，其不仅发生在贫穷国家或发展中国家，富裕国家或发达国家。其可发生在全球所有的国家。 耐药性已不再是将来的问题，而是当今已发生并需面对的问题。所有的人，当患病需要这些药物时，可能已经根本没有机会去用，在一些情况下可能无法获得有效的药物治疗。用药的高危患者包括正接受化疗、早产儿、营养不良的儿童以及手术患者。 当抗菌药物无效时，常见的疾病也可能会非常严重。腹泻是一种常见的疾病，通常具有自限性，但是当它对抗菌药物耐药时，其可以变成非常严重甚至是致命的疾病。,8,主要调查结果,全球所有地区都出现了治疗肺炎克雷伯菌的碳青霉烯类抗生素耐药。肺炎克雷伯菌是医院获得性感染，包括肺炎、血流感染、新生儿和重症监护病房患者感染的主要原因之一。碳青霉烯类抗生素是治疗肺炎克雷伯菌的最后手段，但在一些国家中，超过一半的肺炎克雷伯菌感染碳青霉烯类抗生素治疗无效。 氟喹诺酮类药物耐药非常普遍。氟喹诺酮类药物是用于治疗大肠杆菌引起的尿路感染的最常用的抗生素之一。在一些国家中，现有一半以上的患者对氟喹诺酮类药物无效。 第三代头孢菌素，治疗淋病的最后手段，已在奥地利，澳大利亚，加拿大，法国，日本，挪威，南非，斯洛文尼亚，瑞典和英国被认为治疗无效。每天全球至少有100万人感染淋病。 抗生素耐药性导致患者患病时间更长，死亡风险增加。据估计，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌患者死亡的可能性比非耐药患者大64%。因为住院时间更长，耐抗菌药物感染患者的医疗费用增加，并需要更多的重症监护。,9,缺乏关键的措施,关键措施，包括基本的追踪和监测系统，在许多国家存在差距或根本没有。尽管一些国家正在解决这个问题，但仍有许多工作要做。 可通过感染控制措施，包括改善卫生，获得清洁的水，医疗机构设施感染控制和预防接种疫苗等来减少对抗生素的需求。医疗卫生专业需要新的诊断，抗生素和其他措施，以防止出现新的抗生素耐药。,10,需要全球共同努力,上述的抗生素耐药的形式是严峻的，但还不至于令人绝望。全球应该能够解决该问题并将其控制住。 WHO正在领导组织全球努力解决耐药性的问题，其中包括制定措施和标准以及全球更好的合作来追踪监测耐药性，衡量耐药对健康和经济产生的影响，并制定有针对性的解决方案。 抗生素的使用应由医疗专业人员开具处方，即使用药后感觉好转，也要服用完处方所开具的药物，避免分享服用他人的抗生素或服用之前所剩的药物。 医护人员和药剂师应加强预防和控制感染，只有当患者确实需要抗生素治疗时，才开具处方和发放抗生素，且开具和发放的抗生素针对所治疗的疾病。 政策制定者应加强耐药的追踪监测和实验室研发能力，规范和促进合理使用药物。政策制定者和制药工业应积极创新，研究开发新的药物，并应该鼓励所有利益相关者之间的合作和信息共享。来源：丁香园,11,细菌耐药：全球性困惑,不耐药是暂时的，耐药是永恒的使用不当是造成耐药的最重要因素,12,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线，专项整治 合理使用抗感染药物 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,减少抗生素选择性压力,13,抗菌药物临床应用专项整治活动督导检查评价抗菌药物PK/PD参数与给药方案优化,14,医院减少或避免不合理使用抗感染药物的对策抗菌药物临床应用指导原则卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部,卫医发【2004】285号,15,2009年3月25日 卫办医发200938号 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格执行抗菌药物分级管理制度 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制,16,抗菌药物合理应用指标： 住院患者抗菌药物使用率不超过60%； 门诊抗菌药物处方比例不超过20%； 抗菌药物使用强度控制在40DDD； 类切口手术抗菌药物预防使用率不超过30%； 住院患者外科预防用药时间控制在术前30s至2h； 类切口手术抗菌药物预防使用时间不超过24h； 住院治疗性应用抗菌药物患者病原学检查比例不低于30%。,17,18,19,监测网三级综合医院抗菌药物使用品种数变化,开始抗菌药物临床应用专项整治活动,20,21,各年度住院病人抗菌药物使用率比较表,21,22,2011年2012年度住院病人抗菌药物使用率比较表,22,23,各年度清洁切口预防用抗菌药物使用率（%）,23,24,手术组预防用抗菌药物使用率变化,24,25,监测网综合医院抗菌药物使用强度变化,开始抗菌药物临床应用专项整治活动,25,持续巩固加强抗菌药物临床应用管理工作 注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平 加强评价确保取得实效,26,27,卫生部38号文件,严格按照抗菌药物临床应用指导原则中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定；加强围手术期抗菌药物预防性使用的管理； 重点加强类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制。类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。 围手术期的预防用药，参照常见手术预防用抗菌药物表选用抗菌药物；,27,2018/10/1,28,常规手术预防应用抗菌药物表,28,抗菌药物合理应用指标,住院患者抗菌药物使用率不超过60%； 门诊抗菌药物处方比例不超过20%； 急症抗菌药物处方比例不超过40%； 抗菌药物使用强度控制在40DDD； 类切口手术抗菌药物预防使用率不超过30%； 住院患者外科预防用药时间控制在术前30s至2h； 类切口手术抗菌药物预防使用时间不超过24h； 住院治疗性应用抗菌药物患者病原学检查比例限制性级别抗菌药物不低于50%，特殊级别不低于80% 。,29,2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动督导检查评分表(300分),医疗机构抗菌药物临床应用管理情况(100分) 医疗机构抗菌药物使用情况(90分) 清洁手术预防使用抗菌药物情况(110分),30,医疗机构抗菌药物临床应用管理情况(100分),31,32,33,34,医疗机构抗菌药物使用情况(90分),35,抗菌药物使用强度（DDD）DDD为抗菌药物主要适应症的平均每日维持剂量（成人）每天、每100或1000名住院病人抗菌药物消耗的DDD。DDD提供了一种与药物价格和配方无关的测量单位。,36,DDD以成人每日常用剂量作为标准剂量，将不同药物的消耗量换算为统一标准单位。可以计算单一病例或所有病例使用药物累积DDD或平均DDD，也可以计算使用不同种类药物的累积DDD。目前国外有关抗菌药物临床使用的研究大多采用这一指标。世界卫生组织推荐DDD为研究药物使用合理性的指标，并颁布了用来规范此类研究的每一种抗生素的标准DDD值。,累积每日约定剂量,（defined daily doses, DDD）,The DDD is the assumed average maintenance dose per day for a drug used its main indication in adults,DDD,37,阿莫西林 1克,头孢他啶 4克,+,+,= ?,庆大霉素 1 DDD,阿莫西林 1DDD,头孢他啶 1DDD,+,+,= 3DDD,庆大霉素 24万单位,DDD,Defined Daily Doses,DDD,38,39,类切口手术（清洁手术）预防使用抗菌药物情况 (110分),3.1 类切口手术预防使用抗菌药物比例（40分或30分） 3.2 介入诊断预防使用抗菌药物比例（10分） 3.3 类切口手术预防用抗菌药物品种选择合理率（20分） 3.4 类切口手术预防使用抗菌药物用药时机合理率（15分） 3.5 类切口手术预防用抗菌药物使用疗程合理率（20分） 3.6 类切口手术预防用抗菌药物联合用药情况（15分）,40,切口分类,2018/10/1,41,41,督查的类切口手术,综合性医院： 甲状腺切除、乳腺手术、腹股沟疝修补、关节镜检查、颈（内）动脉内膜剥脱、颅骨肿物切除、白内障手术 心脏、开颅、膝髋关节置换、肾脏手术,42,“2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案” 规定,类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%其中，腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术，和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物。,43,手术名称（手册P68-70）,甲状腺手术：甲状腺切除术、部分切除术、大部切除术、次全切除术、病损切除术、根治术、改良根治术 乳腺手术：乳房切除术、部分切除术、次全切除术、改良根治术、根治性切除术、扩大根治性切除术、病损切除术、腺叶切除术、象限切除术、缩小成形术、重建术 腹股沟疝手术（包括补片修补术）：腹股沟疝修补术、直疝修补术、斜疝修补术、无张力修补术、斜疝疝囊高位结扎术 关节镜检查手术：膝、髋、肩关节镜检查手术 颈（内）动脉内膜剥脱手术 颅骨肿物切除手术：颅骨切除减压术、线形颅骨切除术、条带状颅骨切除术,44,白内障手术：囊内摘除术、囊外摘除术、针吸术、剪除术、超声乳化抽吸术、切割吸出术、白内障切开术 心脏手术：瓣膜置换术、瓣修补术、瓣成形术、缺损修补术、冠状动脉搭桥术、心脏动脉瘤切除术等 开颅手术：颅内肿瘤切除术、脑膜瘤切除术、颅内血肿清除术、脑内血肿清除术、颅内血肿引流术、颅内血管成形术、开颅探查术、脑切开术、切除术、脑室切开引流术、脑室分流术、椎管成形术、椎管减压术 膝髋关节置换手术：膝关节置换术、膝关节部分置换术、髋关节置换术、全髋关节置换术、髋臼置换术、人工股骨头置换术 肾脏手术：肾切除术、肾部分切除术、肾根治性切除术、肾囊肿切除术、肾固定术、肾修补术、肾上腺切除术、肾上腺部分切除术（II类切口手术）,45,46,47,介入诊断预防使用抗菌药物比例（10分）,只检查综合医院 有的综合性医院未开展冠状动脉造影，自然缺项，分值加到 “3.1 综合I类切口预防使用抗菌药物比例”项 病例数：信息专家抽取心脏介入诊断病历30份，再次随机后按从上到下先后顺序，剔除不属于单纯冠状动脉造影的病例，至符合要求病例20份 预防使用判定：只要有1例预防使用，该项即不得分。 注意：要审核医疗机构开展心血管介入诊疗技术的资质，未取得资质擅自开展或者无资质的医疗机构此项不给分,48,预防用抗菌药物品种选择合理率 （20分）,品种合理性评定： 第一代头孢菌素：头孢唑林 第二代头孢菌素：头孢呋辛 头孢曲松或头孢噻肟仅限于开颅、膝髋关节置换手术，其它手术不合理。 -内酰胺类过敏患者可选用克林霉素（无-内酰胺类过敏患者选用该类药不合理） 出院带药不评估品种选择合理性,49,预防使用抗菌药物用药时机合理率（15分）,病例：预防使用抗菌药物病例作统计，冠脉造影病例不计 合理率（I类切口手术前0.5-2.0小时内给药病例数/I类切口手术抽取病例中预防使用抗菌药物病例数）100% 术前0.5-2.0小时内给药时机判断：切皮时间（麻醉记录为准）-术前给药时间（根据医院情况，可用医嘱中用药记录、麻醉记录用药和手术护理用药记录的时间，如使用PDA扫描则采用扫描时间），准确到分 病历中无法体现或推算出术前给药时间的，按不合理计算,50,在病历中查找术前预防用药及用药时间,术前预防使用抗菌药物,用药时间,51,在手术麻醉记录中查找手术切皮时间,切皮时间,切皮时间图标,52,预防用抗菌药物使用疗程合理率（20分）,病例：预防使用抗菌药物病例作统计，冠脉造影病例不计 预防用抗菌药物使用疗程：以术后最后一次给药时间为结束时间，以麻醉记录中切皮时间为起始时间，两者相减，要求精确到小时。 疗程合理率统计时间标准：以24小时内停药为合理，统计合理率 合理率（I类切口手术疗程合理病例数/I类切口手术抽取病例中预防使用抗菌药物病例数）100%,53,查找术后预防用药结束时间,术后预防使用抗菌药物,上午停药：10:30AM及之后停药计使用一剂,54,术后预防用药结束时间,下午停药：4:00PM及之后停药计使用一剂,55,术后预防使用抗菌药物,56,预防用抗菌药物联合用药情况（15分）,综合医院和专科医院均由所抽取的预防使用抗菌药物的总病例作为评估统计病例冠状动脉造影病例不计治疗用药不计,57,抗菌药物临床应用专项整治活动督导检查评价抗菌药物PK/PD参数与给药方案优化,58,1.-内酰胺类是指分子中含有-内酰胺环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类，还包括非典型-内酰胺类等5小类，即碳青霉烯类、头霉素类、单环类、拉氧头孢类、-内酰胺酶抑制剂，还有青霉烯类也将问世。 2.氨基糖苷类，如链霉素、庆大霉素等。 3.四环素类。 4.氯霉素类。,抗菌药物分类,59,5.大环内酯类，如红霉素、阿齐霉素、罗红霉素等。 6.林可霉素类。 7.其他主要抗细菌的抗生素，如去甲万古霉素、磷霉素等。 8.抗真菌抗生素。 9.抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、阿霉素等。 10.具有免疫抑制作用的抗生素，如环孢素。,60,61,62,能否被吸收？ 是否以有效浓度到达作用部位？药物能否与受体结合？ 药理作用能否转变为治疗效应？,生物药剂学阶段,药代动力学阶段,药效动力学阶段,治疗学阶段,吸收 进入体内,受体结合 发挥药理作用,到达作用部位 有效浓度,药物治疗过程,62,抗菌药物选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,63,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗 ： 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用：,64,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全 其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,-,经验性抗感染治疗合理选择药物,65,Pharmacology of Antimicrobial Therapy,Dosing regimen,Concentrations in serum,Concentrations in tissues and body fluids,Concentrations at site of infection,Pharmacologic and toxicologic effect,Antimicrobial effect,Absorption Distribution Elimination,Pharmacokinetics(PK),Pharmacodynamics(PD),MIC、 MBC,66,抗菌药物药代/药效动力学的临床意义Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,67,68,69,1. PK的基本参数,70,71,72,73,74,Time,MIC90,Log Concentration,24h-AUC,T MIC Cmax, Cmax/MIC 24h-AUC/MIC (AUIC),Dose,Dose,Cmax,TMIC,Parameters of interest,PK/PD Predictors of Efficacy,75,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物 浓度相关 。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。 与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,抗生素药代学/药效学关系分类,76,77,对药代动力学参数的理解与应用,药动学/药效学= PK/PD= Pharmacokinetic/ Pharmacodynamics T1/2: 吸收半衰期 Tmax：达峰时间 Cmax：血药峰浓度 AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积200400） MIC最小抑菌浓度 MBC最小杀菌浓度 AUC24/MIC75（表观面积有效指数75-125） Cmax/MIC8（峰浓度有效指数8-10）,浓度依赖型抗菌药(8MIC=饱和） 时间依赖型抗菌药(4MIC=饱和） 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect） 酶抑制剂后效应（Post -lactamase inhibitor effect,PLIE,92) 抗菌药持效时间 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防,78,根据药动学/药效学的抗菌药物分类 PK / PD parameters,（g/ m L）,Cmax,MIC,40-50%Time above MICPAE,Cmax / MIC,AUC / MIC,血药峰浓度最小抑菌浓度=8,时间依赖型 -内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类 恶唑烷酮 氟胞嘧啶 %TMIC,浓度依赖型 氨基糖苷类 氟奎诺酮类 酮内酯类 两性霉素B 甲硝唑,PK,PD,Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7,曲线下面积 最小抑菌浓度=75=400,AUC,BC血中浓度,T1/2,Sub-MIC,时间依赖有浓度依赖性特性 万古霉素 阿奇霉素 四环素 链阳霉素 唑类抗真菌药,79,时间依赖型抗菌药，血药浓度必须高于MPC，与细菌的接触时间4050，这是杀菌药的重要药参数，也是最好的疗效预测参数，也叫持效时间 浓度依赖型抗菌药，血药浓度必须高于MIC 48倍，才有最好的抗菌活性，仅需一日一次,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h*MPC（防耐药变异浓度）),MIC mg/L,8 7 6 5 4 3 2 1 0,第一次注射,第二次注射,MIC,MPC,TMIC 值 4050时,还剩下50时间为什么可以不给抗生素？ 浓度依赖型抗生素为什么一日只给一次？,80,抗菌药物要求的峰浓度和谷浓度(g/ml),81,时间（h）,MIC,0.3MIC,0.1MIC,2 4 6,浓度（ug/ml）,抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE,75） 酶抑制剂后效应（Post -lactamase inhibitor effect,PLIE,92)细菌抗生素MIC（接触）细菌被抑制细菌撤出抗生素（脱离接触）细菌仍然被抑制一段时间（死 亡复苏PAE） 它是评价新抗生素的重要参数和设计给药方案的参考依据，MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间,药物浓度愈高PAE、PLIE愈长,4MIC 3MIC 2MIC 1MIC 0.5MIC,抗生素与PBP共价结合,破坏细菌胞壁合成膨胀死亡,82,青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1h4h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE为34h 妥布霉素的PAE为26h 氟喹酮类的PAE为12h 如果血药浓度为6mgml 时各药的PAE可持续25h 各种药物对“大肠杆菌”的PAE比对“金葡菌”长 多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE 同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE PAE的长短与药物浓度呈依赖关系,83,第一大类：时间依赖杀菌作用 持续后效应-无或轻、中度 b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,抗菌药物按杀菌活性分类,84,第二大类：浓度依赖杀菌作用药物 持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,抗菌药物按杀菌活性分类,85,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型),TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值,86,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,87,-内酰胺类： 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,88,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Bacteriologic Cure (%),药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%,89,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%),Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40% 头孢菌素： TMIC%50%,90,给药方案的制定与优化 指导经验用药 新抗生素或新剂型研究,抗生素PK/PD研究的应用,体内抗生素后效应 研究蛋白结合率对药效的影响 体内细菌耐药性研究 建立抗生素药敏实验临界浓度,91,1.浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等,92,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌分为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre),Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,93,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,94,2.时间依赖性药物,多数-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMICAUCMIC,95,TMIC,指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。 如头孢吡罗1g静滴后，TMIC6h，给药间隔可为12h。,96,3.时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),97,PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,98,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,99,2、降低耐药性发生1 Gould IM,Milne K and Jason C. Concentration dependent bacterial killing,adaptive resistance and postantibiotic effect of ciprofloxacin alone and combined with gentamicin. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 王翔.细菌抗生素后效期的研究进展.国外医药抗生素分册，1996；17（4）：273 3、降低肾毒性1 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin.Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475,100,氟喹诺酮类抗生素,氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530。Cmax/MIC达8-10较为合适. 给药间隔时间可参考Cmax/ MIC 、 AUC/MIC T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。,101,影响喹诺酮临床疗效的主要因素,浓度依赖性抗生素 浓度越高，病原菌清除越快最好的药效评估参数AUIC与Cmax/MIC良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生,102,PK/PD 与喹诺酮耐药,不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。 以往的喹诺酮类耐药可能与低 AUIC值相关(Cipro AUIC 16, Levo AUIC 45) （对肺炎链球菌） 为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC 范围： 60 250 新喹诺酮如莫西沙星 AUIC 值高达192,103,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,104,MPC与药代动力学关系,MPC Dose Cmax t1/2 ug/ml mg ug/ml h 莫西 2 400 4.5 12 加替 4 400 4.2 8 曲伐 4 200 3.1 12 革帕 8 600 2.7 14 左氧 8 500 5.7 8,莫西沙星的MPC值最低，防细菌变异能力最强 莫西沙星的药动学保证了在给药期间，药物浓度始终在MPC值之上，大大限制了耐药菌株生长,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,105,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。 TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。 要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上。,106,T1/2大于2小时的-内酰胺类抗生素12g，可使TMIC达12小时（如头孢替坦、头孢尼西）到24小时（如头孢曲松）； T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC; T1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药； 碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日1-2次的给药方案。,107,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。 某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,108,抗真菌药物,两性霉素B属于浓度依赖性； 5-氟胞嘧啶属于时间依赖性药物； 而唑类属于时间依赖性且PAE较长的药物。,109,2018/10/1,110,PK/PD参数及抗菌药物优化给药方案,时间依赖性抗生素关键：优化细菌暴露于药物的时间临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 浓度依赖性抗生素关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,110,临床使用中应密切关注：,抗生素由小壶加入，峰值高，但曲线下面积小，其血药浓度峰值虽可能高于细菌的MIC，但持续时间短，难于完全杀灭细菌 抗生素加在100ml溶液内静滴30-60分钟，峰值较稍低，但曲线下面积较大，其血药浓度峰值高于细菌的MIC的时间延长，有足够时间杀灭细菌 抗生素加在500ml溶液内静滴（5小时才能滴完），其血药浓度低，所用抗生素的量与与相同，由于药物进入体内的速度慢，其血药浓度峰值常低于细菌的MIC -内酰胺类的合理用法：将1-2g药物加在100ml溶液内静滴30-60分钟，由于其半衰期短（1-2小时），应一日多次给药。一日一次给药不能充分发挥其药效，反会导致细菌耐药,1.溶媒用量及用药方式：,111,112,为保证药物疗效,一般要求在患者耐受的前提下输液速度要适度. 对于特殊的药品和特殊患者如:心血管疾病和老年患者,输液速度必须放慢,过快则体内的内毒素有可能超过阈值(15EU/Kg) 一般含k、ca、Mg等离子的药物，输注速度过快可引起患者不适或病情恶化。 氟喹诺酮类药物均要求滴注速度缓慢，严禁快速输注，可引起严重低血压 依替米星、奈替米星100ml滴注时间为1小时,2.输液速度的选择,113,静脉滴注时应缓慢滴速的药物,氨基糖苷 奈替米星 每次滴注时间1.5-2h大环内酯 阿奇霉素 滴注时间不少于60min 糖肽类 万古霉素 给药速度不高于10mg/min去甲万古霉素 每0.4-0.8g药物滴注时间不少于1h林可霉素 林可霉素 每0.6-1g药物滴注时间不少于1h喹诺酮类 左氧氟沙星 滴注时间不少于60min氟罗沙星 滴注时间至少在45-60min莫西沙星 滴注时间 90min 加替沙星 严禁快速滴注, 滴注时间不少于60min环丙沙星 滴注时间至少在30min以上,114,静脉滴注时应缓慢滴速的药物,硝基咪唑类 甲硝唑 滴注速度宜慢,一般应超过1h替硝唑 浓度为2mg/ml时,每次滴注时间不 少于1h,滴注浓度2mg/ml时,滴注速度宜再降低1-2倍奥硝唑 浓度为2.5-5mg/ml,滴注时间不小于 30min 抗真菌药 伏立康唑 滴速最快不超过3mg(Kg.h),稀释后滴注时间需在1h以上两性霉素B 缓慢避光滴注,滴注时间至少6h,酯质体静滴不得超过30滴/min,滴注浓度不得大于 0.15mg/ml卡泊芬净 滴注时间不少于60min,115,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌 作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌 接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、Daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,四环素、碳氢霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 TMIC和PAE、 T1/2、AUC/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,116,2018/10/1,117,时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类2035，头孢菌素类3555，碳青霉烯类2025 临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。 T1/2 为1-2h的-内酰胺类如氨曲南、头孢唑啉、头孢噻肟钠、头孢他啶等，应为每日2-3次给药,-内酰胺类PD特性与给药方案,117,2018/10/1,118,并不是所有-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5 h12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。 碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-2次的给药方案。,118,基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述。 红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为4050,临床经验用药应每日多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。,大环内酯类PD特性与给药方案,119,2018/10/1,120,浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8 10以上。 临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax 。,氨基糖苷类PD特性与给药方案,120,2018/10/1,121,浓度依赖性抗生素， PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。AUC0-24/MIC 期望值必须高于100125 ， 日给剂量尤为重要Cmax/MIC一般要求大于8 。 毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星；环丙沙星申请批准中。 临床给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。,氟喹诺酮类PD特性与给药方案,121,时间依赖性抗菌药物也应关注浓度,122,浓度依赖性的抗菌药物也应关注时间,浓度依靠性抗菌药物抑菌或杀菌时也需要时间过程，只是多数情况下此类药物浓度较高，逐步代谢和排泄过程已经保证了有足够时间与致病菌接触，发挥抑制或杀菌的作用。 抗菌药物的用量应在保证产生较好疗效的同时还应保证不引起副作用。,123,总结,抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据。 根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，同时可提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担。,124,谢谢,125,